Эмпирическая терапия каспофунгином при наличии факторов риска кандидемии (случай из практики) №04 2012

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Эмпирическая терапия каспофунгином при наличии факторов риска кандидемии (случай из практики)

Для цитированияСкрыть список
О.Г.Малкова, А.Л.Левит ГБУЗ СО Первая областная клиническая больница г. Екатеринбурга. Эмпирическая терапия каспофунгином при наличии факторов риска кандидемии (случай из практики). Инфекции в хирургии. 2012; 04: 
Резюме. В течение последних 15–20 лет регистрируется существенное увеличение частоты заболеваемости и летальности от инфекций, вызванных грибами. Инвазивные грибковые инфекции – одна из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с иммунодефицитом, особенно при заболевании гемобластозами, а также после трансплантации органов. Традиционными факторами риска развития инвазивных кандидозов считаются возраст, наличие центрального венозного катетера, абдоминальная хирургия, парентеральное питание, почечная недостаточность, использование антибиотиков широкого спектра действия, интенсификация химиотерапии, увеличение использования глюкокортикостероидо. Несмотря на то что Candida albicans среди возбудителей кандидемии встречается чаще, на долю других видов грибов Candida приходится почти 50% всей кандидозной инфекции. В настоящее время каспофунгин рассматривается как препарат 1-го ряда для лечения и профилактики кандидозов у тяжелых, нестабильных больных с неидентифицированной видовой принадлежностью дрожжевых грибов, а также в случаях прецизионной терапии инвазивных микозов, обусловленных Candida non-albicans, и в ситуациях, когда пациенты демонстрируют резистентность к стандартной терапии. В качестве иллюстрации приводим клинический случай использования каспофунгина у пациентки в отдаленном послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации печени.
Ключевые слова: инвазивные грибковые инфекции, трансплантация органов, каспофунгин.

Empiric therapy with caspofungin in the presence of risk factors
for candidemia (a case report)

O.G.Malkova, A.L.Levit
Regional Clinical Hospital One, Yekaterinburg

Summary. In the last 15–20 years a significant increase of the incidence and mortality from infections caused by fungi are observed. Invasive fungal infections are the major cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients, especially for diseases with hematological malignancies and after organ transplantation. The traditional risk factors for invasive candidiasis are: the age, the central venous catheters, the abdominal surgery, the parenteral nutrition, the renal failure, the use of broad-spectrum antibiotics, the intensification of chemotherapy, the increased use of glucocorticosteroids. Although Candida albicans among agents of candidemia are more common, the share of other types of fungi Candida accounts for almost 50% of the Candida infection. Now caspofungin is the first-line drug for the treatment and prophylaxis of candidiasis especially in unstable patients with unidentified species affiliation yeasts, in cases of high-precision treatment of invasive fungal infections caused by Candida non-albicans, as well as in situations where patients show the resistance to standard therapy. We present the clinical case of caspofungin in a patient in the late postoperative period after orthotopic liver transplantation.
Key words: invasive fungal infections, organ transplantation, caspofungin.

Сведения об авторах
Малкова Ольга Геннадьевна – канд. мед. наук, ст. ординатор, отд-ние анестезиологии и реанимации ГБУЗ СО Первая областная клиническая больница. E-mail: olga.malkova@mail.ru
Левит Александр Львович – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием анестезиологии и реанимации ГБУЗ СО Первая областная клиническая больница. E-mail: lal@okb1.ru

В течение последних 15–20 лет регистрируется существенное увеличение частоты заболеваемости и летальности от инфекций, вызванных грибами. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения Соединенных Штатов Америки отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов с 1557 случаев в 1980 г. до 6534 случаев в 1997 г.: соответственно в структуре смертей населения от инфекционных осложнений – седьмая позиция (1997 г.) вместо десятой (1980 г.) [1]. При эпидемиологическом анализе 10 319 418 случаев сепсиса у 750 млн пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 22 лет (1979–2000 гг.), продемонстрировано возрастание числа грибковых патогенов с 5231 до 16 042 в этиологической структуре сепсиса за период с 1979 по 2000 г., прирост при этом составил 207% [2].
Наряду с увеличением частоты инвазивных микозов отмечается расширение популяции больных, у которых они регистрируются. Частота кандидемий составляет около 8 случаев на 100 тыс. населения, но наиболее высокие показатели возникновения кандидемий зарегистрированы у детей в возрасте до
1 года жизни, достигающие 75 случаев на 100 тыс. населения. Анализ возникновения 837 случаев кандидемий в зависимости от заболевания показал, что чаще всего они наблюдались у больных со злокачественными опухолями (26%), хроническими заболеваниями легких (15%), сахарным диабетом (13%), после абдоминальных вмешательств (14%). Высокая частота кандидемий отмечается в отделениях интенсивной терапии [3].
