Диагностика и лечение системных микозов в онкохирургии №02 2014

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Диагностика и лечение системных микозов в онкохирургии

Номера страниц в выпуске:17-21
Для цитированияСкрыть список
И.В.Нехаев, А.О.Приходченко, С.В.Ломидзе, А.В.Сытов. Диагностика и лечение системных микозов в онкохирургии. Инфекции в хирургии. 2014; 2: 17-21
Резюме. В течение последних двадцати лет количество штаммов Candida albicans сравнивается с количеством C. non-albicans среди ангиогенных инфекций по всему миру, увеличивается число инфекционных осложнений, вызванных ими. Летальность при инвазивных микозах остается высокой, несмотря на своевременное назначение системных противогрибковых препаратов. Позиция флуконазола как препарата выбора при системных микозах вызывает сомнение, несмотря на получение чувствительности грибов рода Candida in vitro. Препараты из группы эхинокандинов – единственный оптимальный способ профилактики и лечения системных микозов.
Ключевые слова: системные микозы, флуконазол, онкохирургия, эхинокандины.

Diagnosis and treatment of systemic fungal mycosis in oncosurgery

I.V.Nehaev, A.O.Prihodchenko, S.V.Lomidze, A.V.Sytov
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Summary. During the last twenty years, the number of strains of Candida albicans becomes almost equal to the number of C. non-albicans as reasons of angiogenic infections worldwide. The level of infections complications caused by them becomes higher. Mortality in invasive mycosis remains high, despite the timely appointment of systemic antifungal drugs. The position of fluconazole, as the drug of choice for the treatment of systemic mycosis, is questionable; despite of in vitro sensitivity analyzes results. Echinocandins are antifungal drugs class, which is the only best way for prevention and treatment of systemic fungal infections.
Key words: invasive candidiasis, fluconazole, oncological surgery, echinocandins.

Сведения об авторах
Нехаев Игорь Владимирович – д-р мед. наук, зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии №1 НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Приходченко Алексей Олегович – врач отд-ния реанимации и интенсивной терапии №1 НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. E-mail: evpatii2004@mail.ru
Ломидзе Софья Валерьевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр., отд-ние реанимации и интенсивной терапии №1 НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Сытов Александр Викторович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр., отд-ние реанимации и интенсивной терапии №1 НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

