Небиволол при лечении больных артериальной гипертензией №03 2014

Кардиология Системные гипертензии - Небиволол при лечении больных артериальной гипертензией

Номера страниц в выпуске:83-87
Для цитированияСкрыть список
О.М.Михеева, И.А.Комиссаренко. Небиволол при лечении больных артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2014; 03: 83-87
Резюме
b-Адреноблокаторы (b-АБ) входят в группу препаратов первого ряда для лечения больных артериальной гипертонией (АГ).
В патогенезе АГ одной из ведущих причин, приводящих к повышению артериального давления (АД), является эндотелиальная дисфункция. Коррекция эндотелиальной дисфункции является стратегической задачей в терапии АГ. Небиволол – кардиоселективный b-АБ III поколения с вазодилатирующими свойствами, который, кроме b-адреноблокирующего действия, способен увеличить эндогенную продукцию оксида азота (NO) в эндотелии вследствие уменьшения его окислительной деградации. Благодаря этим свойствам небиволол обеспечивает положительные гемодинамические эффекты при АГ, вызывая снижение общего периферического сопротивления и АД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, b-адреноблокаторы, эндотелиальная дисфункция, небиволол.

Nebivolol for treatment patients with arterial hypertension
Mikheeva O.M, Komisarenko I.A.

Summary
Beta-adrenergic blocking agent is included in the group of primary agentsfor treatment of patients with AH. In the pathogenesis of AH,one of the main causes leading to raisingthe blood pressure isendothelial dysfunction.Correction ofendothelial dysfunctionis AH treatment strategic aim.Nebivololis a cardioselectivethird-generationvasodilatingβ-adrenergic blocking agent, which is in addition toβ-adrenergic blocking effect, can alsoincrease endogenousproduction of NOin the endothelial cellsdue to the decreasing of oxidative degradation. As a result,nebivololprovides positivehemodynamic effects on patients with AH, decreasingperipheral resistanceandblood pressure.
Key words. Arterial hypertension, β-adrenergic blocking agent, endothelial dysfunction, nebivolol

Сведения об авторах
Михеева Ольга Михайловна – проф., зав. отд-нием диагностики, реабилитации и апитерапии ГБУЗ Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы
Комиссаренко Ирина Арсеньевна – проф., вед. науч. сотр. отд-ния диагностики, реабилитации и апитерапии ГБУЗ Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является самой распространенной сердечно-сосудистой патологией и встречается у 20 % взрослого населения [1].
Примерно 35–45 % случаев смертности от сердечно-сосудистых заболеваний связаны с АГ [2].
Для лечения АГ используются 5 основных групп антигипертензивных препаратов: b-адреноблокаторы (b-АБ), тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы
АТ1-ангиотензиновых рецепторов [3–6].
b-АБ входят в основную группу препаратов первого ряда, которые должны использоваться при лечении больных АГ [7–9].
Доказательная медицина располагает достаточным объемом данных, свидетельствующих о способности
b-АБ улучшать прогноз жизни больных АГ, предотвращая сердечно-сосудистые осложнения.
Анализ результатов исследований МRС и IPPPSH показал, что хотя b-АБ вызывают такое же снижение АД, как и диуретики, сердечно-сосудистая смертность и сумма фатальных и нефатальных коронарных событий при лечении больных АГ b-АБ ниже, чем при терапии диуретиками.
В исследовании НАРРНY (Heart Attact Primary Prevention in Hypertension Trial) было показано, что длительное лечение больных с высоким диастолическим артериальным давлением – АД (100–130 мм рт. ст.) b-АБ в течение 45 мес снижало смертность, частоту коронарных событий и инсульта.
В исследовании STOP, в котором b-АБ и диуретики сравнивались с плацебо, было показано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 40%.
Исследование STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) показало, что у больных
b-АБ и диуретики по влиянию на смертность и вероятность возникновения осложнений АГ не уступали антагонистам кальция и ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента.

Эндотелиальная дисфункция

В патогенезе АГ одной из ведущих причин, приводящих к повышению АД, является эндотелиальная дисфункция.
Эндотелий сосудов регулирует местные процессы воспаления, гемостаза, тромболизиса и тонуса.
Одним из факторов, который вырабатывается в эндотелии и принимает участие в регуляции АД, является оксид азота – NO, наиболее мощный из всех известных эндогенных вазодилататоров. Причем сосуды малого диаметра синтезируют больше NO, чем сосуды большего диаметра, и за счет этого NO регулирует АД, периферическое сопротивление и перераспределение кровотока.
NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтетазы (NOS). Идентифицированы три изоформы последней: нейрональная, эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная.
eNOS является мембраносвязанным энзимом, обязательное условие активации которого – увеличение концентрации свободного Са2+ в цитозоле. Именно поэтому eNOS продуцирует ограниченное количество локально действующего NO, необходимое для поддержания нормального вазодилататорного тонуса.
Физиологическими факторами активации eNOS являются:
  • «напряжение сдвига», под которым понимается скользящее прижимающее механическое воздействие потока крови на поверхность эндотелия;
  • воздействие эндогенных субстанций, действующих через специфические рецепторы в эндотелиоцитах (катехоламинов, брадикинина, гистамина, серотонина, тромбина).
При развитии АГ в начальных стадиях имеет место гиперпродукция NO, что является компенсаторным фактором, поскольку до некоторой степени ограничивает повышение АД.
В дальнейшем гиперпродукция NO начинает оказывать угнетающее действие на активность eNOS по механизму отрицательной обратной связи, т.е. фермент ингибируется собственным продуктом NO.
Это приводит к дефициту NO вследствие дисфункции эндотелия, что усугубляет дальнейший рост АД, а гипертензия вызывает дополнительную дисфункцию эндотелия – и образуется порочный круг.
Таким образом, коррекция эндотелиальной дисфункции является стратегической задачей в терапии АГ.

Механизм действия b-АБ

b-АБ блокируют b-адренорецепторы.
b1-Адренорецепторы расположены в сердце и островковой части поджелудочной железы, b2-адренорецепторы – в стенках артерий, легких, бронхах, мочевом пузыре и матке.
При стимуляции b1-адренорецепторов учащается синусовый ритм, улучшается внутрисердечная проводимость, повышается возбудимость миокарда, усиливается сократимость сердечной мышцы (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты).
Стимуляция b2-адренорецепторов расслабляет гладкие мышцы бронхов и сосудов.
b-АБ являются ингибиторами связывания норадреналина с b-рецепторами.
Норадреналин играет главную роль в формировании АГ.
b-АБ устраняют токсические эффекты, характерные для катехоламинов: перенасыщение цитозоля кальцием, стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов, прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка, повышенный автоматизм миоцитов и фибриллярное действие, гипокалиемию и проаритмическое действие, повышенное потребление кислорода миокардом, гиперрениемию, тахикардию.
Антигипертензивное действие b-АБ проявляется за счет снижения сердечного выброса, блокады пресинаптических b-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний, перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.

Классификация b-АБ

b-АБ в зависимости от способности блокировать только b1- или b1- и b2-адренорецепторы подразделяются на селективные и неселективные.
Пропранолол – неселективный b-АБ, когда соотношение влияния на b1- и b2-адренорецепторы равно 1. Для метопролола это соотношение составляет 6, для бисопролола – 12. Наибольшей степенью селективности из b-АБ обладают бисопролол и небиволол.
Из-за наличия селективности при лечении больных АГ b-АБ с меньшей вероятностью возникают бронхоспастические явления, поскольку b2-адренорецепторы расположены в легких, а блокада этих рецепторов вызывает усиление тонуса бронхов.
Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипогликемию опосредуется b2-адренорецепторами. Именно поэтому гипогликемические реакции на инсулин или пероральные антидиабетические средства у пациентов с сахарным диабетом при лечении b1-селективными блокаторами встречаются реже, чем при терапии неселективными препаратами.
b-АБ, применяемые для длительной терапии АГ, разделяются на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адреноселективности:
1. Без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол);
б) селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол);
2. С вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол);
б) селективные (небиволол, целипролол).
Между b-АБ существуют фармакокинетические различия по их растворимости в жирах или воде [10–14].
К липофильным b-АБ относятся алпренолол, бетаксолол, пропранолол, карведилол, окспренолол, тимолол, небиволол и метопролол [15–18]. В печени они подвергаются метаболизму путем гидроксилирования и конъюгирования, превращаясь в метаболиты, которые эскретируются почками после превращения в водорастворимые вещества.
Гидрофильные препараты (атенолол, целипролол, надолол, соталол), напротив, выводятся почками в неизмененном виде.
Амфифильные b-АБ (бисопролол) растворяются в жирах и воде, поэтому незначительно проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют два равноценных пути элиминации [19–21].
Cбалансированный клиренс обусловливает высокий профиль безопасности применения у больных АГ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфифильных b-АБ с другими лекарственными препаратами (циметидином, барбитуратами, рифампицином).

