Современные перспективы в решении проблемы лечения инвазивных инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой №02 2012

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Современные перспективы в решении проблемы лечения инвазивных инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой

Для цитированияСкрыть список
В.Б.Белобородов. Современные перспективы в решении проблемы лечения инвазивных инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой. Инфекции в хирургии. 2012; 2: 

Введение
В последнее десятилетие увеличилось количество случаев бактериемии, вызванных Staphylococcus
aureus (BSA), который стал важнейшим возбудителем ангиогенных инфекций (АИ) в развитых странах [1–3]. АИ, вызванные S. aureus, характеризуются неблагоприятными исходами и возникновением значительного количества вторичных очагов инфекций, таких как инфекционный эндокардит (ИЭ), септический артрит, остеомиелит [4–6]. Бактериемия, вызванная резистентными к метициллину S. aureus (MRSA), обычно развивается у госпитализированных пациентов, в случае рецидивов инфекций существенно ухудшается прогноз по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными к метициллину S. aureus (MSSA) [7]. Рост количества MRSA приводит к необходимости разработки новых антибиотиков (АБ) с улучшенными качествами для лечения BSA [8, 9].
Носительство S. aureus при колонизации кожи и слизистых встречается достаточно часто и обычно не несет угрозы здоровью. Однако оппортунистическая природа S. aureus может быть причиной перехода носительства в инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), тяжелые инвазивные инфекции, такие как BSA, ИЭ, менингит [10, 11]. Причины и механизмы трансформации носительства в инфекцию недостаточно изучены, однако обнаружена связь между возникновением инфекций и повреждением кожи или слизистых при проведении операций, применением инвазивных внутрисосудистых устройств, иммуносупрессией [12].

Эпидемиология
Рост количества BSA в первую очередь связан с увеличением количества инфекций, которые по современной эпидемиологической номенклатуре относят к «связанным с оказанием медицинской помощи» [12, 13]. В 1980–1989 гг. количество нозокомиальных BSA увеличилось на 283% в больницах скорой помощи и на 176% в крупных многопрофильных клинических больницах США [13]. В Европе также отмечено их увеличение в 1981–2000 гг. в
1,7 раза [4]. Хотя факторы риска BSA варьируют в зависимости от развития и структуры системы оказания медицинской помощи, их появление связано с такими факторами риска, как имплантация внутрисосудистых устройств, пожилой возраст, сахарный диабет, применение иммуносупрессивных препаратов, инвазивных процедур и инфекция ВИЧ [5, 12, 15–17]. Увеличилось количество амбулаторных пациентов с BSA, связанными с оказанием медицинской помощи, S. aureus стал вторым по частоте возбудителем таких инфекций [18, 19]. Пациенты с хронической почечной недостаточностью и гемодиализом являются группой высокого риска ненозокомиальных инфекций, вызванных S. aureus [18, 20, 21]. Проблема ненозокомиальных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи и вызванных S. aureus, остается актуальной и отражает рост объема оказания амбулаторной помощи [18].
Другой клинической проблемой является рост распространенности MRSA в разных регионах мира: в США более 40% стафилококковых АИ вызвано MRSA [1, 19]. Распространенность MRSA в Европе широко варьирует: в странах средиземноморья и в Великобритании их количество превышает 30%, в Голландии и Скандинавских странах – только 2% [22]. В странах с низким уровнем заболеваемости увеличивается распространенность MRSA в животноводстве, что составляет потенциальную угрозу инфекций для общества и реальную угрозу для лиц, непосредственно участвующих в процессе производства [23–25]. В некоторых странах (Франция, Великобритания, Ирландия) обозначилось снижение количества случаев инфекций MRSA, что связывают с внедрением специальных мер контроля этой инфекции в стационарах [22]. Несмотря на эти тенденции появляются доказательства того, что S. aureus становится важнейшим возбудителем сепсиса в развитых странах. В некоторых развивающихся странах инфекции, вызванные MRSA, составляют более 20% всех стафилококковых инфекций, при этом летальность по сравнению с развитыми странами увеличилась в 2 раза. Резистентность стафилококков в этих регионах также связана с оказанием медицинской помощи, усиливается широким доступом к АБ в условиях ограниченных возможностей проведения микробиологических исследований [26–29].