В течение последних двадцати лет наблюдаются изменения в видовом разнообразии дрожжевых грибов и увеличение количества инфекционных осложнений, вызванных ими, отмечается расширение популяции больных, у которых они регистрируются, в том числе онкологических [1–3]. Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При кандидемии погибают около 40% больных, и это в тех случаях, когда системные противогрибковые препараты назначены вовремя [4].
Грибы рода Candida являются четвертой по частоте причиной инфекций кровотока в США, превосходя грамотрицательные бактерии [5].
В Европе, по различным данным, грибы рода Candida занимают 6–10-е место среди причин ангиогенных инфекций [5–9]. В развитых странах наблюдается тенденция к увеличению числа системных микозов из года в год. Например, в Дании частота встречаемости системных микозов на 100 тыс. населения увеличилась в 5 раз с 1990 по 2010 г., Норвегии и Дании – в 2 раза (см. рисунок) [10]. 4-r.jpg
В Италии с 1999 до 2003 г. отмечено увеличение системных микозов в 3 раза, при этом частота использования флуконазола возросла в 2 раза [11].
Наблюдаемая эскалация частоты инвазивных микозов объясняется рядом факторов. Неоправданное повсеместное увеличение частоты назначения системной профилактической и лечебной антимикотической терапии ведет к увеличению резистентности штаммов грибов.
В терапевтической практике происходит назначение флуконазола после любого курса антибиотиков, назначение ex juvantibus без выполнения мазков и посевов в гинекологии. На отечественном рынке представлено огромное количество генериков флуконазола, ведется активная промоция в аптеках и на телевидении, что также приводит к увеличению резистентности грибов рода Candida.
Смертность от штаммов группы C. non-albicans суммарно гораздо выше, чем в группе C. albicans, учитывая исходную большую резистентность C. non-albicans. По данным O.Leroy, флуконазол-нечувствительной Candida 38,3% [12].
В большом европейском исследовании в течение 10,5 года in vitro были получены следующие данные: среди 197 619 исследованных штаммов Candida spp. нечувствительных к флюконазолу – 30%, из них 3% нечувствительны к вориконазолу (табл. 1) [13].
4-t1.jpg
По разным данным, в настоящее время количество C. albicans примерно равно количеству C. non-albicans среди ангиогенных инфекций в США, Европе и Австралии (табл. 2) [14–16].
4-t2.jpg
Несмотря на благополучие в отношении чувствительности Candida spp. in vitro, нужно учитывать особенности противогрибкового иммунитета. Благодаря особенностям своей структуры антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность. Они практически не индуцируют антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), стимулируют клеточное звено иммунитета, что подразумевает под собой завершенный фагоцитоз, в котором должен участвовать «здоровый» функциональный нейтрофил (с нормальным фагоцитарным индексом). Пациенты отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) имеют вторичный иммунодефицит, т.е. либо незрелые нейтрофилы, несмотря на нейтрофилез, либо нейтропению, либо нефункциональные нейтрофилы.
В этой ситуации показано использование препаратов, к которым 100% чувствительны грибы рода Candida in vivo, учитывая отсутствие четких прогностических правил в отношении эффективности противогрибковой терапии.
Таким образом, деление грибов рода Candida на C. albicans и С. non-albicans с выделением видов non- albicans, учитывая резистентность к стандартной противогрибковой терапии и тех и других видов, не имеет прикладного значения. По нашему мнению, следует классифицировать грибы рода Candida по чувствительности к флуконазолу, т.е.
C. fluco-S и C. fluco-R. К примеру, в Италии, по данным M.Bassetti, частота высеваемости C. fluco-R – 16,4%. Если к этой цифре прибавить Candida-чувствительные in vitro и нечувствительные in vivo ввиду сниженного иммунитета пациентов в ОРИТ, то можно сделать вывод, что необходимо переосмыслить современные подходы к лечению системных микозов и структурировать их.
Среди популяции грибковым инфекциям более других подвержены пожилые пациенты с фебрильной нейтропенией, получающие цитостатическую, иммуносупрессивную терапию (в том числе трансплантация органов), иммунокомпрометированные больные. Нахождение в ОРИТ более 4 дней тоже является фактором риска развития системных микозов. Все больные ОРИТ имеют центральный венозный, мочевой катетер, у тяжелых пациентов проводится мониторинг центральной гемодинамики (катетер Сван–Ганца, технология
PICCO2), используется канюляция артерий. Большой объем оперативного вмешательства, дренирование плевральной и брюшной полости, соответственно, длительное полное парентеральное питание и исходный трофологический статус больных способствуют развитию системного микоза. К факторам риска также относятся сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, особенно при интермиттирующем диализе, длительное нахождение больного на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Ввиду большого количества инфекционных осложнений в ОРИТ приходится использовать массивную антибиотикотерапию, в том числе антибиотики резерва [17–20].