Грибы рода Candida занимают 4-е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет 7,6%. Летальность при этой патологии достигает 40% [4]. Однако следует отметить по результатам японской группы исследователей, что инвазия кандидами снизилась с 41 до 28% [5]. Аналогичные результаты получены исследователями из Германии [6]. По данным тайских ученых, проведенный анализ 3926 штаммов возбудителей из 24 госпиталей в период с июля по сентябрь 2002 г. показал следующую эпидемиологическую картину: частота встречаемости Candida albicans – 69,1%, Candida tropicalis – 12,9%, Candida glabrata – 8,3%, Candida parapsilosis – 2,7%, Candida krusei – 0,6% и других подвидов – 6,4%. Из 861 выделенного штамма в моче было 40%, в мокроте – 22,1%, в крови – 13,5%, в раневом отделяемом – 5,2%, в сосудистых катете-
рах – 5,5%. Значительное увеличение доли положительных результатов из мочи наблюдалось с увели-чением возраста пациентов (р=0,00005) с параллельным сокращением в крови (р=0,009). В общей сложности 2,7 и 1,9% штаммов были резистентны к амфотерицину В и флуконазолу соответственно [7]. Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) представляют собой одну из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с иммунодефицитом [8, 9]. Кандидозная инфекция кровотока является четвертой по значимости причиной внутрибольничных инфекций, ассоциируется с увеличением продолжительности пребывания в стационаре и расходов на лечение, и на современном этапе считается уже не только нозокомиальной инфекцией, но и встречается в амбулаторных условиях. Общая летальность, связанная с кандидемией, остается примерно на уровне 30–40%, несмотря на новые достижения в противогрибковой терапии [10].
Большинство случаев инфицирования происходит у больных с гемобластозами, а также после трансплантации органов. Заболеваемость ИГИ с течением времени увеличилась из-за интенсификации химиотерапии, увеличения использования глюкокортикостероидов, а также широкого применения высокоэффективных иммуносупрессивных моноклональных антител не только для лечения злокачественных образований, но и для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» [11–20]. Больные с ослабленным иммунитетом и пациенты отделений интенсивной терапии (ОРИТ), особенно хирургических, травматологических, ожоговых и отделений новорожденных, наиболее подвержены риску развития кандидемии [21]. Колонизация Candida является независимым предиктором кандидемии [22]. При проведении многофакторного анализа фактором риска для развития кандидемии, вызванной
C. glabrata и C. krusei, была обозначена лейкопения, а фактором риска для C. parapsilosis – наличие центрального венозного катетера [23, 24]. Традиционными факторами риска по-прежнему считаются возраст, наличие центрального венозного катетера, абдоминальная хирургия, парентеральное питание, почечная недостаточность и использование антибиотиков широкого спектра действия [10, 25–27].
В последние десятилетия наиболее частой причиной развития ИГИ являлись грибы рода Candida spp. Тем не менее несколько последних клинических обзоров продемонстрировали значительные изменения в области эпидемиологии основных возбудителей оппортунистических микозов, в том числе и среди кандидозов [1, 28–32]. Хотя C. albicans среди возбудителей кандидемии встречается чаще, в настоящее время значительно увеличилась доля других видов грибов Candida, на которые в настоящее время приходится почти 50% всей кандидозной инфекции крови [25–27, 33–34]. В крупном многоцентровом исследовании, проведенном в США, 46% идентифицированных возбудителей в гемокультуре составили С. albicans и в 54% образцов крови были выявлены другие представители рода Candida spp., а именно – C. glabrata,
C. parapsilosis, C. tropicalis и C. krusei (26, 16, 8 и 3% соответственно) [33]. Другие исследования показали аналогичные по частоте встречаемости результаты, хотя частота каждого вида варьировала в различных популяциях пациентов и географических регионах [34]. В европейских странах, таких как Франция, Италия и Швейцария, частота инфекции с C. glabrata не увеличилась в той степени, как в США. В Латинской Америке инфекции с C. glabrata составляют лишь 4–7% всех случаев кандидемии, тогда как С. parapsilosis приходится 16–25% случаев [8]. Причем одной из причин роста non-albicans представителей Candida по нескольким данным явилось широкое использование флуконазола [10, 25, 35, 36].
C. glabrata является второй наиболее распространенной причиной кандидемии в США. В настоящее время примерно 15–20% случаев инвазивного кандидоза вызваны грибами C. glabrata, которые часто демонстрируют устойчивость к противогрибковым препаратам, особенно азолам [10].
Исторически сложилось так, что C. glabrata рассматривался как относительно непатогенный сапрофит нормальной флоры здоровых людей, редко вызывающий серьезные инфекции у человека. Тем не менее увеличение частоты использования иммуносупрессивной терапии вместе с широким спектром противогрибковых препаратов, привело к значительному росту частоты значимых инфекций, вызванных C. glabrata. В отличие от других видов Candida инфекции, связанные с C. glabrata, трудно поддаются лечению и часто устойчивы особенно к флуконазолу.