Бактериемия, АИ и ИЭ
Бактериемия, вызванная S. aureus, повышает вероятность неблагоприятного исхода, возникновения у 1/3 пациентов метастатических очагов (остеомиелит, эндокардит) [4–6]. ИЭ является характерным осложнением BSA, сопровождается высоким риском жизнеугрожающих эмболий и летального исхода [28–30]. Значительные изменения в оказании медицинской помощи привели к появлению новых факторов риска ИЭ [31]. Раньше ИЭ был тесно связан с ревматическим поражением сердца, в настоящее время в развитых странах большее значение приобретают дегенеративные или врожденные заболевания, наличие устройств, имплантируемых в сердце. Количество таких устройств значительно увеличилось: ежегодно в США устанавливается около 300 тыс. водителей ритма, 85 тыс. механических клапанов сердца и 700 устройств, поддерживающих функцию сердца [32]. Количество устройств, обеспечи-вающих ритмичное сокращение сердца, увеличилось на 49% в 1996–2003 гг., за это же время количество инфекций, связанных с этими устройствами, выросло в 3,1 раза [33]. Количество инфекций увеличилось в 6 раз при имплантации дефибрилляторов, обеспечивающих кардиоверсию [33]. Количество инфекций возрастает из-за необходимости имплантации электродов, увеличения продолжи- тельности имплантации, возрастания сложности имплантируемых устройств, количества областей установки и объема хирургической помощи.
06foto.jpgПроблема инфекций имплантированных устройств особенно обостряется при возникновении BSA. Для назначения целенаправленной терапии обычно требуется извлечение и посев имплантированного устройства. У половины пациентов с удаленными устройствами или искусственными клапанами при возникновении BSA возникала инфекция [34, 35]. Показано, что количество инфекций, имплантированных в сердце устройству пациентов с BSA, возрастает до 55% по сравнению с 12% у пациентов с АИ, вызванными грамотрицательной флорой [32, 36–37]. Важную патогенетическую роль играет способность S. aureus колонизировать чужеродную поверхность с формированием биопленки, затрудняющей лечение инфекций без удаления колонизованных устройств. Удаление таких устройств, например водителя ритма, технически сложно и затратно, может сопровождаться негативным функциональным эффектом [38, 39]. Для диагностики инфекций необходимо знать ранние признаки инфекций (лихорадка, анорексия, потеря веса, боль в мышцах, диспноэ и отек), учитывать отсутствие строгих научных доказательств пользы профилактического введения АБ перед проведением рутинных инвазивных процедур [38]. Оценка применения АБ с целью профилактики ИЭ у пациентов с наличием факторов риска никогда не проводилась в контролированных исследованиях, а рекомендации были основаны на экспериментальных данных. Имеются доказательства того, что эндокардит чаще возникает в результате транзиторной бактериемии, возникающей в связи с событиями обычной жизни (туалет зубов, использование зубочисток, жевание пищи), а не проведением медицинских процедур в полости рта, желудочно-кишечном или урогенитальном тракте. Профилактика с помощью АБ способна предотвращать только незначительное количество случаев ИЭ, а риск побочных эффектов, связанных с АБ, превосходит пользу. Имеются данные по распространенности ИЭ у пациентов с BSA, которая составляет 11–50% в зависимости от изучаемой популяции пациентов и дизайна исследования [4, 6, 35, 40, 41].

Стафилококки и генетика
Механизмы, приводящие к BSA, являются различными и связаны с особенностями пациентов (сахарный диабет, иммуносупрессия) и факторов окружающей среды (госпитализация) [12]. Имеются противоречия в оценке патогенности
S. aureus, однако общепризнано, что все клоны в определенных условиях способны быть причиной инфекции [42, 43]. Имеются доказательства горизонтального переноса генов между штаммами, в результате чего происходит изменение вирулентности [44]. Поэтому различия распространенности генов вирулентности у клоновразных регионов может приводить к различиям в распространенности инвазивных инфекций [45, 46].
Прямой связи между определенными генами вирулентности и инвазивным характером заболевания не установлено, однако такая связь может возникать при их чрезмерном количестве. Результатом присутствия одного из генов вирулентности является наличие на поверхности микроба молекул, распознающих адгезивный мактрикс (MSCRAMM), например фактора адгезии (Clf) A и B, фибронектинсвязывающего белка A и B (FnBPA и B), белка с повторами серина-аспартата (Sdr), которые позволяют S. aureus прикрепляться к тканям человека и запускать начало колонизации или инфекции [47]. Эта группа генов вирулентности также способна стимулировать активацию и агрегацию тромбоцитов, способствуя тромбообразованию [48]. Агрегация тромбоцитов и образование тромбов лежат в основе формирования вегетаций при ИЭ, позволяют микробуколонизовать клапаны сердца. Более того, определенные MSCRAMMs также усиливают взаимодействие клеток, подавляют механизмы защиты человека и действие антибактериальных препаратов [49, 50]. Кроме MSCRAMM имеется множество токсинов и суперантигенов, способных повреждать мембраны клеток, вызывать токсическое поражение тканей и септический шок [51]. Имеются данные о связи некоторых факторов вирулентности (fnbA, cna, sdrE, sej, eta, hlg, ica) и инвазивным характером инфекций [44]. Однако в другом исследовании не удалось подтвердить зависимости между инвазивностью и геном sdrE, но подтверждена связь между геном sdrD и остеомиелитом [52, 53]. Имеются данные о связи между персистенцией бактериемии и наличии адгезина, связывающегося с коллагеном, cna и токсином-1 синдрома токсического шока (tst) [54]. Эти факты не соответствуют данным других авторов, обнаруживших связь между персистирующей бактериемией и seg, при этом наличие лейкоцидина Пантона–Валентайна (PVL) не ухудшало клинического исхода [55]. PVL относится к семейству синергогимено-тропных токсинов, которые повреждают оболочки клеток с помощью формирования пор в клеточной мембране, приводящих к некрозу тканей и разрушению лейкоцитов [42, 56]. Обнаружена связь наличия PVL с большим количеством инфекций: ИКМТ (абсцессы), некротизирующей пневмонией, артритом и внебольничными инфекциями, вызванными MRSA [43, 57–59]. Если PVL играет определенную роль в патогенезе различных инфекций, то становятся понятными особенности географической распространенности гена PVL и характер деструктивных стафилококковых инфекций в некоторых регионах мира [45, 55].07foto.jpg

Лечение BSA
Для лечения BSA, вызванной MSSA, основными препаратами являются b-лактамы, существующие рекомендации рассматривают в качестве стандарта лечения пенициллины стабильные к пенициллиназе стафилококков (оксациллин) и цефалоспорины 1–2-й генерации. Обсуждается продолжительность лечения, однако согласно последним рекомендациям минимальная продолжительность неосложненной бактериемии должна составлять не менее 14 сут [41].