Диагностика

Основным методом определения Candida spp. по-прежнему остается микробиологическая диагностика. К сожалению, в условиях интенсивной терапии она исключительно ретроспективно подтверждает диагноз. Чтобы обеспечить наиболее раннюю постановку диагноза и улучшить выживаемость пациентов с системным кандидозом, наряду с микробиологической диагностикой возможно использование новых некультуральных методик, к которым относятся определение:
  • галактоманнана (специфичен только для аспергиллеза);
  • 1,3-b-D-глюкана (тест для исключения диагноза, не зарегистрирован в Российской Федерации); 
  • диагностика методом полимеразной цепной реакции (отсутствуют стандартизованные тест-системы); 
  • антитела к ростковым трубкам C. albicans (CAGTA); 
  • маннановых и антиманнановых антител (только Candida) [21].
Эти методики не имеют достаточной чувствительности и специфичности в отношении подтверждения или опровержения диагноза, к тому же требуют больших экономических затрат и отдельной лаборатории, работающей исключительно на ОРИТ.
Таким образом, на данный момент диагностика основывается на клинической картине, определении тяжести состояния больного (шкалы SOFA, APACHE) и ретроспективного подтверждения диагноза микробиологическим методом.
Существует несколько мнений о начале антимикотической терапии или смене антимикотика. По опыту ОРИТ №1 РОНЦ им. Н.Н.Блохина смена флуконазола на эхинокандины должна производиться при:
  • отсутствии динамики состояния пациента при максимальной хирургической санации очага инфекции и адекватной антибиотикотерапии;
  • отсутствии положительной динамики прокальцитонина на 3-и сутки (снижение более чем на 30%); 
  • APACHE более 16; 
  • SOFA более 6; 
  • наличии дыхательной недостаточности (острого повреждения легких/острого респираторного дистресс-синдрома); 
  • наличии 5 и более факторов риска (нахождение в ОРИТ более 4 дней; наличие центрального венозного катетера, мочевого катетера, канюляция артерий; большая хирургия; полное парентеральное питание; кахексия; сахарный диабет; хроническая почечная недостаточность; ИВЛ; массивная антибиотикотерапия).
Частота высеваемости грибов рода Candida в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН составила 16,6%, в ассоциации с бактериями – 74,1%, монокультуре – 25,9%. Таким образом, деэскалационная терапия у онкологических больных в ОРИТ должна состоять не только из антибактериальной терапии широкого спектра действия, с частым применением антибиотиков резерва, ввиду резистентности штаммов бактерий, но и антимикотиков.
Частота высеваемости грибов рода Candida из разных локусов оказалась разной: мокрота – 32,9%,
отделяемое при бронхоскопии – 15,8%, брюшная полость – 12,9%, моча – 12,1%, плевральная жидкость – 9,8%, желчь – 6,2%, раневое отделяемое – 6,9%, кровь – 3,4%. Низкая частота высеваемости грибов из крови и появление их роста в исходно стерильных средах подтверждает гематогенный путь диссеминации и еще раз подчеркивает, что диагноз системного микоза должен ставиться при наличии роста из 2 и более локусов, при соответствующей клинической картине и тяжести состояния больного.

