Эндотелиальная дисфункция у пациентов c тяжелым абдоминальным сепсисом №04 2012

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Эндотелиальная дисфункция у пациентов c тяжелым абдоминальным сепсисом

Для цитированияСкрыть список
Л.Л.Плоткин1, А.М.Беспалов2, Д.М.Смирнов1 1Южно-Уральский государственный медицинский университет; 2Городская клиническая больница №8, Челябинск. Эндотелиальная дисфункция у пациентов c тяжелым абдоминальным сепсисом. Инфекции в хирургии. 2012; 04: 
Резюме. Проведено клинико-экспериментальное исследование с целью найти определенную закономерность в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с тяжелым абдоминальным сепсисом, изучить клиническую эффективность некоторых методов защиты печени.
В экспериментальной части на 59 белых беспородных мышах с индуцированным у них распространенным перитонитом (абдоминальным сепсисом) получены данные о раннем возникновении легочных нарушений, которые предшествуют изменениям в печеночной ткани. В результате клинической части работы, в которой участвовал 181 пациент с тяжелым сепсисом, отмечено, что проявление синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) возникают раньше, чем печеночной дисфункции, присоединение последней утяжеляет состояния больных и ухудшает прогноз. Применение Гептрала и кетамина с целью защиты печени является клинически эффективным методом, позволяющим в конечном итоге снизить показатель летальности.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция на фоне синдрома внутрипеченочного холестаза, тяжелый абдоминальный сепсис, защита печени.


Endothelial dysfunction in patients with severe abdominal sepsis

L.L.Plotkin1, A.M.Bespalov2, D.M.Smirnov1
1South Ural State Medical University; 2City Clinical Hospital Eight, Chelyabinsk

Summary. A clinical and experimental study was conducted to identify a certain pattern in the development of endothelial dysfunction in patients with severe abdominal sepsis and to study the clinical efficiency of some liver protection methods.
The experimental part on 59 albino outbred mice with induced generalized peritonitis yielded data on early-onset pulmonary disorders following liver tissue changes. The clinical part including 181 patients with severe sepsis revealed that the manifestation of acute lung injury occurred earlier than that of hepatic dysfunction, the addition of the latter deteriorated the patients’ condition and prognosis. The use of Geptral and ketamine to protect the liver is a clinically effective method that can eventually reduce mortality.
Key words: endothelial dysfunction, severe abdominal sepsis, liver protection.

Сведения об авторах
Плоткин Леонард Львович – д-р мед. наук, проф. каф. факультетской хирургии Южно-Уральского государственного медицинского университета. Тел. 8 (351) 218-98-49
Беспалов Анатолий Михайлович – врач-анестезиолог ГКБ №8, Челябинск
Смирнов Дмитрий Михайлович – канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской хирургии Южно-Уральского государственного медицинского университета

Дискутируемый в настоящее время вопрос о наличии «слабого» звена в цепи развития органных нарушений у пациентов с сепсисом касается прежде всего эндотелиальной дисфункции (ЭД). Есть ли причинно-следственная связь между поражением эндотелия сосудов легких и печени? А может, развитие ЭД укладывается в принцип теории кондиционализма, согласно которой нет причины, есть только совокупность условий, при которых совершается то или иное событие [1].
Цель исследования: найти определенную закономерность в развитии ЭД у пациентов с тяжелым сепсисом, изучить клиническую эффективность некоторых методов защиты печени.

Материалы и методы
Проведено трехэтапное клинико-экспериментальное исследование. В эксперименте были задействованы 59 белых беспородных крыс, у которых путем перевязки и прокола слепой кишки вызывали развитие разлитого перитонита. В течение 48 ч от начала исследования проводилась морфометрия тканей легких и печени после окраски их гематоксилин-эозином.
Последующие два клинических этапа включали: многоцентровое проспективное контролируемое исследование, в котором участвовал 181 пациент с тяжелым абдоминальным сепсисом, и рандоминизированное контролируемое исследование, в которое были включены 94 больных также с абдоминальным сепсисом. Средний возраст пациентов был 48±0,5 года (16–81), среди них были 76% мужчин. Все пациенты были сопоставимы по сопутствующей патологии и объему интенсивной терапии (Surviving Sepsis Campaign – SSC, 2008) [2]. Оценка тяжести состояния больного проводилась по шкале APACHE II, степень повреждения легких – по предложенной J.Murray шкале повреждения легких (ШПЛ), [3]. Концентрация в крови эндотоксинов определялась с помощью люмулюс-теста – ЛАЛ-теста (норма 0,2 ЕД/мл). Степень поражения эндотелия оценивалась подсчетом циркулирующих эндотелиальных клеток – ЦЭК (норма 0–4¥104/мл). Глубина ишемического поражения печени определялась с помощью индекса соотношения аланинаминотрансфераза – АЛТ/ лактатдегидрогеназа – ЛДГбольного– ЛДГнорма (норма 0,015–0,1) [4].
За критерии диагностики острой печеночной недостаточности (ОПН), сопровождающейся внутрипеченочным холестазом (ВПХ), были приняты: высокий уровень активности щелочной фосфатазы – ЩФ (>300 U/L), уменьшение содержания в крови триглицеридов –
ТГ менее 0,5 ммоль/л [5].