Лечение разных инфекций, вызванных MRSA
В табл. 1 представлены основные характеристики препаратов для лечения инфекций, вызванных MRSA, которые разрешены для применения и используются в РФ. Необходимо отметить, что те же самые препараты применяются по показаниям в Европе и США. 

 Ванкомицин
Остается стандартом лечения бактериемии и ИЭ, вызванных MRSA. Несмотря на огромный опыт и доказательства применения ванкомицина в настоящее время он не рассматривается в качестве идеального препарата из-за плохой тканевой пенетрации, низкой бактерицидности, неудобного (продолжительного капельного) введения и большого количества побочных эффектов [56]. Показано, что прогноз инвазивной инфекции, вызванной MSSA, при лечении ванкомицином существенно хуже, чем при лечении
b-лактамами [57–59]. Противоречива взаимосвязь между минималь-ной подавляющей концентрацией (МПК) ванкомицина и результатом лечения пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к ванкомицину штаммами. В некоторых исследованиях показана связь между повышением МПК ванкомицина (1,5–2,0 мкг/мл) у чувствительных к ванкомицину штаммов и неблагоприятным прогнозом заболевания [60–63]. Еще одной проблемой стало появление штаммов S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину, которые могут быть разделены на 3 категории: резистентные к ванкомицину штаммы (VRSA; МПК≥16 мкг/мл); штаммы с промежуточной чувствительностью (VISA; МПК≥4 мкг/мл) и гетерорезистентные штаммы с промежуточной чувствительностью (hVISA), у которых МПК ниже
4 мкг/мл, однако имеется субпопуляция микробов, растущая при более высоких МПК [64]. Резистентные штаммы встречаются чрезвычайно редко, штаммы VISA являются причиной нозокомиальных инфекций, вызывают вспышки и колонизацию [65, 66]. Наблюдается рост количества штаммов hVISA среди MRSA, которые составляет 6–11% [65, 67–68]. При этом среди возбудителей ИЭ их вклад достоверно выше и составляет около 29% [69]. Для штаммов hVISA характерен более продолжительный период бактериемии и наличие очагов метастатических инфекций в виде ИЭ и остеомиелита, однако при этом нет достоверных данных, свидетельствующих об увеличении летальности [69–71]. Другой важной особенностью является прогредиентное повышение МПК (МПК-дрейф) [72, 73]. Однако в крупных эпидемиологических исследованиях не получено подтверждений этих тенденций и предполагается, что описанный в нескольких центрах дрейф МПК отражает смену типа штамма или даже изменения в лабораторных методах определения [74]. Тем не менее в нескольких исследованиях показано, что при более высоких значениях МПК чаше наблюдается неэффективность лечения и неблагоприятные исходы по сравнению с менее низкими [75, 76]. Рапространенность резистентности к ванкомицину наблюдается у всех типов MRSA и требует уже в настоящее время внедрения альтернативных препаратов для лечения инфекций, вызванных MRSA.

Даптомицин
Даптомицин является циклическим липопептидом с быстрым бактерицидным эффектом в отношении S. aureus [77]. При прямом сравнении даптомицина и ванкомицина у пациентов с бактериемией, связанной с катетеризацией сосудов, получены достоверные различия по ряду принципиальных клинических и микробиологических показателей [108]. Применение даптомицина приводило к более быстрому регрессу клинической симптоматики (85 и 76%, р=0,04), элиминации возбудителя (78 и 34%, р<0,001) и клинической эффективности (68 и 32%, р=0,003). В другом исследовании показано, что продолжительность применения даптомицина до выздоровления составила 18 сут, в то время как ванкомицина – 25,6 дней (р=0,004) [109]. При сравнении летальности пациентов с MRSA-бактериемией, получавших даптомицин, был получен более низкий показатель (9%) по сравнению с ванкомицином (20%) [107]. По данным исследования CORE, в котором оценивалась клиническая эффективность у пациентов с бактериемией, эффективность даптомицина была выше препаратов сравнения [114]. При оценке безопасности даптомицина было показано отсутствие различий с препаратами сравнения. Так, у пациентов, получавших стандартную терапию, чаще развивалось нарушение функции почек, а при применении даптомицина – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови [78]. Это известная особенность даптомицина, который требует еженедельного контроля уровня креатинфосфокиназы для профилактики миопатии [79–81]. Другие побочные явления, например периферическая нейропатия, нефропатия и гепатотоксичность, встречались достаточно редко [81]. В целом даптомицин характеризуется высоким уровнем безопасности и хорошо переносился при однократном введении в течение суток, что позволяет расширить его применение на группу амбулаторных пациентов.
Несмотря на достаточно широкий опыт клинического применения даптомицина, описано только несколько случаев резистентности S. aureus к препарату [110–113].