Лечение

Основным препаратом для лечения и профилактики системных микозов остается флуконазол в стандартных дозах. Существуют мнения о том, что доза флуконазола может быть увеличена до 800 мг/сут, учитывая резистентность грибов рода Candida. Данные исследования проводились при небольшой выборке больных, и результаты не являются репрезентативными. Соответственно, не учитывалась частота возникновения побочных реакций, и нет уверенности в действенности данной дозы препарата. Необходимо проведение дополнительных исследований с адекватной выборкой больных в отношении эффективности применения флуконазола в дозе 800 мг/сут и ее безопасности. В РФ зарегистрировано и используется огромное количество генериков флуконазола. Все имеющиеся доказательные данные по эффективности и безопасности антимикробной терапии сепсиса были получены при исследовании оригинальных препаратов. Несомненно, при лечении жизнеугрожающих инфекций, к которым относятся сепсис и системный кандидоз, фактор стоимости препарата не может превалировать над факторами эффективности и безопасности.
При отсутствии эффекта от флуконазола возможна его смена на препараты из группы полиенов или эхинокандинов. Липосомальный амфотерицин В на данный момент не зарегистрирован в РФ, другие препараты амфотерицина В обладают выраженным побочным действием и плохой переносимостью больными.
Препараты группы эхинокандинов (микафунгин, каспофунгин, анидулофунгин) неконкурентно ингибируют синтез 1,3-b-D-глюкана – важного компонента клеточной стенки грибов, отсутствующего в клетках млекопитающих. Уникальная мишень действия, когда взаимодействие происходит только с клеткой гриба, создает благоприятный профиль безопасности для макроорганизма в процессе лечения. Обладают, в отличие от флуконазола, фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. Эхинокандины имеют высокую эффективность и доказанную огромным количеством исследований безопасность. Некоторые из них разрешены к применению у детей.
Онкологические больные имеют вторичный иммунодефицит (сниженный противоинфекционный иммунитет), их хирургическое лечение сопровождается обширной тканевой травмой (спленэктомия, массивные кровопотери, максимальная лимфодиссекция).
В послеоперационном периоде необходимы проведение высокоинвазивной интенсивной терапии, применение комбинированной антибиотикотерапии с первых дней лечения в ОРИТ ввиду высокой частоты инфекционных осложнений. В основном это пожилые пациенты, перенесшие химиотерапию, сопровождаемую цитопенией. В современной онкохирургии происходит расширение показаний к хирургическому лечению рака, увеличению объема хирургического вмешательства даже при прорастании опухоли в соседние органы и ткани и наличии отдаленных, но удалимых метастазов, что требует выполнения расширенных или комбинированных оперативных вмешательств. Ввиду анатомических особенностей при несостоятельности анастомоза дальнейшее хирургическое лечение не всегда выполнимо. Один из ярких примеров такой ситуации представлен ниже.
Больной К. 53 лет с диагнозом «рак нижнегрудного отдела пищевода» поступил в ОРИТ №1 после планового оперативного вмешательства в объеме: субтотальная резекция пищевода с пластикой желудочным стеблем, медиастенальная лимфодиссекция (операция типа Льюиса). Данный объем оперативного вмешательства отличается обширной лимфодиссекцией с перевязкой общего лимфатического протока, имеет два этапа – абдоминальный и торакальный. Направлена на увеличение качества жизни (отсутствие гастростомы) и ее продолжительности (удаление основного процесса с максимальной лимфодиссекцией, в дальнейшем проведение химиолучевой терапии). Индекс массы тела при поступлении в ОРИТ №1 16,7 кг/м2. Получал противомикробную терапию – цефоперазон/сульбактам 8 г/сут, флуконазол 400 мг/сут – ввиду дооперационно диагностированного кандидоза пищевода. Наблюдалось стабильное течение послеоперационного периода, однако на 4-е сутки отмечены гиперлактатемия до 4 ммоль/л, энцефалопатия, лейкоцитоз – 18 тыс. По результатам эзофагогастродуоденоскопии: некроз желудочного стебля. Планировались экстренное оперативное вмешательство в объеме: экстирпация желудочного стебля, толстокишечная пластика. Выполнена экстренная операция в объеме: релапаротомия, илеостомия, санация и дренирование брюшной полости по поводу разлитого перитонита на фоне панкреонекроза, реторакотомия, экстирпация желудочного стебля (некроз желудочного стебля), эзофагостомия.
В те же сутки выполнены посевы из брюшных, плевральных дренажей, мокроты, мочи, крови. Смена антибактериальной терапии на Тиенам
2 г/сут, ванкомицин 2 г/сут, флуконазол 400 мг/сут. При поступлении по шкале SOFA – 7, по APACHE –18 баллов. На 5-е сутки состояние больного остается тяжелым: разлитой перитонит, дыхательная недостаточность на фоне острого респираторного дистресс-синдрома, правосторонней пневмонии, сосудистая недостаточность, парез кишечника, энцефалопатия смешанного генеза. Тяжесть состояния больного по SOFA – 7, APACHE – 18, несмотря на максимально раннюю целенаправленную терапию. Учитывая тяжесть состояния больного, предполагаемую флору – смена антимикотической терапии на Микамин 100 мг/сут. В дальнейшем стабильное течение послеоперационного периода. На 11-е сутки переведен в профильное отделение. По данным посевов: отделяемое из плевральной полости C. albicans (fluco-S), отделяемое из брюшной полости – C. albicans (fluco-S), моча –
С. albicans (fluco-S). Больному проводилась антимикробная, противоязвенная, инфузионно-трансфузионная терапия, ИВЛ, парентеральное питание. В перспективе планируется восстановление целостности кишечной трубки.

Заключение

Бесконтрольное применение антибиотиков в популяции ведет к развитию резистентности возбудителей, с которыми больной поступает в ОРИТ. Большое количество инфекционных осложнений в ОРИТ вынуждает специалистов назначать антибиотики широкого спектра действия длительно, в том числе антибиотики резерва. В течение последних 15 лет отмечен рост инфекций, вызванных грибами рода Candida, что обусловливает назначение в качестве деэскалационной терапии как антибактериальных препаратов, так и антимикотиков. В последние годы частота высеваемости C. albicans практически сравнялась с частотой высеваемости C. non-albicans. Учитывая последние статистические данные, классификация грибов рода Candida по видовой принадлежности не имеет практического значения. Деление грибов рода Candida на fluco-R и fluco-S представляется более практически обоснованным.
Существуют исследования о варьировании эффективной дозы флуконазола, однако выборка пациентов в них нерепрезентативна, не учитываются вопросы безопасности препарата при увеличении дозы. Флуконазол остается препаратом выбора для лечения и профилактики системных микозов. При отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии больного следует менять терапию на эхинокандины.
В последнее время отмечается увеличение количества C. fluco-R in vitro, по разным данным, от 16,4 до 38,3%. По нашему мнению, чувствительность грибов рода Candida in vitro и in vivo не совпадает из-за особенностей иммунитета онкологических больных в ОРИТ, что еще больше увеличивает количество C. fluco-R in vivo. В таких случаях более логично применение препаратов с фунгицидной, нежели с фунгистатической активностью.
Позиция флуконазола как препарата выбора при системных микозах на данный момент вызывает сомнение, несмотря на получение чувствительности грибов рода Candida in vitro. Препараты из группы эхинокандинов – единственный оптимальный способ профилактики и лечения системных микозов.