Дизайн исследования
Нулевая гипотеза: поражения эндотелия сосудов легких и печени происходит параллельно развитию сепсиса и коррелирует с тяжестью состояния пациента.
Задачи исследования:
1. В эксперименте на животных найти наиболее ранние признаки ЭД.
2. Найти закономерность развития ЭД у пациентов с тяжелым абдоминальным сепсисом.
3. Изучить клиническую эффективность защиты печени с помощью Гептрала (800 мг/сут, соблюдая рекомендации фирмы-производителя) или кетамина (0,5 мг/кг/ч)
на фоне введения сулодексида (600 ЕД/сут).
Критерий включения: больные с верифицированным во время операции распространенным перитонитом, клиника заболевания у которых соответствует критериям диагностики сепсиса (SSC, 2008) [2], а также отсутствие в анамнезе заболеваний печени и легких, сахарного диабета. Необходимо было наличие всех критериев.
Критерий исключения: больные с распространенным перитонитом, клиника заболевания у которых не соответствует критерию диагностики сепсиса (SSC, 2008) [2], а также если преморбид проявлялся заболеванием печени, легких, сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом. Для исключения из исследования достаточно было одного критерия.
Рандомизация проводилась методом случайных чисел. За фиксированную точку оценки показателей был принят пятый день после первой операции (завершение раннего послеоперационного периода).
Статистическая обработка материала проводилась общепринятыми методами вариационной статистики. Кроме того, рассчитывался относительный риск (ОР) развития летального исхода с определением доверительного интервала (ДИ). Корреляционный анализ проводился с применением таблицы значений коэффициента корреляции (r). Достоверное отличие изучаемых показателей определялось с помощью критерия Стьюдента [6].

Результаты и обсуждение
Оценка морфометрических показателей в течение 48 ч от начала эксперимента показала, что изменения в легочной ткани происходят уже через 12 ч с момента индукции распространенного перитонита (табл. 1). Они характеризовались достоверным увеличением площади цитоплазмы эндотелиоцитов легочной ткани и уменьшением слоя сурфактанта. И только через 24 ч от начала эксперимента в сосудах микроциркуляции легких появлялись капли жира.