Линезолид
Является первым представителем класса оксазолидинонов, подавляет синтез белка в рибосомах бактерий, обладает бактериостатическим эффектом в отношении стафилококков [86]. Важной особенностью является высокая биодоступность при приеме внутрь и, следовательно, возможность приема внутрь или внутривенного введения. Во многих клинических исследованиях проводилось сравнение линезолида со стандартными препаратами для лечения пневмонии и ИКМТ [87–91]. Проведены сравнительные исследования лечения различных инфекций, вызванных S. aureus [87–92]. Однако при лечении АИ, связанных с катетеризацией сосудов, обнаружена более высокая летальность в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группой получавших ванкомицин [93]. Эти данные, по мнению регулирующих органов, ограничивают эмпирическое применение линезолида у пациентов с катетерными инфекциями. Показано, что при лечении персистирующей бактериемии, вызванной MRSA, достоверно большее количества пациентов с миелосупрессией (тромбоцитопения) было среди получавших линезолид [94].
Имеются данные о снижении максимальной концентрации линезолида на 21% при одновременном применении с рифампицином – одного из альтернативных препаратов для лечения инфекций, вызванных MRSA, однако клиническое значение этих данных остается непонятным [95]. Имеются указания на потенциальную возможность возникновения тяжелых побочных эффектов при лечении линезолидом. В большинстве исследований линезолид хорошо переносился, однако описано возникновение обратимой миелосупрессии (тромбоцитопении) при продолжительном применении препарата. Имеются описания лактат-ацидоза, нейропатии зрительных и периферических нервов, возникновение серотониноподобного синдрома при одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина – антидепрессантов, применяющихся в психиатрической практике [96]. Большинство побочных эффектов полностью или частично исчезало после окончания лечения, однако периферическая нейропатия могла оставаться. Описана резистентность к линезолиду клинических штаммов, в том числе – вспышки инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии, вызванных резистентными S. aureus [97–100].
В целом линезолид не должен применяться для лечения BSA.

08foto.jpg

Тигециклин
Тигециклин является глицилциклином с бактериостатическим эффектом против грамположительных бактерий, в том числе S. aureus. Применение тигециклина разрешено для лечения осложненных ИКМТ и абдоминальных инфек-ций, включая вызванные MRSA и энтеробактериями – продуцентами
b-лактамазрасширенного спектра [101–104]. При сравнении тигециклина со стандартными препаратами у больных вторичной бактериемией клиническая эффективность составила соответственно 81 и 79% (p=0,702) [105]. При применении тигециклина не выявлено тяжелых токсических или побочных реакций, при проведении гемодиализа не требовалось изменение дозы. Тошнота и рвота были наиболее частыми побочными эффектами (20–40%) и могли быть связаны
с применением высокой дозы [101–104]. Уровень доказательств и клинический опыт применения тигециклина являются очень ограниченными, поэтому для лечения BSA препарат не рассматривается.

Практические рекомендации
по лечению тяжелых инфекций, вызванных MRSA
В 2011 г. вышли первые рекомендации по лечению тяжелых инфекций, вызванных MRSA, подготовленные ведущими специалистами из США [106]. В медицинских профессиональных блогах они получили одобрительную оценку и рассматриваются как «жизненные» и «полезные с практической точки зрения». Эти рекомендации ранжированы по степени доказательности и касаются различных по тяжести и локализации инфекций. В табл. 2 изложены основные положения этих рекомендаций, относящиеся к лечению бактериемии, эндокардита и особенностей современного применения ванкомицина.

Заключение и перспективы
Бактериемия, вызванная S. aureus, становится все более актуальной проблемой для здравоохранения из-за возрастания распространенности, неблагоприятных результатов и стоимости лечения. Эпидемиологические исследования указывают на рост количества пациентов с факторами риска инфекций, вызванных резистентной флорой в госпитальной и внебольничной среде. Возрастает количество пациентов с имплантируемыми устройствами, особенно в сердце, которые оказывают неблагоприятное влияние и увеличивают распространенность BSA и ИЭ.
Другими актуальными проблемами является неоптимальная эффективность применения ванкомицина для лечения инфекций, вызванных MRSA, распространение резистентности и риска неэффективности лечения. Среди новых препаратов, подходящих для лечения АИ и ИЭ у взрослых, более привлекательным выглядит даптомицин, что определяется его быстрым бактерицидным эффектом в отношении планктонных и фиксированных в биопленках микробов, что особенно актуально для BSA и ИЭ. Линезолид рассматривается в качестве препарата для лечения только тех АИ, которые вызваны стафилококками с промежуточной резистентностью (VISA) или резистентными (VRSA) к ванкомицину.
В фармакодинамических исследованиях с учетом особенностей современной грамположительной флоры была обоснована необходимость применения ванкомицина в дозах, которые существенно превышают обычные и применение которых может привести к повышению токсичности. Для обоснования применения таких доз необходимо проводить мониторинг концентрации ванкомицина, что обычно не проводится в рутинной клинической практике.
Перспективы лечения BSA необходимо изучать, поэтому нужны рандомизированные контролируемые исследования для определения роли новых АБ в лечении BSA и особенно ИЭ. Внедрение инновационных стратегий, включая вакцинацию против S. aureus, вероятно, позволит в перспективе снизить количество инфекций и тяжелых осложнений.