С недавних пор C. glabrata признана важным возбудителем внутрибольничных инфекций. Тем не менее до сих пор очень мало известно о его эпидемиологии. Крайне мало исследований и публикаций о
C. glabrata. Немного известно и о вирулентности этого возбудителя. Как и ряд других видов Candida, C. glabrata способен образовывать биопленку, состоящую из полисахаридов и препятствующую проникновению противогрибковых препаратов, что, как полагают, способствует развитию инфекции, связанной с центральным венозным катетером, а также парентеральным питанием [37]. Кроме того, C. glabrata может иметь приобретенную резистентность к флуконазолу, особенно у пациентов, которые получали ранее профилактику и лечение этим препаратом, что чаще всего встречается в популяции онкогематологических больных и у пациентов после трансплантации органов [8].
До недавнего времени большинство исследований с описанием эпидемиологии внутрибольничных C. glabrata были ретроспективными, и лишь несколько из них оценивали независимые факторы риска, связанные с развитием внутрибольничной С. glabrata. В частности, J.Vazques и соавт. показали, что пациенты, инфицированные C. glabrata, имели большую продолжительность госпитализации (18,8 и 7,6 дней соответственно, р<0,001) и более частую верификацию до назначения противомикробных препаратов (100 и 65% соответственно, р<0,001) по сравнению с пациентами, у которых другие подвиды Candida не выявлялись в ходе исследования [38]. Последние данные свидетельствуют, что распространенность инфекции C. glabrata возрастает с увеличением возраста пациента, особенно у пациентов старше 60 лет. Другими предполагаемыми факторами риска инфицирования C. glabrata указываются лечение антибактериальными препаратами, например пиперациллин-тазобактамом и ванкомицином, тяжесть основного заболевания и прием глюкокортикостероидов [39–41].
Нет никаких уникальных клинических признаков, обусловленных C. glabrata-инфекцией. Часто единственным проявлением является персистирующая лихорадка у больного, чье состояние ухудшается, и отсутствие ответа на проведение противомикробной терапии при отрицательных результатах микробиологического обследования. Высокий уровень смертности может ассоциироваться не с высокой степенью вирулентности микроорганизма, а являться лишь отражением степени иммунодефицита.
Лечение амфотерицином раньше было «золотым стандартом» в терапии системных грибковых инфекций, несмотря на высокую частоту развития побочных эффектов и плохую переносимость препарата пациентами. Азолы, в частности флуконазол, также рассматривались как препараты выбора для стартовой терапии в отношении большинства представителей грибов рода Candida. Однако за последние годы ситуация существенно изменилась и арсенал препаратов, используемых для лечения инвазивных микозов, значительно расширился за счет появления новых азолов, таких как вориконазол и позаконазол, а также эхинокандинов, например каспофунгина. Эхинокандины, такие как каспофунгин, активны против почти всех видов Candida и имеют благоприятный профиль токсичности. В случае инфицирования C. non-albicans эхинокандины предпочтительнее азолов и других представителей противогрибковых препаратов, поскольку они активны в отношении Candida spp., включая штаммы, устойчивые к азоловым препаратам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В [42–44]. Уникальная мишень действия каспофунгина, когда взаимодействие происходит только с клеткой гриба, создает благоприятный профиль безопасности для макроорганизма в процессе лечения. Спектр действия включает основных возбудителей микозов: Candida spp. и Aspergillus spp. Клиническая значимость препарата в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов подтверждена исследованиями, которые доказали эффективность каспофунгина при инвазивном кандидозе, резистентном к лечению стандартными антимикотиками, когда назначение препарата при этих осложнениях вполне оправдано [44].
Каспофунгин применяется только внутривенно, поскольку биодоступность его при пероральном применении не превышает 1%. Период полувыведения составляет 9–13 ч, применяется 1 раз в сутки. При ежедневном введении каспофунгина в дозе 50 мг, после первой нагрузочной дозы 70 мг, поддерживается концентрация препарата в крови, равная 1,0 мг/мл, которая является эффективной для лечения инвазивных микозов, вызванных Candida spp. и Aspergillus spp. Высокие концентрации каспофунгина отмечаются в плазме крови, тканях легких, печени, селезенки и в кишечнике. В эксперименте на мышах концентрация каспофунгина в печени превышала в 16 раз концентрацию в плазме, в почках – в
2 раза. Концентрации в моче, спинномозговой жидкости, в веществе головного мозга и в стекловидном теле низкие. При гемодиализе препарат не удаляется, поэтому доза каспофунгина не изменяется при почечной недостаточности или при проведении гемодиализа. Модификация дозы проводится лишь при нарушении функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Child–Pugh), в этих случаях начальная доза каспофунгина также составляет 70 мг, но последующие дозы не превышают 35 мг/сут. Наиболее частыми побочными эффектами были лихорадка (12–39%), флебиты в месте инфузии (12–18%), головная боль (до 15%), тошнота (до 9%). В редких случаях возникала сыпь на теле. Эозинофилия была зарегистрирована у 3% больных, повышение уровня трансаминаз (менее 5 норм) – у 14% пациентов. Значимых нефротоксических проявлений не выявлено [45–47].