4-t1-2-3-4.jpg

Морфометрические изменения структуры печени диагностировались спустя 24 ч от начала исследования
(табл. 2). Они проявились достоверным увеличением площади синусоидов и размеров ядер, а также статистически значимым изменением к 48 ч эксперимента площади печеночных клеток и размером жировых капель.
Таким образом, в случае развития перитонита у экспериментальных животных морфологические нарушения легочной ткани возникают на 12–24 ч раньше, чем морфологические изменения печени.
На втором этапе исследования все пациенты с cтяжелым сепсисом (n=181) были разделены на 2 группы в зависимости от величины респираторного коэффициента (PaO2/FiO2), фиксированного на начало 1 и 5-х суток от момента поступления в отделение реанимациии и интенсивной терапии – ОРИТ (табл. 3, 4). Тяжесть состояния пациентов в группах сравнения была сопоставима.
В ходе исследования была получена корреляция между уровнем эндогенной интоксикации и количеством ЦЭК (r=0,6±0,15), а также показатель тяжести поражения легких коррелировал с величиной маркера эндогенной интоксикации (r=0,8±0,12). Увеличение концентрации ТГ в периферической крови явилось ответом печени на эндотоксемию, что подтверждается данными других исследований [7, 8]. Однако достоверных данных за наличие печеночной дисфункции и ишемии печени у пациентов изучаемых групп получено не было. ОР наступления летального исхода у больных тяжелым сепсисом с PaO2/FiO2>300 на 5-е сутки пребывания в ОРИТ был очень низок и составил 0,1 (ДИ=68%; 0,3–0,00; р=0,001).
Другая клиническая группа в исследовании была представлена пациентами с тяжелым сепсисом и с PaO2/FiO2<300. Оценка показателей также проводилась на 1 и 5-е сутки пребывания больного в условиях ОРИТ (см. табл. 4). Согласно полученным данным оценка по шкале APACHE II тяжести состояния пациентов была высокой в 2 группах сравнения, но больные 2-й группы были достоверно тяжелее (17±0,4 и 24±0,2 соответственно). ЭД была подтверждена достоверным увеличением числа ЦЭК, количество которых коррелировало с уровнем эндогенной интоксикации (r=0,75±0,11). Однако если у больных 1-й из изучаемых групп тяжесть состояния была обусловлена синдромом острого поражения легких – СОПЛ (высокие значения ШПЛ и PaO2/FiO2<300), то у пациентов 2-й группы диагностируется наряду с СОПЛ развитие ОПН, сопровождающейся ВПХ (достоверно низкое содержание ТГ, высокая активность ЩФ) и ишемия печени (достоверно высокое значение соотношения АЛТ/ЛДГ). Сочетание двух органных нарушений на фоне увеличения уровня эндогенной интоксикации привело в конечном итоге к утяжелению состояния пациентов и увеличению показателя летальности с 17 до 62%. Величина ОР наступления летального исхода у больных 1 и 2-й групп была соответственно 0,2 (95% ДИ 0,4–0,01; р=0,04) и 1,6 (95% ДИ 2,2–1,0; р=0,01).
Таким образом, ЭД у больных тяжелым сепсисом манифестируется СОПЛ, а более пролонгированное по времени развитие печеночной недостаточности ухудшает прогноз течения заболевания.
Согласно логике полученных данных для улучшения прогноза течения тяжелого сепсиса необходима защита печени с целью восстановления функции гепатоцитов на фоне проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и купирования синдрома ВПХ. Методы проведения ИВЛ у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом достаточно хорошо представлены в литературе. Метаанализ 43 рандомизированных клинических исследований по применению искусственной печени показал эффективность этого метода лишь у больных с хронической недостаточностью печени и отсутствие эффекта – у пациентов с ОПН [9]. Другим методам защиты печени посвящены лишь единичные исследования.
На третьем этапе исследования все пациенты, у которых была диагностирована печеночная дисфункция на фоне синдрома ВПХ (n=94), были рандоминизированы на 3 группы: 1-я – образована из 30 (32%) больных, которые с целью защиты печени получали Гептрал;
2-ю – образовали 32 (34%) пациента, которым вводили кетамин. Всем больным первых 2 групп вводили сулодексид. В 3-ю группу вошли 32 (34%) пациента, получивших плацебо (табл. 5). Защита печени проводилась в течение 5 сут с момента развития печеночной дисфункции.
В результате исследования получены данные о клинической эффективности применения Гептрала и кетамина в комбинации с сулодексидом у больных тяжелым сепсисом, сопровождающимся ВПХ. Пациенты, которым была проведена фармакологическая стабилизация функции гепатоцитов, достоверно меньше находились на ИВЛ и в условиях ОРИТ, у них также достоверно снижался показатель летальности (в среднем на 10,5%) в сравнении с пациентами, получавшими плацебо.

4-t5.jpg

Выделить преимущество Гептрала или кетамина в ходе исследования не удалось. Известно, что кетамин стабилизирует мембраны клеток печени, восстанавливает структурно-функциональное взаимодействие эндотелия печеночных капилляров и клеток Купфера [10–12]. Однако Гептрал в сравнении с кетамином уменьшает синтез провоспалительных цитокинов и оксида азота и при этом увеличивает синтез антивоспалительных цитокинов [13]. Кроме того, Гептрал увеличивает синтез спермина. Этот белок у больных сепсисом уменьшает местные и системные проявления воспаления, снижает уровень провоспалительных цитокинов, в эксперименте получено снижение показателя летальности [14].
Таким образом, Гептрал может быть препаратом выбора для защиты печени у пациентов с тяжелым сепсисом.

Выводы
1. У пациентов с тяжелым абдоминальным сепсисом ЭД клинически манифестируется СОПЛ.
2. Отсроченное по времени развитие печеночной дисфункции приводит к увеличению тяжести состояния пациента, в частности к прогрессированию легочных нарушений.
3. Фармакологическая стабилизация функции печеночных клеток кетамином или Гептралом позволяет улучшить исход течения тяжелого сепсиса.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Медведев Ю.А. О причинности в патологии. Поленовские чтения: Материалы конференции нейрохирургов. СПб., 2005.
2. Dellinger RP, Levy MM, Cartel J et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic: 2008 shock. Crit Care Med 2008; 36: 296–327.
3. Murray JE, Martha MA, Luce JM, Flick MR. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respirator Dis 1988; 38: 720–3.
4. Kotoh K, Enjoji M, Kato M et al. A new parameter using serum lactate dehydrogenase and alaninaminotrsferase level in useful for predicting the prognosis of patients an early stage of acute liver injure: A retrospective study. Hepatologi 2008; 7: 1–8.
5. Плоткин Л.Л. Диагностика острой печеночной недостаточности у больных абдоминальным сепсисом. Хирургия. 2007; 12: 30–3.
6. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.
7. Малкова О.Г., Лейдерман И.Н., Левит А.Л. Изменения показателей липидного обмена у больных тяжелым сепсисом. Анестезиология и реаниматология. 2009; 2: 23–6.
8. Сериков В.Б. Антитоксическая функция липопротеидов плазмы крови. Эфферентная терапия. 1996; 2: 3–12.
9. Li UJ, Kany YZ, Lia WW et al. Artificial and bioartificial liver support systems for acute and acute

on chronis liver failure. A meta-analyses. J South Med Univ 2009; 29 (2): 1529–32.
10. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция Под. ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: СПбГМУ, 2003.
11. Еременко Н.А., Зюляева Т.П., Бабаев М.А. и др. Лечение синдрома полиорганной недостаточности у больного после протезирования митрального и аортального клапанов в сочетании с АКШ и эндотерэктомией из внутренней и наружной сонной артерии. Вестн. интенсив. терапии. 2009; 2: 61–4.
12. Suliburk JW, Helmer KS, Gonzalek EA et al. Ketamin attenuates liver injure attributed to endotoxemie: role of cyclooxygenase 2. Surgery 2005; 138 (2): 134–40.
13. Sony Z, Borve SC et al. S-adenosylmethionine modulates endotoxin stimulated interleukin – 10 production in monocytis. Am J Physiol Gastrointes Liver Physiol 2003; 284: 949–55.
14. Zhu S, Ashor M, Li J. Spermin protects Mice Againts Lethal Sepsis Partly by Attenuating surrogate inflammatory Markers. Mol Med 2009; 15 (7–8): 275–82.
15. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции. Анестезиология и реаниматология. 2000; 3: 29–30.
16. Зильбер А.П. Этюды критической медицины. М.: МЕДпресс-информ, 2006.
17. Киров М.Ю., Кузьков В.В., Недашковский Э.В. Острое повреждение легких при сепсисе. Архангельск, 2004.
18. Купренков А.В., Исмагилов А.Р., Коркин О.В. и др. Интенсивная терапия больных с тяжелым абдоминальным сепсисом. Уральский мед. журн. 2004; 2: 26–7.
19. Морозов И.А. Липидные включения печени. Гепатология. 2005; 3: 11–6.
20. Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печеночная недостаточность: современные методы лечения М.: МИА, 2009.
21. Руднов В.А., Ножкин С.Н., Галеев Ф.С. и др. Фармакоэпидемиологический анализ лечения абдоминального сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Результаты многоцентрового исследования. Инфекции в хирургии. 2003; 2: 45–53.
22. Bone RC, Balk RA, Cerra FB. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of inquovative therapies in sepsis: the ACCP/SCCM consensus conference. Chest 1992; 101: 1644–55.
23. Dorinsky PM. Mechanism of multiple no pulmonary organ failure in ARDS. Chest 1989; 96 (4): 885–92.
24. Kramer L, Jordan B, Druml N et al. Austrian Epidemiologie Study on Intensive Care? ASDR Study Group insolence and prognoses of eandy hepatic dysfunction in critically ill patients – a prospective multicenter Study. Crit Care Med 2007; 35 (4): 1099–103.
В избранное 0
Количество просмотров: 1072
Предыдущая статьяМикробиологическая оценка послеоперационной раневой инфекции в многопрофильной хирургической клинике
Следующая статьяПрограммные реоперации при острой интестинальной ишемии в условиях перитонита