Список исп. литературыСкрыть список
Biedenbach DJ, Moet GJ, Jones RN. Occurrence and antimicrobial resistance pattern comparisons among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004; 5 (1), 59–69.
Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003; 348 (16); 1546–54.
Lyytikainen O, Ruotsalainen E, Jarvinen A et al. Trends and outcome of nosocomial and community-acquired bloodstream infections due to Staphylococcus aureus in Finland 1995–2001. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24 (6): 399–404.
Benfield T, Espersen F, Frimodt-Moller N et al. Increasing incidence but decreasing in-hospital mortality of adult Staphylococcus aureus bacteraemia between 1981 and 2000. Clin Microbiol Infect 2007; 13 (3): 257–63.
Fowler VG Jr, Olsen MK, Corey GR et al. Clinical identifiers of complicated Staphylococ- cus aureus bacteremia. Arch Intern Med 2003; 163 (17): 2066–72.
Rieg S, Peyerl-Hoffmann G, de With K et al. Mortality of S. aureus bacteremia and infectious diseases specialist consultation – a study of 521 patients in Germany. J Infect 2009; 59 (4); 232–9.
Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN et al. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003; 36 (1); 53–9.
Howden BP, Davies JK, Johnson PD et al. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010; 23 (1): 99–139.
Rasmussen RV, Fowler VG, Skov R, Bruun NE. Future Challenges and Treatment of Staphylococcus aureus Bacteremia with Emphasis on MRSA. Future Microbiology 2011; 6 (1): 43–56.
Becker K, Machka K, Stammer H, Peters G. Nasal carriage as a source of Staphylococcus aureus bacteremia. Study Group. N Engl J Med 2001; 344 (1): 11–6.
Wertheim HF, Vos MC, Ott A et al. Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteraemia in nasal carriers versus non-carriers. Lancet 2004; 364 (9435): 703–5.
Laupland KB, Ross T, Gregson DB. Staphylococcus aureus bloodstream infections: risk factors, outcomes, and the influence of methicillin resistance in Calgary, Canada, 2000–2006. J Infect Dis 2008; 198 (3): 336–43.
Frimodt-Moller N, Espersen F, Skinhoj P, Rosdahl VT. Epidemiology of Staphylococcus aureus bacteremia in 
Denmark from 1957 to 1990. Clin Microbiol Infect 1997; 3 (3): 297–305.
Banerjee SN, Emori TG, Culver DH et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the 
United States, 1980–1989. National Nosocomial Infections Surveillance System. Am J Med 1991; 91 (3B): 86S–89S.
Chang FY, MacDonald BB, Peacock JE Jr et al. A prospective multicenter study of Staphylococcus aureus 
bacteremia: incidence of endocarditis, risk factors for mortality, and clinical impact of methicillin resistance. 
Medicine (Baltimore) 2003; 82 (5); 322–32.
Hill EE, Vanderschueren S, Verhaegen J et al. Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients 
with Staphylococcus aureus bacteremia. Mayo Clin Proc 2007; 82 (10): 1165–9.
Jensen AG, Wachmann CH, Poulsen KB et al. Risk factors for hospital-acquired Staphylococcus aureus 
bacteremia. Arch Intern Med 1999; 159 (13): 1437–44.
Benito N, Miro JM, de Lazzari E et al. Health care-associated native valve endocarditis: importance of non – 
nosocomial acquisition. Ann Intern Med 2009; 150 (9): 586–94.
Styers D, Sheehan DJ, Hogan P, Sahm DF. Laboratory-based surveillance of current antimicrobial resistance 
patterns and trends among Staphylococcus aureus: 2005 status in the United States. Ann Clin Microbiol 
Antimicrob 2006; 5: 2.
Klevens RM, Morrison MA, Nadle J et al. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the 
United States. JAMA 2007; 298 (15): 1763–71.

