Инвазивные микозы в отделениях интенсивной терапии: обзор литературы (сообщение 1) №02 2014

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Инвазивные микозы в отделениях интенсивной терапии: обзор литературы (сообщение 1)

Номера страниц в выпуске:12-16
Для цитированияСкрыть список
С.А.Бурова. Инвазивные микозы в отделениях интенсивной терапии: обзор литературы (сообщение 1). Инфекции в хирургии. 2014; 2: 12-16
Резюме. В обзоре представлена информация о малоизученной проблеме возникновения инвазивных микозов у больных без нейтропении в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Дана характеристика многообразия возбудителей кандидемии. Представлены факторы риска, проблемы грибковой колонизации, последующего развития инвазивного кандидоза, методы диагностики, принципы лечения. Охарактеризован новый класс антимикотиков – эхинокандины.
Ключевые слова: инвазивный кандидоз, характеристика возбудителей, группы риска, методы диагностики кандидоза, эхинокандины.

Invasive mycoses in intensive-care units: literature review (report 1)

S.A.Burova
Moscow Center of deep mycosis, City Clinical Hospital №81 of the Moscow Health Department

Summary. The review contains information regarding invasive candidasis in non-neutropenic intensive-care unit patients. It describes characteristics of Candida species, risk factors and the role of Candida colonization in the pathogenesis of invasive candidiasis, as well as diagnostic methods and principles of treatment. New antifungal drugs belonging to the class of echinocandins are evaluated.
Key words: invasive candidiasis, characteristics of Candida species, diagnostic methods, risk factors, echinocandins.

Сведения об авторе
Бурова София Алексеевна – д-р мед. наук, проф., рук. Московского центра глубоких микозов ГБУЗ Городская клиническая больница №81 Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail: doctorburova@mail.ru