Важное преимущество каспофунгина по сравнению с азолами в том, что он не является ингибитором или субстратом какого-либо фермента системы цитохрома Р450 (CYP), что обусловливает минимальное количество межлекарственных взаимодействий. Каспофунгин не оказывает влияния на концентрацию циклоспорина и такролимуса. При совместном применении каспофунгина и такролимуса возможно снижение содержания последнего в сыворотке крови примерно на 20%, но сам такролимус не влияет на фармакокинетику каспофунгина. В случаях их совместного применения необходимо проводить мониторинг за уровнем такролимуса [48]. При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина возможно транзиторное повышение активности аспартатаминотрасферазы и аланинаминотрансферазы (не более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина.
Клиническая эффективность и безопасность каспофунгина (в 1-й день 70 мг, далее по 50 мг) подтверждена рядом исследований по отношению к амфотерицину В (0,6–
1,0 мг/кг) и была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании (56 центров из 20 стран) при начальной терапии инвазивного кандидоза. Были рандомизированы 239 пациентов, у 224 из них проанализированы результаты лечения. Эффективность (первичный анализ, терапия испытуемым препаратом не менее суток) была сходной в двух группах и составила 73% (у 80 из 109 больных) при терапии каспофунгином, 62% (у 71 из 115 больных) – при лечении амфотерицином В. При вторичном анализе (терапия испытуемым препаратом не менее 5 сут) показатели излечения составили 81% (71 из 88 больных) для каспофунгина и 65% (63 из
97 больных) для амфотерицина В (р=0,03) Выживаемость больных в течение 6 и 8 нед была идентичной в двух группах. Частота возникновения токсических эффектов отмечалась достоверно реже при назначении каспофунгина. Ввиду токсичности каспофунгин был отменен у 3 из 114 (3%) больных, амфотерицин В – у 29 из 125 (23%) пациентов (p=0,03) [49].
На современном этапе каспофунгин рассматривается как препарат первого ряда для лечения кандидозов взрослых. Назначение каспофунгина при инвазивном кандидозе в сравнении с другими антимикотиками предпочтительно у тяжелых, нестабильных больных с неидентифицированной видовой принадлежностью дрожжевых грибов, а также в случаях прецизионной терапии инвазивных микозов, обусловленных C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei (В-III), и в ситуациях, когда пациенты демонстрируют резистентность к стандартной терапии [50–51]. Не исключено, что показания для назначения каспофунгина могут расшириться, и он будет использоваться в профилактических целях у отдельной категории больных.
При проведении микробиологических тестов в соответствии с рекомендациями Clinical Laboratory Standards Institute для C. glabrata MIC должна быть ≤2 мкг/мл [52–54].
В нашей клинике микробиологический мониторинг госпитальной инфекции в ОРИТ проводится с 1998 г. На долю кандидозов среди возбудителей нозокомиальной инфекции приходилось в среднем 10% в 2004 г. и 12% в 2009 г. Доля кандидемий в этот период составляла 0,4 и 1,6% соответственно.
В структуре возбудителей дыхательных путей частота выявления грибов рода Candida варьировала от 7,3 до 12 % (C. albicans – 0%,
C. glabrata – 41%, C. tropicalis – 14,8%). Кандидурия среди всех возбудителей нозокомиальной уроинфекции встречалась в 30–45%, причем 75–85% из них приходилось на долю Candida spp. (C. albicans – 40,7%, C. glabrata – 3,7%).
По результатам многоцентрового проспективного исследования ARTEMIS известно, что в нашей стране около 95% C. albicans чувствительны к флуконазолу, однако при этом чувствительность к флуконазолу у non-albicans видов грибов рода Сandida значительно ниже. Так, наименьшие показатели чувствительности отмечены для C. krusei (9,0% чувствительных штаммов) и C. glabrata – 59,3%. Важно отметить, что показатели резистентности к флуконазолу грибов рода Candida различаются в разных отделениях многопрофильных стационаров. ОРИТ хирургического профиля и отделениях хирургии число резистентных штаммов достигало 21 и 23 %, а ОРИТ терапевтического профиля этот показатель не достигал и 10% (9,9%). Также необходимо отметить, что у пациентов с хирургической патологией, находящихся в ОРИТ хирургического профиля, было отмечено наибольшее число штаммов, резистентных к вориконазолу, – 18,9 и 17,2% соответственно.
При анализе степени резистентности представителей Candida spp. в нашем стационаре мы получили схожие результаты: резистентность к флуконазолу составила 30,5%, к амфотерицину В – 8,5%, к итраконазолу – 12,2%, а к вориконазолу – до 32%. Данное обстоятельство делает ограниченным использование флуконазола для профилактики и лечения кандидозов в условиях ОРИТ, особенно у пациентов, длительное время получающих антибактериальную терапию, терапию глюкокортикостероидами и другую иммуносупрессивную терапию.