Lesens O, Hansmann Y, Brannigan E et al. Healthcare-associated Staphylococcus aureus bacteremia and the risk for methicillin resistance: is the Centers for Disease Control and Prevention definition for community- acquired bacteremia still appropriate? Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26 (2); 204–9.
EARSS Management Team: European Antimicrobial Resistance Surveillance System Annual Report 2008. Bilthoven. The Netherlands.
Kaiser AM, Haenen AJ, de Neeling AJ, Vandenbroucke-Grauls CM. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and risk factors for carriage in Dutch hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31 (11): 1188–90.
Moodley A, Nightingale EC, Stegger M et al. High risk for nasal carriage of methicillin-resistant Staphylococcus 
aureus among Danish veterinary practitioners. Scand J Work Environ Health 2008; 34 (2): 151–7.
van Cleef BA, Verkade EJ, Wulf MW et al. Prevalence of livestock-associated MRSA in communities with high 
pig-densities in The Netherlands. PLoS ONE 2010; 5 (2): e9385.
Nickerson EK, Wuthiekanun V, Day NP et al. Methicillin-resistant Staphylococcus 
aureus in rural Asia. Lancet Infect Dis 2006; 6 (2): 70–1.
Nickerson EK, Hongsuwan M, Limmathurotsakul D et al. Staphylococcus aureus bacteraemia in a tropical 
setting: patient outcome and impact of antibiotic resistance. PLoS ONE 2009; 4 (1): e4308.
Rasmussen RV, Snygg-Martin U, Olaison L et al. Major cerebral events in Staphylococcus aureus infectiveendocarditis: is anticoagulant therapy safe? Cardiology 2009; 114 (4): 284–91.
Roder BL, Wandall DA, Espersen F et al. Neurologic manifestations in Staphylococcus aureus endocarditis: a 
review of 260 bacteremic cases in nondrug addicts. Am J Med 1997; 102 (4): 379–86.
Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B et al. Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical 
progress. JAMA 2005; 293 (24): 3012–21.
Darouiche RO. Device-associated infections: a macroproblem that starts with microadherence. Clin Infect Dis 2001;
33 (9): 1567–72.
Voigt A, Shalaby A, Saba S. Rising rates of cardiac rhythm management device infections in the United States: 
1996 through 2003. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 590–1.
Chamis AL, Peterson GE, Cabell CH et al. Staphylococcus aureus bacteremia in patients with permanent 
pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators. Circulation 2001; 104 (9); 1029–33.
El-Ahdab F, Benjamin DK Jr, Wang A et al. Risk of endocarditis among patients with prosthetic valves and 
Staphylococcus aureus bacteremia. Am J Med 2005; 118 (3); 225–9.
Sohail MR, Uslan DZ, Khan AH et al. Management and outcome of permanent pacemaker and implantable 
cardioverter-defibrillator infections. J Am Coll Cardiol 2007; 49 (18); 1851–9.
Uslan DZ, Sohail MR, St Sauver JL et al. Permanent pacemaker and implantable cardioverter defibrillator 
infection: a population-based study. Arch Intern Med 2007; 167 (7); 669–75.
Baddour LM, Epstein AE, Erickson CC et al. Update on cardiovascular implantable electronic device infections 
and their management: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2010; 121: 458–77.
Chu VH, Crosslin DR, Friedman JY et al. Staphylococcus aureus bacteremia in patients with prosthetic devices: costs and outcomes. Am J Med 2005; 118 (12): 1416.
Habib G, Hoen B, Tornos P et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009; 30 (19): 2369–413.
Fowler VG Jr, Li J, Corey GR et al. Role of echocardiography in evaluation of patients with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol 1997; 30 (4), 1072–8.