В исследованиях 1999 г. показано, что грибы рода Candida у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) выявляются в 7,6% случаев и стоят на 4-м месте среди нозокомиальных микроорганизмов, являющихся причиной сепсиса. Они следуют после коагулазонегативного стафилококка, золотистого стафилококка и энтерококка [1].
В американских исследованиях 2008 г. разные виды грибов Candida заняли 3-е место в развитии сепсиса в ОРИТ после коагулазонегативного стафилококка и энтерококков и были обнаружены у 11,8% больных [2]. В европейских исследованиях этого же периода получены аналогичные результаты (см. таблицу) [3].
3-t.jpg
В проспективном исследовании заболеваемости нозокомиальными инфекциями в 115 клиниках США за 10 лет с 1980 по 1990 г. было зарегистрировано более 30 тыс. микозов, в 78,3% из них возбудителями были признаны грибы Candida spp. [4].
Вид albicans грибов Candida – наиболее частый возбудитель кандидемии, однако на протяжении последних 15 лет пропорция этого вида среди других Candida spp. – возбудителей инвазивного кандидоза в ОРИТ – уменьшилась с 95 до 15–60% и представлена грибами: Candida parapsilosis в 5–40% случаев, Candida glabrata – 5–25%, Candida tropicalis – 5–15%, Candida krusei – 3–7% [5].
Последняя информация о возбудителях кандидемии также свидетельствует о многообразии видов грибов этого рода в ОРИТ: C. albicans – 51%, C. glabrata – 23%, C. parapsilosis – 11%, C. tropicalis – 10%, C. krusei – 2%, другие – 3%. Как видно из этих данных, 5 основных видов Candida составляют 97%. Следует знать, что род грибов Candida содержит около 200 видов. Неудивительно, что появляются новые виды из этого многообразия, вызывающие кандидоз: Candida metapsilosis, Candida orthopsilosis, Candida nivariensis, Candida bracarensis [6].
Самая важная проблема инвазивного кандидоза связана с атрибутивной (инфекционной) летальностью, особенно в ОРИТ, где превалирующая часть больных составляет группу риска по развитию кандидемии.
К факторам риска относятся: длительное, более 7 дней, пребывание в ОРИТ, тяжесть основного заболевания, обширные абдоминальные хирургические операции, грибковая колонизация на коже и слизистых оболочках, использование системных стероидов и иммуносупрессоров, чрезмерное применение антибиотиков широкого спектра действия, любые типы диализа, внутрисосудистые и мочевые катетеры, инвазивные методы диагностики и лечения, механическая вентиляция легких, парентеральное питание, панкреатит, сахарный диабет, почечная недостаточность, ожоги, нейтропения, оценка по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) более 20 [7–9].
Разновидности инвазивного кандидоза:
  1. кандидемия при отсутствии органных очагов кандидоза (40%);
  2. кандидемия, ассоциированная с органными очагами кандидоза (30%); 
  3. глубокий системный кандидоз без кандидемии (30%) [10, 11].
Ежегодно в мире в ОРИТ регистрируется более 400 тыс. случаев инвазивного кандидоза с высокой степенью тяжести. Выдвигается несколько причин этого явления, одна из них – чрезмерная длительность пребывания больных в ОРИТ (более 7 дней, а в ряде случаев до 30 дней) [12].
В исследованиях также отмечен высокий уровень атрибутивной летальности от инвазивного кандидоза в ОРИТ от 10 до 49% [1, 12, 13].
Немаловажное значение для здравоохранения имеют экономические затраты на эти случаи. Авторами просчитана стоимость лечения пациента с инвазивным кандидозом, которая колебалась от 6200 до 92 000 дол. США, средняя стоимость лечения кандидемии составила 38 758 дол. США, причем в 85% случаев – из-за чрезмерной длительности пребывания в стационаре [12, 14, 15].
Большинство эпидемиологических исследований по частоте инвазивных микозов проведено среди пациентов из группы риска с нейтропенией.
Одно из немногочисленных проспективных эпидемиологических многоцентровых исследований в 1997 г. в хирургических и терапевтических ОРИТ 7 госпиталей Германии на примере 409 пациентов без нейтропении с длительной госпитализацией (более 10 дней) показало, что в 2% случаев из них развивались разные формы инвазивного микоза – кандидемия, кандидозный перитонит, диссеминированный кандидоз. Летальный исход наблюдался у 6 из 8 больных этой группы. Причем колонизация разными грибами без проявлений инвазивного кандидоза была выявлена у 64% всех 409 наблюдаемых. Летальность в ОРИТ от разных причин среди пациентов с грибковой колонизацией была выше и составила 31% по сравнению с 26% у пациентов без колонизации [16].
При поступлении в ОРИТ у больных с критическим состоянием здоровья грибковая колонизация обнаруживается в 5–15% случаев, за время более 7 дней пребывания в отделении после нагрузочной медикаментозной терапии, катетеризаций, экстракорпоральных методов исследований и лечения процент колонизации грибами увеличивается до 50–80 [9, 17, 18].
Инвазивный кандидоз, к счастью, развивается не во всех случаях грибковой колонизации у тяжелых больных и, по данным литературы, составляет 2–30%. В клинической практике вопрос дифференциальной диагностики колонизации (кандиданосительства) и инвазивного (глубокого) кандидоза остается сложным и требует дальнейших исследований.