Выводы

  1. Частота встречаемости C. fluco-R растет.
  2. Диагностика основывается только на клинических данных. 
  3. Назрела необходимость переосмысления профилактики и лечения микозов в интенсивной терапии. 
  4. Использование препаратов из группы эхинокандинов – реальная возможность адекватного лечения системных микозов.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Vincent JL, Anaissie E, Bruining H. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. Intensive Сare Med 1998; 24; 206–16.
2. Walsh TJ. Global expamsion of nosocomial candidiasis. Int J Inf Dis 1997; 1 (Suppl. 1): S. 1.
3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф. и др. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями и гемобластозами. Инфекции и антимикробная химиотерапия. 2001; 3 (3): 92–3.
4. Viscoli C, Girmenia C, Marinus L. Candidemia in cancer patients: a prospective multicenter surveillance study by the invasive fungal infection group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28: 1071–80.
5. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM et al. Nosocomial Bloodstream Infections in US Hospitals: Analysis of 24,179 Cases from a Prospective Nationwide Surveillance Study.
6. Marchetti O, Bille J, Fluckiger U et al. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, 1991–2000. Clin Infect Dis 2004; 38: 311–20.
7. Spencer RC. Predominant pathogens found in the European Prevalence of Infection in Intensive Care Study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 281–5.
8. Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, Leon-Gil Cet al. Candidemia in nonneutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy. Study Group of Fungal Infection in the ICU. Intensive Care Med 1997; 23: 23–30.
9. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ et al. Antimicrobial susceptibility and frequency of occurrence of clinical blood isolates in Europe from the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 and 1998. Clin Infect Dis 2000; 30: 454–60.
10. Arendrup MC, Dzajic E, Jensen RH. Epidemiological changes with potential implication for antifungal prescription recommendations for fungaemia: data from a nationwide fungaemia surveillance programme. Clin Microbiol Infect 2013; 19 (8): E343–53.
11. Bassetti M, Righi E, Costa A et al. Epidemiological trends in nosocomial candidemia in intensive care. BMC Infect Dis 2006; 6: 21.
12. Leroy O, Mira J-P, Montravers P et al. for the AmarCand Study Group. Comparison of albicans vs. non-albicans candidemia in French intensive care units.
13. Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL et al. and the Global Antifungal Surveillance Group, Results from ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study 1997 to 2007: a 10,5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI Standartiezed Disk Diffusion.
14. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al. Risk factors for сandidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 2001; 33: 177–86.
15. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H. Epidemiology of Candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 317–22.
16. Chen S, Slavin M, Nguyen Q. Active surveillance for candidemia, Australia. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1508–16.
17. Pappas PG, Rex JH, Lee J. A prospective observational study of candidemia: Epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 2003; 37: 634–43.
18. Ostrosky-Zeichner L, Sable C, Sobel J. Multicenter retrospective development and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 271–6.
19. Vincent JL, Anaissie E, Bruining H. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998; 24: 206–16.
20. Wey SB, Mori M, Pfaller MA. Risk factors for hospital-acquired candidemia. A matched case – control study. Arch Intern Med 1989; 149: 2349–53.
21. Веселов А.В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние проблемы. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009; 11 (4): 286–304.
В избранное 0
Количество просмотров: 907
Предыдущая статьяИнвазивные микозы в отделениях интенсивной терапии: обзор литературы (сообщение 1)
Следующая статьяРезекция печени: современные технологии при опухолевом поражении