У этой категории больных считаем возможным назначение каспофунгина. Дополнительным аргументом является получение данных микробиологического обследования. Впрочем, отрицательный результат не является, на наш взгляд, поводом для отказа от этой тактики.
В качестве иллюстрации приводим клинический случай использования каспофунгина у пациентки в отдаленном послеоперационном периоде после ортотопической трансплантации печени (ОТТП).
Пациентка С., 45 лет, поступила в ГУЗ СОКБ №1 в октябре 2007 г. с диагнозом: цирроз печени криптогенный. Сhild B-C. Портальная гипертензия 3-й степени (варикозно-расширенные вены пищевода 4-й степени, асцит, спленомегалия). В листе ожидания находилась менее
1 мес. Болеет с 2001 г. Варикозное расширение вен пищевода выявлено в 2006 г. В 2003 г. проведена биопсия печени – цирроз печени, монолобулярное строение со стромальной и паренхиматозной активностью, жировой гепатоз 2-й степени. Вирусный гепатит исключен при проведении серологического обследования. Проведена ОТТП с формированием холедохоеюно-анастомоза. Течение послеоперационного периода без осложнений.
Проведенное обследование: ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) печени и сосудов печени, рентгенография легких, исследование гемостаза и стандартное клинико-биохимическое обследование, исследование кислотно-основного состояния и газов крови, контроль концентрации циклоспорина (базовой и пиковой), серологическое исследование крови на типирование вирусов гепатита, цитомегаловируса и вируса простого герпеса.
Микробиологическое обследование в послеоперационном периоде выявило:
1) в желчи на 10-е сутки – C. glabrata >103 кол/мл (MIC<0,5 для амфотерицина В; MIC<0,125 для итраконазола; MIC=8,0 для флуконазола; MIC=0,125 для вориконазола);
2) в моче на 18-е сутки – Enterococcus faecium, 106 кол/мл, чувствительный к линезолиду (MIC=1,0), тейкопланину (MIC<0,5), ванкомицину (MIC<1,0), тетрациклину (MIC<1,0);
3) остальные посевы крови, мокроты, мочи с отрицательным результатом.
Проведенное лечение:
1) антибактериальная терапия (цефтриаксон 4 г/сут + метрогил 1,5 г/сут) в течение первых 10 сут послеоперационного периода;
2) противогрибковая терапия флуконазолом внутривенно в дозе 300 мг в течение 7 сут с последующим переводом на длительный пероральный прием 150 мг 1 раз в 3 дня;
3) противоязвенная терапия;
4) антикоагулянтная терапия – вессел-дуэ 2 капсулы в сутки;
5) инфузионно-трансфузионная терапия – по показаниям;
6) парентеральное питание в течение первых 5 сут с последующим переводом на энтеральное питание.
Выписка из стационара на 27-е сутки. При выписке анализы в
пределах нормы, концентрация
циклоспорина: С0 – 267 нг/мл, С2 – 738 нг/мл. Рекомендованная терапия: соблюдение диеты, ограничение нагрузок, продолжить иммуносупрессивную терапию – циклоспорин – 300 мг/сут, микофеноловая кислота 4 капсулы в сутки, преднизолон 15 – 12,5 мг/сут; весел
2 капсулы в сутки, миакальцик спрей до 2 раз в сутки, урсосан
2 капсулы в сутки; дифлюкан 150 мг 3 раза в неделю.
Повторно пациентка была госпитализирована в наш стационар через 1 мес (в декабре 2007 г.) с жалобами на мышечные боли, слабость, головокружение, озноб и повышение температуры до 39,4–40,2°С. Находилась на иммуносупрессивной терапии: циклоспорин 300 мг/сут, микофеноловая кислота – капсулы в сутки, преднизолон 7,5 мг/сут. При обследовании патологии со стороны легких (КТ) не выявлено. При УЗИ брюшной полости была диагностирована спленомегалия, подтвержденная при проведении КТ.
В анализах умеренное повышение печеночных трансаминаз, креатинина и мочевины, а также – стойкая нейтропения (лейкоциты – 2,0– 2,4×109/мл). Для выяснения причины нейтропении была проведена дифференциальная диагностика между холестатическим холангиогенным сепсисом, вирусной пневмонией и аутоиммунным агранулоцитозом. Диагноз: цирроз трансплантата, портальная гипертензия, отечно-асцитический синдром. Варикозно-расширенные вены пищевода 1-й степени. Рубцовая стриктура гепатикоеюноанастомоза. Хронический рецидивирующий холангит. Холангиогенный сепсис. Гепаторенальный синдром. Лечение включало в себя коррекцию иммуносупрессивной терапии, применение глюкокортикостероидов и противовирусной терапии, курс антибактериальной (меронем 4 г/сут в течение 14 дней внутривенно с последующим переходом на сульперацеф 4 г/сут в течение 14 дней внутривенно) и противогрибковой терапии (флуконазол – 300 мг внутривенно в течение 18 сут), инфузионную терапию. При микробиологическом исследовании крови и мочи роста микроорганизмов не обнаружено. Больная была выписана на 37-е сутки. В общем анализе крови сохранялась нейтропения (лейкоциты – 3,1×109/мл). Рекомендовано продолжить иммуносупрессивную терапию циклоспорином 260 мг/сут, урсосан – 500 мг/сут, тромбоасс 100 мг/сут.