Диагностика кандиданосительства и инвазивного кандидоза

Культуральное микробиологическое исследование биосубстратов: мокроты, смывов со слизистых оболочек полости рта, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, материала из ран, дренажей, катетеров, мочи и кала, – как правило, выявляет лишь колонизацию. Посев крови и обнаружение в ней грибов являются специфическими признаками инвазивного кандидоза, однако обнаружить грибы в крови трудно и возможно лишь на поздних стадиях заболевания. К тому же не всегда следуют правилу: образец крови, взятый через катетер, должен исследоваться одновременно с образцом периферической крови из вены. К недостаткам культурального метода относится длительность исследования – от 3 до 7 дней.
К современным скоростным и высокоточным методам исследования по идентификации грибов и бактерий в биосубстратах до родовой и видовой принадлежности на молекулярном уровне относится масс-спектрометрия MALDITOF-MS, заключающаяся в определении массы заряженных атомов или молекул (ионов) микроорганизмов в условиях вакуума с целью определения количественного и качественного состава биоматериала, основанного на физических законах движения заряженных частиц в электрических и магнитных полях [19].
В мире разработаны и применяются серологические тесты по выявлению циркулирующих метаболитов, антигенов грибов – маннана и b-глюкана, антител к грибам, а также методы молекулярной диагностики ДНК грибов [20].
Эти экспресс-методы характеризуются высокой специфичностью даже на ранних стадиях заболевания – до 80–90%, но из-за средней чувствительности не отражают истинного положения.
Серологические методы определения маннана и антиманнановых антител применимы в клинической практике, особенно в ОРИТ, для больных из групп риска по развитию инвазивного кандидоза, упрощают раннюю диагностику, но должны проводиться одновременно с рентгенологическими, эндоскопическими, микробиологическими и другими исследованиями. Правила забора и посева крови должны строго соответствовать санитарным нормам во избежание ложноположительных результатов.
Развитие грибковой инфекции у тяжело больных в ОРИТ трудно предугадать, но надо учесть, что ранняя диагностика и своевременная терапия снижают атрибутивную летальность в 4–5 раз.
Для активного выявления пациентов с риском развития инвазивного кандидоза в ОРИТ необходимо иметь так называемую микологическую настороженность относительно лихорадящих более
4 дней больных несмотря на проводимую адекватную антибактериальную терапию. Микологические исследования стерильных в норме и нестерильных биосубстратов из нескольких локусов должны проводиться 2 раза в неделю с целью мониторинга грибковой колонизации.
Важно отметить, что при обнаружении грибов в гемокультуре следует удалить и заменить внутрисосудистые катетеры.
Для принятия решения о целесообразности противогрибкового лечения используется «кандида-индекс», заключающийся в суммировании баллов: тяжелый сепсис – 2, колонизация Candida spp. в нескольких локусах – 1, хирургическое вмешательство – 1, полное парентеральное питание – 1 [21]. При показателе «кандида-индекса» от
3 и выше имеется высокий риск развития инвазивного кандидоза, что указывает на необходимость специфического лечения.
Противогрибковое лечение тяжелых больных с риском развития инвазивного кандидоза подразделяется на профилактическое, эмпирическое, превентивное и этиотропное (таргетное) и проводится строго с учетом его необходимости.
Вопрос о профилактическом противогрибковом лечении в ОРИТ остается спорным. По рекомендациям Американского общества по борьбе с инфекционными болезнями, в том числе и с кандидозом (2009 г.), профилактика флуконазолом показана отобранным пациентам из групп риска в ОРИТ, где высока частота инвазивного кандидоза [22].
Раннее противогрибковое лечение в большинстве случаев осуществляется эмпирически и показано больным с факторами риска ожидания грибкового осложнения при «кандида-индексе» от 3 и выше, при подозрении на инфицирование грибами и развившемся сепсисе (гипертермия, устойчивая к антибиотикотерапии, органные поражения) [23].
Превентивная (упреждающая) терапия рекомендована пациентам с факторами риска выявленной грибковой колонизации с признаками или без признаков сепсиса.
Таргетная терапия проводится в случаях доказанного инвазивного микоза благодаря гистологическим, микробиологическим, рентгенологическим, инструментальным и другим методам исследований.
Выбор противогрибкового препарата проводится после решения о целесообразности лечения с учетом состояния больного, факторов риска, вида грибов Candida, изучения анамнеза относительно предшествующего применения других противогрибковых препаратов и т.д.
Практикам хорошо известны системные противогрибковые препараты из класса полиенов (дезоксихолат амфотерицина В и липид-
ассоциированные формы амфотерицина В), азолов (флуконазол, вориконазол), аллиламинов и др. Недавно открыт новый класс антимикотиков – эхинокандины, имеющий уникальный механизм действия на клеточную стенку гриба (блокада синтеза 1,3-b-D-глюкана), минимальную токсичность и способность не вызывать перекрестную резистентность. Три лекарственных препарата из этого класса присутствуют на российском рынке – каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.
При стабильном течении заболевания и отсутствии резистентности к азолам применяют флуконазол, вориконазол, липидассоциированный амфотерицин В. В случаях неисключенного варианта резистентности к азолам или при неэффективности лечения флуконазолом, при тяжелом критическом состоянии больного с подтвержденной кандидемией показано обратиться к эхинокандинам, имеющим ряд преимуществ – быстрое фунгицидное действие на Candida spp., отсутствие резистентности и хорошая переносимость [22].
В этиотропном подходе к лечению важно также определение вида гриба, так как от этого зависит «излюбленная» чувствительность Candida к антимикотикам: так, C. albicans и C. parapsilosis преимущественно чувствительны к флуконазолу, а C. glabrata и C. krusei – к эхинокандинам, вориконазолу и липидассоциированному амфотерицину В.
В последние годы на материале о 1198 больных в рандомизированных двойных слепых сравнительных, так же как и в открытых несравнительных клинических исследованиях, подробно изучен микафунгин, показавший стабильную высокую клиническую и микологическую эффективность, хорошую безопасность при лечении кандидемии, инвазивного, диссеминированного кандидоза, кандидозного эзофагита, эндокадита, остеомиелита и других форм кандидоза [24–27]. При сравнении с полиеном – липосомальным амфотерицином В, и другим эхинокандином – каспофунгином достоверной статистической разницы в клинико-микологической эффективности и исходах не получено. Однако подчеркнута лучшая переносимость эхинокандинов по сравнению с полиенами.
На официальном интернет-сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (www.ema.europa.eu) показано, что в дорегистрационных клинических исследованиях эхинокандинов лечение микафунгином получили 3028 пациентов, каспофунгином – 1865 и анидулафунгином – 929 человек.
Эхинокандины – довольно широко назначаемые препараты в мире антимикотиков. Расчет количества больных во всем мире, получавших эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин), по данным мировых продаж препаратов на 2012 г., показал, что лечение каспофунгином с 2001 г. получили около 1110 тыс. больных, микафунгином с 2005 г. – около 1140 тыс. больных, анидулафунгином с 2006 г. – около 84 тыс. больных [28].
Эхинокандины рекомендованы для стартовой терапии инвазивного кандидоза в ОРИТ с уровнем рекомендаций А-1 [29].
Эхинокандины – в целом схожи по эффективности препараты. Однако имеются небольшие различия, позволяющие реализовать индивидуальный подход к больному. В частности, микафунгин и анидулафунгин по сравнению с каспофунгином характеризуются менее выраженным риском лекарственных взаимодействий. Согласно микробиологическим и пилотным клиническим данным микафунгин более активен в отношении C. glabrata. Каспофунгин и микафунгин показаны больным детского возраста, причем каспофунгин – с 3 мес, а микафунгин – с периода новорожденности. Возможность назначения микафунгина с рождения делает препарат важным элементом лечения кандидоза недоношенных новорожденных [29, 30].
Гемодиализ не влияет на фармакокинетику микафунгина, но примерно на 20% уменьшает площадь фармакокинетической кривой анидулафунгина. Это обстоятельство может оказывать влияние на выбор препарата у больных в ОРИТ, находящихся на гемодиализе. К сожалению, фармакокинетика каспофунгина у данной категории больных не изучалась.
В отличие от азолов эхинокандины обладают активностью в отношении грибов Candida, входящих в состав биопленок. В частности, микафунгин показал хорошее действие на биопленки Candida – как in vitro, так и в ряде экспериментальных исследований на животных [31–35].
Список исп. литературыСкрыть список
1. Edmond MB, Wallace SE, McClish DK et al. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 1999; 29 (2): 239–44.