Roder BL, Wandall DA, Frimodt-Moller N et al. Clinical features of Staphylococcus aureus endocarditis: a 10- year experience in Denmark. Arch Intern Med 1999; 15(5): 462–9.
Melles DC, Gorkink RF, Boelens HA et al. Natural population dynamics and expansion of pathogenic clones of 
Staphylococcus aureus. J Clin Invest 2004; 114 (12): 1732–40.
Feil EJ, Cooper JE, Grundmann H et al. How clonal is Staphylococcus aureus? J Bacteriol 2003; 185 (11): 3307– 16.
Campbell SJ, Deshmukh HS, Nelson CL et al. Genotypic characteristics of Staphylococcus aureus isolates from a multinational trial of complicated skin and skin structure infections. J Clin Microbiol 2008; 46 (2): 678–84.
Harris SR, Feil EJ, Holden MT et al. Evolution of MRSA during hospital transmission and intercontinental 
spread. Science 2010; 327 (5964): 469–74.
Patti JM, Allen BL, McGavin MJ, Hook M. MSCRAMM-mediated adherence of microorganisms to host tissues. 
Annu Rev Microbiol 1994; 48: 585–617.
Miajlovic H, Loughman A, Brennan M et al. Both complement- and fibrinogen-dependent 
mechanisms contribute to platelet aggregation mediated by Staphylococcus aureus clumping factor B. Infect 
Immun 2007; 75 (7): 3335–43.
O'Brien L, Kerrigan SW, Kaw G et al. Multiple mechanisms for the activation of human platelet aggregation by 
Staphylococcus aureus: roles for the clumping factors ClfA and ClfB, the serine-aspartate repeat protein SdrE 
and protein A. Mol Microbiol 2002; 44 (4): 1033–44.
Edwards AM, Potts JR, Josefsson E, Massey RC. Staphylococcus aureus host cell invasion and virulence in 
sepsis is facilitated by the multiple repeats within FnBPA. PLoS Pathog 2010; 6 (6): e1000964.
Foster TJ. The Staphylococcus aureus «superbug». J Clin Invest 2004; 114 (12): 1693–6.
Sabat A, Melles DC, Martirosian G et al. Distribution of the serine-aspartate repeat protein-encoding sdr genes 
among nasal-carriage and invasive Staphylococcus aureus strains. J Clin Microbiol 2006; 44 (3): 1135–8.
Trad S, Allignet J, Frangeul L et al. DNA macroarray for identification and typing of Staphylococcus aureus 
isolates. J Clin Microbiol 2004; 42 (5): 2054–64.
Xiong YQ, Fowler VG, Yeaman MR et al. Phenotypic and genotypic characteristics of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in vitro and in an experimental endocarditis model. J Infect Dis 2009; 
199 (2): 201–8.
Lalani T, Federspiel JJ, Boucher HW et al. Associations between the genotypes of Staphylococcus aureus 
bloodstream isolates and clinical characteristics and outcomes of bacteremic patients. J Clin Microbiol 2008; 46 (9):
2890–6.
Croze M, Dauwalder O, Dumitrescu O et al. Serum antibodies against Panton–Valentine leukocidin in a normal 
population and during Staphylococcus aureus infection. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (2): 144–8.
Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2003; 82 (5): 333–9.
Gentry CA, Rodvold KA, Novak RM et al. Retrospective evaluation of therapies for Staphylococcus aureus endocarditis. Pharmacotherapy 1997; 17 (5): 990–7.
Stryjewski ME, Szczech LA, Benjamin DK Jr et al. Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2007; 44 (2): 190–6.
Lodise TP, Graves J, Evans A et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 (9): 3315–20.
Pea F, Viale P. Is the minimum inhibitory concentration of vancomycin an infallible predictor of the clinical outcome of Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin? Clin Infect Dis 2009; 49 (4): 642–3.
Price J, Atkinson S, Llewelyn M, Paul J. Paradoxical relationship between the clinical outcome of Staphylococcus aureus bacteremia and the minimum inhibitory concentration of vancomycin. Clin Infect Dis 2009; 48 (7): 997–8.
Lalueza A, Chaves F, San JR et al. Is high vancomycin minimum inhibitory concentration a good marker to predict the outcome of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia? J Infect Dis 2010; 201 (2): 311–2.
Wikler MA, Cockerill FR 3rd, Craig WA et al. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Seventeenth International Supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, PA, USA 2006; 26 (3).
Appelbaum PC. Reduced glycopeptide susceptibility in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (5): 398–408.
Hidri N, Timsit JF et al. Control and outcome of a large outbreak of colonization and infection with glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus in an intensive care unit. Clin Infect Dis 2006; 42 (2): 170–8.
Garnier F, Chainier D, Walsh T et al. A 1 year surveillance study of glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus strains in a French hospital. J Antimicrob Chemother 2006; 57 (1); 146–9.
Maor Y, Rahav G, Belausov N et al. Prevalence and characteristics of heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus bacteremia in a tertiary care center.J Clin Microbiol 2007; 45 (5): 1511–4.
Bae IG, Federspiel JJ, Miro JM et al. Heterogeneous vancomycin-intermediate susceptibility phenotype in bloodstream methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from an international cohort of patients with infective endocarditis: prevalence, genotype, and clinical significance. J Infect Dis 2009; 200 (9): 1355–66.
Charles PG, Ward PB, Johnson PD et al. Clinical features associated with bacteremia due to heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2004; 38 (3): 448–51.
Maor Y, Hagin M, Belausov N et al. Clinical features of heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus bacteremia versus those of methicillin-resistant S. aureus bacteremia. J Infect Dis 2009; 199 (5): 619–24.
Steinkraus G, White R, Friedrich L. Vancomycin MIC creep in non-vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistant S. aureus (MRSA) blood isolates from 2001 to 
2005. J Antimicrob Chemother 2007; 60 (4): 788–94.
Wang G, Hindler JF, Ward KW, Bruckner DA. Increased vancomycin MICs for Staphylococcus aureus clinical isolates from a university hospital during a 5-year period. J Clin Microbiol 2006; 44 (11): 3883–6.
Sader HS, Fey PD, Fish DN et al. Evaluation of vancomycin and daptomycin potency trends (MIC creep) 
against methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected in nine U.S. medical centers from 2002 to 
2006. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53 (10): 4127–32.
Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J et al. Relationship of MIC and bactericidal activity to efficacy of 
vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004; 42 (6); 
2398–402.
Soriano A, Marco F, Martinez JA et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the 
treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008; 46 (2): 193–200.
Rolston KV, Nguyen H, Amos G et al. A randomized double-blind trial of vancomycin versus teicoplanin for the 
treatment of Gram-positive bacteremia in patients with cancer. J Infect Dis 1994; 169 (2): 350–5.
Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and 
endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355 (7): 653–65.
Papadopoulos S, Ball AM, Liewer SE et al. Rhabdomyolysis during therapy with daptomycin. Clin Infect Dis 2006; 42 (12): e108–e110.
Patel SJ, Samo TC, Suki WN. Early-onset rhabdomyolysis related to daptomycin use. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (5): 472–4.
Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas JA. Daptomycin. J Infect 2007; 55 (3): 205–13.
Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD et al. Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro 
modeling and clinical impact. J Infect Dis 2005; 191 (12): 2149–52.
Patel JB, Jevitt LA, Hageman J et al. An association between reduced susceptibility to 
daptomycin and reduced susceptibility to vancomycin in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2006; 42 (11): 16523.
Cui L, Tominaga E, Neoh HM, Hiramatsu K. Correlation between reduced daptomycin susceptibility and 
vancomycin resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2006;
50 (3): 1079–82.
Mwangi MM, Wu SW, Zhou Y et al. Tracking the in vivo evolution of multidrug resistance in Staphylococcus 
aureus by whole-genome sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 (22): 9451–6.
Stryjewski ME, Graham DR, Wilson SE et al. Telavancin versus vancomycin for the treatment of complicated 
skin and skin-structure infections caused by Gram-positive organisms. Clin Infect Dis 2008; 46 (11): 1683–93.
Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J et al. Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a 
randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2006; 42 (5): 597–607.
Lin DF, Zhang YY, Wu JF et al. Linezolid for the treatment of infections caused by Gram-positive pathogens in 
China. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (3): 241–9.
Stevens DL, Herr D, Lampiris H et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant 
Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002; 34 (11): 1481–90.
Tascini C, Gemignani G, Doria R et al. Linezolid treatment for Gram-positive infections: a retrospective 
comparison with teicoplanin. J Chemother 2009; 21 (3): 311–6.
Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. Linezolid compared with teicoplanin for the treatment of suspected or proven 
Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53 (2): 335–44.
Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ. Linezolid versus glycopeptide or b-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis 2008; 8 (1): 53–66.
Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E et al. Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related 
bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a Phase 3 study. Clin Infect Dis 2009; 48 (2): 203–12.
Jang HC, Kim SH, Kim KH et al. Salvage treatment for persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus 
bacteremia: efficacy of linezolid with or without carbapenem. Clin Infect Dis 2009; 49 (3): 395–401.
Gandelman K, Zhu T, Fahmi OA et al. Unexpected effect of rifampin on the pharmacokinetics of linezolid: in silico and in vitro approaches to explain its mechanism. J Clin Pharmacol 2010. DOI:10.1177/0091270010366445 (Epub ahead of print).
Falagas ME, Vardakas KZ. Benefit-risk assessment of linezolid for serious Gram-positive bacterial infections. 
Drug Saf 2008; 31 (9): 753–68.
Sanchez GM, de la Torre MA, Morales G et al. Clinical outbreak of linezolid-resistant Staphylococcus aureus in 
an intensive care unit. JAMA 2010; 303 (22): 2260–4.
Morales G, Picazo JJ, Baos E et al. Resistance to linezolid is mediated by the cfr gene in the first report of an 
outbreak of linezolid-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2010; 50 (6): 821–5.
Potoski BA, Adams J, Clarke L et al. Epidemiological profile of linezolid-resistant coagulase-negative 
staphylococci. Clin Infect Dis 2006; 43 (2): 165–71.
Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. 
Lancet 2001; 358 (9277): 207–8.
Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane 
depolarization in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47 (8): 2538–44.
Florescu I, Beuran M, Dimov R et al. Efficacy and safety of tigecycline compared with vancomycin or linezolid 
for treatment of serious infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococci: a Phase 3, multicentre, double-blind, randomized study. J Antimicrob Chemother 2008; 62 (Suppl. 1): i17–i28.
Sacchidanand S, Penn RL, Embil JM et al. Efficacy and safety of tigecycline monotherapy compared with vancomycin plus aztreonam in patients with complicated skin and skin structure infections: results from a Phase 3, randomized, double-blind trial. Int J Infect Dis 2005; 9 (5): 251–61.
Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis 2006; 43 (4): 518–24.
Gardiner D, Dukart G, Cooper A, Babinchak T. Safety and efficacy of intravenous tigecycline in subjects with 
secondary bacteremia: pooled results from 8 Phase III clinical trials. Clin Infect Dis 2010; 50 (2): 229–38.
Koomanachai P, Crandon JL, Nicolau DP. Newer developments in the treatment of Gram-positive infections. 
Expert Opin Pharmacother 2009; 10 (17): 2829–43.
Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children: Executive Summary. Clinical Infectious Diseases 2011; 52 (3): 285–92.
Daptomycin Versus Vancomycin for Bloodstream Infections Due to MRSA with a High Vancomycin MIC: a Case-Control Study Treatment of MRSA with High Vancomycin MIC CID 2012; 54 (1): 51–8.
Chaffari A-M et al. Efficacy and safety of daptomycin in the treatment of Gram-positive catheter-related bloodstream infections in cancer patients. Int J Antimicrob Agents 2010; 36 (2): 182–6.
Elsevier BV. Retrospective case-control analysis of patients with staphylococcal infections receiving daptomycin or glycopeptide therapy 2011.
Mangili A, Bica I, Snydman DR, Hamer DH. Daptomycin-resistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2005; 40: 1058–60.
Skiest DJ. Treatment failure resulting from resistance of Staphylococcus aureus to daptomycin. J Clin Microbiol 2006; 44: 655–6.
Marty FM, Yeh WW, Wennersten CB et al. Emergence of a clinical daptomycin-resistant Staphylococcus aureus isolate during treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia and osteomyelitis. J Clin Microbiol 2006; 44: 595–7.
Hirschwerk D, Ginocchio CC, Bythrow M, Condon S. Diminished susceptibility to daptomycin accompanied by clinical failure in a patient with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: 315–7.
Galloway A, Galvan-Guijo B, Gonzalez-Ruiz A, Rodriguez A. Daptomycin in the treatment of bacteraemia: clinical experience in Europe. Abstract P1228.
Количество просмотров: 1313
Предыдущая статьяПатофизиологические аспекты проблемы острой интестинальной ишемии
Следующая статьяПричины летальности при панкреонекрозе и пути ее снижения