Последующие плановые госпитализации в январе, феврале, мае, июне, августе и октябре 2008 г. обусловлены низким уровнем циклоспорина (С0 – 107,26–57,05 нг/мл;
С2 – 126,3–122,12 нг/мл) и сохраняющейся умеренной нейтропенией (уровень лейкоцитов 2,9–3,7–4,1– 5,9×109/мл). Основные жалобы на выраженный зуд кожи. При микробиологическом исследовании биологических сред (кровь, моча, кал) роста не выявлено. На фоне проводимой терапии сохранялись клинический и лабораторный синдромы холестаза. Проведена пункционная биопсия печени и наружно-внутреннее чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков. По совокупности полученных результатов принято решение о включении пациентки в лист ожидания на ретрансплантацию печени.
С сентября переведена на терапию такролимусом 6 мг/сут, доза корригирована по уровню азотистых шлаков крови (С0 – 8,2 нг/мл).
В июле 2009 г. больная вновь поступила в ГУЗ СОКБ №1 с жалобами на одышку, слабость, боли в горле при глотании, боли в грудной клетке колющего характера преимущественно в области левой лопатки, периодическое повышение температуры до фебрильных цифр, озноб. Считает себя больной в течение 4 дней. Диагноз при поступлении: состояние после ОТТП по поводу криптогенного цирроза. Child C. Вторичный холестатический гепатит смешанного генеза, рецидивирующий холангит. Портальная гипертензия. Асцит. Варикозно-расширенные вены пищевода 1-й степени. Гепаторенальный синдром. Внебольничная пневмония в нижней доле слева. Дыхательная недостаточность 2-й степени. Учитывая тяжесть состояния (APACHE II –
30 баллов), степень полиорганной недостаточности (SOFA – 10 баллов) пациентка госпитализирована в ОРИТ: в сознании, астенизирована, кожные покровы бледные с желтушным оттенком, одышка до 24–28 уд/мин, гипотония (артериальное давление – 60/30 мм рт. ст.), тахикардия (частота сердечных сокращений – 92–98 уд/мин), сни-жение диуреза до 20,0 мл/ч
(<0,4 мл/кг/ч), температура <36°С. При обследовании: рубцовые стенозы трахеи более 10 нг/мл, лейкоциты – 27,0–31,0×109/мл, палочко-ядерные нейтрофилы – 13%,
билирубин – 74 мкмоль/л, креатинин – 258 мкмоль/л, мочевина – 19,9 ммоль/л. По данным иммунограммы отмечалась выраженная гиперглобулинемия класса А на фоне высокого С-реактивного протеина, циркулирующий иммунный комплекс и С3, активность фагоцитарного звена значительно снижена; в Т-клеточном звене умеренное снижение Т-цитотокс.
КТ легких: пневмония левого легкого, вероятнее всего, грибковой этиологии. Магнитно-резонансная томография печени: многокамерный абсцесс S7 правой доли печени. Гепатоспленомегалия. Портальная гипертензия. Асцит.
Данные микробиологического обследования:
1) кровь – Klebsiella pneumoniae spp. pneumoniae, умеренно чувствительная к пиперацилиллину/тазобактаму (MIC=32), чувствительная к имипенему (MIC<1), меропенему (MIC<0,25);
2) желчь – на 1-е сутки: Pseudomonas aeruginosa более 103 кол/мл, чувствительная к пиперациллину (MIC=8), цефтазидиму (MIC=4), цефепиму (MIC=2), аминогликозидам (MIC<1) и фторхинолонам (MIC<0,5) и на 21-е сутки: Enterococcus faecium 105 кол/мл + Klebsiella pneumoniae spp. pneumoniae 105 кол/мл, умеренно чувствительная к левофлоксацину (MIC=4);
3) мокрота – Acinetobacter baumannii 108 кол/мл, умеренно чувствительный к имипенему (MIC=8) + Staphylococcus aureus, MRSA,
106 кол/мл, устойчивый к бензилпенициллину, оксациллину, ципрофлоксацину, норфлоксацину, моксифлоксацину.
Серологическая диагностика вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус простого герпеса) – отрицательный результат.
Проводилась инфузионная терапия, гемодинамическая инотропная поддержка, заместительная
гемотрансфузионная терапия, коррекция гемостаза и иммунного
статуса (пентаглобин в дозе
5 мг/кг/сут в течение 72 ч), три курса антибактериальной терапии (ципрофлоксацин 800 мг, сульперазон 4 г/сут, меронем 3 г/сут) с учетом данных микробиологического обследования.