Фармакологическое действие небиволола

Небиволол – кардиоселективный b1-АБ III поколения с вазодилатирующими свойствами.
Активное вещество представляет рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола.
D-небиволол избирательно блокирует b1-адренорецепторы (сродство к b1-адренорецепторам в 293 раз выше, чем к b2-адренорецепторам).
L-небиволол является вазодилататором, модулирующим синтез эндотелиального релаксирующего фактора NO эндотелием сосудов.
Понижение АД при применении небиволола также обусловлено уменьшением сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов, торможением образования ренина, частичной потерей чувствительности барорецепторов.
Селективность небиволола превышает таковую у пропранолола в 586 раз. Это приводит к тому, что небиволол практически не влияет на реактивность дыхательных путей (не провоцирует бронхоспазм) и чувствительность к инсулину (не повышает уровень глюкозы и липидов в плазме крови и не увеличивает риск развития сахарного диабета и атеросклероза), вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект (меньше снижает силу сердечных сокращений, поскольку этот эффект в некоторой степени зависим и от b2-­адренорецепторов).
Селективность небиволола начинает снижаться при применении доз, превышающих 10 мг в день, а также у лиц с нарушенным метаболизмом данного препарата, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.
В 65 исследованиях, включавших 2874 пациента, небиволол в качестве монотерапии оказался эффективен в 70% случаев.
Его эффективность в разных дозах (от 0,5 до 30 мг/сут) при АГ оценена в ряде исследований, включавших более 1 тыс. пациентов. Показано дозозависимое действие препарата (L.VanNueten и соавт., 1994), оптимальное антигипертензивное действие наблюдалось при использовании небиволола в дозе 5 мг/сут, при увеличении дозы до 10 мг/сут значительного повышения эффекта не отмечалось.
После приема первой дозы антигипертензивное действие наблюдается в период от 2 до 8 ч, при этом постуральной гипертензии не отмечено.
Полный эффект развивается у большинства больных через 2 нед. При длительном (в течение 3 лет) наблюдении ослабления антигипертензивного действия небиволола отмечено не было.

Фармакокинетика небиволола

При приеме внутрь небиволол быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Пища не влияет на всасывание препарата.
Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12% у пациентов с «быстрым» метаболизмом (эффект «первого прохождения») и бывает почти полной у пациентов с «медленным» метаболизмом. В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание в белками плазмы крови составляет для D-небиволола – 98,1%, для L-небиволола – 97,9%.
Препарат метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования. 38% принятого препарата выводятся почками (в неактивной метаболизированной форме), 48% – кишечником.
Период полувыведения у пациентов с «быстрым» метаболизмом: гидроксиметаболитов – 24 ч, энантиомеров небиволола – 10 ч. У пациентов с «медленным» метаболизмом: гидроксиметаболитов – 48 ч, энантиомеров небиволола – 30–50 ч.
Антигипертензивный эффект развивается через 1–2 нед регулярного приема препарата, а в ряде случаев – через 4 нед.

Применение

Взрослым для приема внутрь поддерживающая доза составляет 2,5–5 мг/сут 1 раз утром. При необходимости суточную дозу увеличивают до 10 мг/сут.
Небиволол имеет ряд особенностей антигипертензивного действия:
  • высокая эффективность при монотерапии у больных с мягкой и умеренной АГ;
  • физиологическое и плавное снижение АД;
  • индекс соотношения «пиковый/остаточный эффект» составляет 90%, что является оптимальным для антигипертензивных препаратов, свидетельствуя об отсутствии снижения эффективности препарата через сутки после приема;
  • отсутствует синдром «отмены» при внезапном прекращении лечения: уровень АД и частоты сердечных сокращений медленно возвращаются к исходным значениям;
  • при длительном применении к препарату не развивается толерантность;
  • эффективность не зависит от возраста и пола;
  • удобство титрования дозы;
  • прием пищи не влияет на антигипертензивную эффективность.
Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди доступных в настоящее время b-АБ:
  • сверхвысокая b1-селективность;
  • сосудорасширяющее действие;
  • высокая липофильность;
  • отсутствие внутренней симпатомиметической активности;
  • стимулирующий эффект в отношении β3-адренорецепторов, что обеспечивает позитивное влияние препарата на показатели углеводного и липидного обменов.
Ни один другой b-АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности.