2. Hidron AI et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 996–1011.
3. Bougnoux ME et al. Candidemia and candiduria in critically ill patents admitted to intensive care units in France: incidence molecular diversity, management and outcome. Intensive Care Med 2008; 34: 292–9.
4. Kujath P, Lerch K, Kochendorfer P, Boos C. Comparative study of the efficacy of fluconazole versus amphotericin b/flucytosine in surgical patients with systemic mycoses. Infection 1993; 21: 376–82.
5. Климко Н.Н. и др. Российские национальные рекомендации «Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии». М.: Боргес, 2010.
6. Pappas PG, Dismures WE. Candidemia Today: diagnostic and Therapeutic Landscape. ICCAC, Denver, 2013.
7. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF. Risk factors for hospital-acquired candidemia. A matched case-control study. Arch Intern Med 1989; 149: 2349–53.
8. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis 2001; 33: 177–86.
9. Saiman L, Ludington E, Dawson JD et al. Risk factors for Candida species colonization of neonatal intensive care unit patients. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 1119–24.
10. Clancy CJ, Nguyen MH. Clin Infect Dis 2013; 56: 1284–92.
11. Leroy O et al. Crit Care Med 2009; 37: 1612–8.
12. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 133–63.
13. Gudlaugsson O, Gillespie S, Lee K et al. Attributable mortality of nosocomial candidemia, revisited. Clin Infect Dis 2003; 37: 1172–7.
14. Brown GD et al. Sci Transl Med 2012; 4 (165): 165rv13.
15. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD et al. Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case-control study using data from population-based candidemia surveillance. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: 540–7.
16. Petri MG, Lode H et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients. Intens Care Med 1997; 23: 317–25.
17. Dupont H, Bourichon A, Paugam-Burtz C et al. Can yeast isolation in peritoneal fluid be predicted in intensive care unit patients with peritonitis? Crit Care Med 2003; 31: 752–7.
18. Sandven P, Qvist H, Skovlund E, Giercksky KE. Significance of Candida recovered from intraoperative specimens in patients with intra-abdominal perforations. Crit Care Med 2002; 30: 541–7.
19. Prod’hom G, Bizzini A, Durussel C et al. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry for direct bacterial identification from positive blood culture pellets. J Clin Microbiol 2010; 48: 1481–3.
20. Senn L, Robinson JO, Schmidt S et al. 1,3-Beta-D-glucan antigenemia for early diagnosis of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia. Clin Infect Dis 2008; 46: 878–85.
21. Leon C et al. Usefulness of the «Candida Score» for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: A prospective multicenter study. Crit Care Med 2009; 37: 1624–33.
22. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503–35.
23. Веселов А.В. Эмпирическая терапия инвазивного кандидоза в отделениях реанимации и интенсивной терапии: современное состояние проблемы. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2011; 13 (1): 4–18.
24. Ostrosky-Zeichner L, Kontoyiannis D, Raffalli J et al. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 654–61.
25. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet 2007; 369: 1519–27.
26. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007; 45: 883–93.
27. De Wet N, Bester AJ, Viljoen JJ et al. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. Fluco-nazole for the treatment of esophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 899–907.
28. JMS Midas 01.2001–09.2012.
29. ESCMID Guideline for the Diagnosis and Management of Candida Diseases 2012. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 1–67.
30. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. и др. Лечение грибковой инфекции у глубоконедоношенных детей. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2012; 5.
31. Cateau E et al. Int J Antimicrob Agents 2011; 37: 380–4.
32. Kucharikova S et al. Cent Eur J Biol 2010; 5: 318–23.
33. Kuhn DM et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1773–80.
34. Ku TS et al. J Med Microbiol 2011; 60: 1708–10.
35. Jacobson MJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 2638–9.
В избранное 0
Количество просмотров: 1072
Предыдущая статьяСовременные представления о возможностях применения дермотензии в лечении обширных дефектов мягких тканей
Следующая статьяДиагностика и лечение системных микозов в онкохирургии