С учетом анамнеза, тяжести состояния и имеющихся факторов риска развития инвазивного кандидоза (ОТТП в анамнезе, длительная иммуносупрессивная терапия, многократные курсы длительного приема глюкокортикостероидов, неоднократные курсы антибактериальной и противогрибковой терапии флуконазолом с высокой вероятностью развития приобретенной резистентности к азолам, выявление C. glabrata в предшествующие госпитализации), данные дополнительного обследования решено провести терапию каспофунгином по принятой схеме: нагрузочная доза – 70 мг, далее по 50 мг ежедневно внутривенно под контролем печеночных тестов, несмотря на отсутствие положительных микробиологических тестов.
На фоне проведенной терапии достигнуто клинико-лабораторное улучшение в состоянии пациентки, регресс признаков воспаления, нормализация температуры, лейкоцитоза и положительная КТ-динамика органов грудной клетки: пневмония нижней доли левого легкого в стадии рассасывания. Концентрация такролимуса С0=15,4 нг/мл. Пациентка выписана домой под наблюдение.

Заключение
Вероятность кандидозной инфекции у данной пациентки обусловлена наличием практически всех факторов риска кандидемии. Приведенный клинический случай иллюстрирует эффект каспофунгина, своевременно назначенного по клиническим показаниям без микробиологического подтверждения грибковой инфекции. Выбор каспофунгина для эмпирической терапии у больной с тяжелым сепсисом основывался также на предположении о приобретенной резистентности к азолам.
Список исп. литературыСкрыть список
1. МсNeil M, Nash S, Hajjeh R et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States 1980–1997. Clin Infec Dises 2001; 33: 641–7.
2. Martin G, Mannito D, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N England J Med 2003; 348: 1546–54.
3. Kao A, Brandt M, Pruitt W et al. The Epidemiology of candidemia in two United States cities: results of a population-based active surveillance. Clin Infec Dis 1999; 29: 1164–70.
4. Edmond M, Wallace S, McClish D et al. Nosocomial bloodstream infections in United States Hospitals: a three-year analysis. Clin Infec Dises 1999; 29: 239–44.
5. Yamazaki T, Kume H, Murase S et al. Epidemiology of visceral mycosis: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. J Clin Microbiol 1999; 37: 1732–8.
6. Groll A, Shah P, Menzel C et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 1996; 33: 23–32.
7. Yun-Liang Yang, Hsiao-Hsu Cheng, Hsiu-Jung Lo. Distribution and antifungal susceptibility of Candida species isolated from different age populations in Taiwan 2006; 44 (3): 237–42.
8. Pagano L, Caira M, Candoni A et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91: 1068–75.
9. Pagano L, Caira M, Nosari A et al. Fungal infections in recipients of hematopoietic stem cell transplantation: the SEIFEM B-2004 study. Clin Infect Dis 2007; 45: 1161–70.
10. Chang A, Neofytos D, Horn D. Candidemia in the 21st century. Future Microbiology 2008; 3 (4): 463–72.
11. Bow EJ. Considerations in the approach to invasive fungal infection in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2008; 140: 133–52.
12. Barnes PD, Marr KA. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplant recipients.
Br J Haematol 2002; 139: 519–1. Important paper regarding invasive fungal infections (IFIs) in hematopoietic stem cell transplants (HSCTs).
13. Cornet M, Fleury L, Maslo C et al. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six-year multicentric survey in the Greater Paris area. J Hosp Infect 2007; 51: 288–96.
14. Denning DW. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1996; 23: 608–15.
15. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2005; 32: 358–66.
16. Singh N, Paterson DL. Aspergillus infection in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 1980; 18: 44–69.
17. Verduyn Lunel FM, Meis JF. Nosocomial fungal infections: candidemia. Diagn Microbiol Infect Dis 34 (3): 213–20.
18. Mahfouz T, Anaissie E. Prevention of fungal infections in the immunocompromised host. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4: 974–90.
19. Hamadani M, Hofmeister CC, Jansak B et al. Addition of infliximab to standard acute graft-versus-host disease prophylaxis following allogeneic peripheral blood cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 783–9.
20. Martin SI, Marty FM, Fiumara K et al. Infectious complications associated with alemtuzumab use for lymphoproliferative disorders. Clin Infect Dis 2006; 43: 16–24.
21. Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on Candida species. Clin Infect Dis 1995; 20 (6): 1526–30.
22. Fraser VJ, Jones M, Dunkel J et al. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992; 15 (3): 414–21.
23. Hachem R, Hanna H, Kontoyiannis D et al. The changing epidemiology of invasive candidiasis: Candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cancer 2008; 112 (11): 2493–99.
24. Trofa D, Gacser A, Nosanchuk JD. Candida parapsilosis, an emerging fungal pathogen. Clin Microbiol Rev 2008; 21 (4): 606–25.
25. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Tanner DC et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia. Evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med 1995; 155 (22): 2429–35.