Заключение

Суперселективный b1-АБ небиволол, который, кроме
b-адреноблокирующего действия, способен увеличить эндогенную продукцию NО в эндотелии вследствие уменьшения его окислительной деградации.
Благодаря своим свойствам он обеспечивает положительные гемодинамические эффекты при АГ, вызывая снижение общего периферического сопротивления и АД [22, 23].

Статья представляет собой независимое авторское мнение
и не спонсируется компанией «Берлин-Хеми/А.Менарини»

Список исп. литературыСкрыть список
1. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Фофанова Т.В. Повышение приверженности к терапии: «дело техники»? Сердечная недостаточность. 2011;4: 76–9.
2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Cons. Provisorum. 2002; 1 (6):34–7.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.:Универсум паблишинг, 1997; 2.
4. Брагина А.Е. Современные позиции бета-блокаторов в кардиологии: от рекомендаций к реальной практике. Лечащий врач. 2010; 7: 50–4.
5. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Ильченко А.А., Селезнева Э.Я. Применение b-АБ для лечения больных с артериальной гипертонией и нарушенной моторно-эвакуаторной функцией желудка. Клин. геронтология. 2006; 1: 27–33.
6. Лупанов В.П. Роль b-адреноблокаторов в лечении и прогнозе жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. Рус. мед. журн. 2002; 10 (10): 450–7.
7. Глезер М.Г. Сохранят ли первенство b-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии. Пленум. Приложение к журналу «Сердце». b-Адреноблокаторы – спасательный круг страдающему сердцу. Перспективы и возможности. 2007; 5 (14): 4–6.
8. Небиеридзе Д.В., Сафарян А.С. Винницкая Н.Л. Клиническое значение метаболических эффектов антигипертензивной терапии: фокус на комбинированную терапию. Cons. Med. 2007; 9 (12): 17–22.
9. Шальнова С.А. Проблемы лечения артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003; 2 (3): 17–21.
10. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
10. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Михеева О.М. Сердечно-сосудистая патология при заболеваниях органов пищеварения. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2011; 5: 69–74.
11. Михеева О.М. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности гипотензивных препаратов при лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с заболеваниями печени. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2010; 6: 95–101.
12. Михеева О.М. Особенности лечения артериальной гипертонии у больных с патологией органов пищеварения. Справ. поликлин. врача. 2010; 7: 11–5.
13. Лазебник Л.Б., Михеева О.М. Лечение артериальной гипертонии у пожилых больных с патологией органов пищеварения. Клин. геронтология. 2011; 17 (1): 3–7.
14. Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: принципы терапии с позиций доказательной медицины. Кардиология. 2002; 4: 82–5.
15. Михеева О.М., Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А. Особенности метаболизма гипотензивных препаратов у больных с патологией органов пищеварения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (2): 213–6.
16. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Дроздов В.Н., Сильвестрова С.Ю. Лечение больных артериальной гипертонией при заболеваниях печени b-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Клин. геронтология. 2009; 15 (1): 10–6.
17. Михеева О.М., Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Дроздов В.Н. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности антигипертензивных препаратов при лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с заболеваниями органов пищеварения. Артериальная гипертония. 2011; 17 (2): 169–74.
18. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. Артериальная гипертония: эпидемиологическая ситуация в России и других странах. Рус. мед. журн. 1997; 5 (9): 551–8.
19. Новоженов В.Г., Белковый С.А., Чернов А.П. Клиническое применение бета-адреноблокаторов в кардиологии. Методические рекомендации. Под ред. А.Л.Ракова. М., 2002.
20. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Бета-адреноблокаторы: взгляд 21 века. Рус. мед. журн. 2006; 14 (10): 737–40.
21. Силуянов В.В. Использование Небилета при лечении артериальной гипертензии. Рецепт. 2007; 4 (54): 65–7.
22. Sherman DG. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Pharmacological Rate Versus Rhythm Control. Stroke 2007; 38: 615–7.
Количество просмотров: 711
Предыдущая статьяПлейотропные свойства дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов
Следующая статьяРоль повышенной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией: фармакологические аспекты

Поделиться ссылкой на выделенное