26. Viscoli C, Girmenia C, Marinus A et al. Candidemia in cancer patients: a prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28 (5): 1071–9. Important work on candidemia in cancer patients.
27. Messer SA, Jones RN, Fritsche TR. International surveillance of Candida spp. and Aspergillus spp.: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program J Clin Microbiol 2006; 44 (5): 1782–7.
28. Auberger J, Lass-Flörl C, Ulmer H et al. Significant alterations in the epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies. Int J Haematol 2008; 88 (5): 508–15.
29. Candoni A et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91: 1068–75.
30. Kami M, Machida U, Okuzumi K et al. Effect of fluconazole prophylaxis on fungal blood cultures: an autopsy-based study involving 720 patients with haematological malignancy. Br J Haematol 2002; 117: 40–6.
31. Marr KA, Carter RA, Crippa F et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34: 909–17. Key work regarding epidemiology and outcome in HSCT.
32. Perkhofer S, Lass-Flörl C, Hell M et al. The Nationwide Austian Aspergillus Registry: a prospective data collection on epidemiology, therapy and outcome of invasive mould infections in immunocompromised and/or immunosuppressed patients. Int J Antimicrobiol Agents 2010; 36 (6): 531–6.
33. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48 (12): 1695–703.
34. Leroy O, Gangneux JP, Montravers P et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005–2006). Crit Care Med 2009; 37 (5): 1612–8.
35. Diekema DJ, Messer SA, Brueggemann AB. Epidemiology of candidemia: 3-year results from the emerging infections and the epidemiology of Iowa organisms study. J Clin Microbiol 2002; 40 (4): 1298–302.
36. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol 2010; 36 (1): 1–36.
37. Paul L, Fidel Jr, Jose A. Vazquez and Jack D. Sobel. Candida glabrata: Review of Epidemiology, Pathogenesis, and Clinical Disease with Comparison toC. Albicans Clin Microbiol Rev 1999; 12 (1): 80.
38. Vazquez JA, Dembry LM, Sanchez V et al. 1998. Nosocomial Candida glabrata colonization: an epidemiologic study. J Clin Microbiol 36: 421–6.
39. Kontoyiannis DP, Wessel VC, Bodey GP. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis 2000; 30: 851–6.
40. Horn D, Ostrosky-Zeichner L, Morris M et al. Factors related to survival and treatment success in invasive candidiasis or candidemia: a pooled analysis of two large, prospective, micafungin trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29: 223–9.
41. Dupont B, Lortholary O, Ostrosky-Zeichner L et al. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in the intensive care unit: post hoc analysis of a randomized, controlled trial comparing micafungin and liposomal amphotericin B. Critical Care 2009; 13: R159.
42. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones RN. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 32: 33–7.
43. Bachmann SP, VandeWalle K, Ramage G et al. In vitro activity of caspofungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3591–6.
44. Letscher-Bru V, Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 513–21.
45. Hadju R, Thompson R, Sundelof JG et al. Preliminary animal pharmacokinetics of the parenteral antifungal agent MK-0991
(L-743,872). Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2339–44.
46. Stone J, Migoya E, Li S et al. Safety and pharmacokinetics of higher doses of caspofungin. abstr. A-1389, 42nd ICAAC, San Diego, 2002.
47. Sable C, Nguyen B, Chodakewitz J et al. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transplant Infect Dis 2002; 4: 25–30.
48. Ullmann A. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofungin and voriconazole. Curr Med Res Opin 2003; 19: 263–71.
49. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347: 2020–9.
50. Pappas P, Rex J, Sobel J et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38: 161–89.
51. Pappas P, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Sotiety of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503–35.
52. Clinical Laboratory Standards Institute: Development of in vitro susceptibility testing criteria and quality control parameters; approved guideline, third edition. CLSI, 2008a, Document M23-A3.
53. Pfaller M, Diekema D, Ostrosky-Zeichner L et al. Correlation of MIC with outcome for Candida species tested against caspofungin, anidulafungin, and micafungin: analysis and proposal for interpretive MIC breakpoints.
J Clin Microbiol 2008; 46: 2620–9.
54. Andes D, Diekema D, Pfaller M et al. In vivo comparison of the pharmacodynamic targets for echinocandin drugs against Candida species. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 2497–506.
55. Pfeiffer C, Garcia-Effron G, Zaas A et al. Breakthrough invasive candidiasis in patients on micafungin. J Clin Microbiol 2010; 48: 2373–80.
56. Zimbeck A, Iqbal N, Ahlquist A et al. FKS mutations and elevated echinocandin MIC values among Candida glabrata isolates from US population-based surveillance. Antimicrob Agents Chemother 2010; Epub 2010 Sep. 13.
57. Климко Н.Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. СПб., 2008.
Количество просмотров: 954
Предыдущая статьяВнесосудистая вода легких у больных с абдоминальным сепсисом
Следующая статьяАнаэробный неклостридиальный целлюлит верхней конечности (клиническое наблюдение)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир