Особенности нарушений свертывающей системы крови у больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами голени, и принципы их коррекции №04 2013

Хирургия и интенсивная терапия Инфекции в хирургии - Особенности нарушений свертывающей системы крови у больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами голени, и принципы их коррекции

Для цитированияСкрыть список
Ю.А.Амирасланов, Н.Г.Аскеров, М.И.Титова, В.В.Егорова Отдел ран и раневых инфекций ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского, Москва. Особенности нарушений свертывающей системы крови у больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами голени, и принципы их коррекции. Инфекции в хирургии. 2013; 04: 
Резюме. Исследование системы гемостаза выполнялось 97 пациентам, страдающим хронической венозной недостаточностью V–VI класса по CEAP, в динамике: до начала проведения антитромботической терапии, на 5–7-е, 10–12-е, 16–18-е сутки послеоперационного периода. При изучении плазменного звена системы гемостаза особое место отведено идентификации нарушений в I, II и III фазах свертывания крови.
Для контроля терапии антикоагулянтами использован набор тестов: время свертывания цельной крови, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, определение уровня антитромбина III, подсчет количества тромбоцитов в плазме крови, исследование адгезивных и агрегативных свойств тромбоцитов с суспензией коллагена, аденозиндифосфатом, адреналином, определение концентрации фибриногена, тромбинового времени, уровня фибринолитической активности, уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров.
Сумма показателей, получаемая в ходе выполнения этих программ, позволяет идентифицировать тип предтромбозного статуса, оценить особенности протекания реакции фибринизации при воспалении, вскрыть этиологические факторы геморрагических нарушений, а также выработать патогенетически обоснованные схемы коррекции этих изменений.
Ключевые слова: гемостаз, тромб.

Сведения об авторах
Амирасланов Юсиф Абульфатович – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отд. ран и раневых инфекций ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского
Аскеров Нураддин Гусейнович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. хирургической инфекции ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского
Титова Мария Ивановна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. клин. лаб. ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского
Егорова Валерия Владимировна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. клин. лаб. ФГБУ Институт хирургии им. А.В.Вишневского

Введение
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) нижних конечностей, как одна из актуальных и сложных проблем современной медицины, приобрела в последнее десятилетие острое медицинское и социальное значение, которое связано с высоким уровнем инвалидизации больных преимущественно трудоспособного возраста и значительными экономическими затратами на их лечение. Варикозным расширением вен страдают 15–17%, а посттромботической болезнью – 5–15% населения, при этом поражения глубоких вен составляют 90–95% [1, 2]. Инвалидизация в данной категории больных достигает 52,6–67% и обусловлена трофическими расстройствами на фоне декомпенсации венозного оттока с развитием хронической лимфовенозной недостаточности [2]. Удельный вес язвенных поражений нижних конечностей, обусловленных ХВН, составляет 70–88,7% [2].
Изучение системы гемостаза у больных с гнойной хирургической инфекцией заслуживает особого внимания, так как процесс воспаления всегда сопровождается реакцией фибринизации организма и ранами с высоким процентом тромботических осложнений [3–6].
За последние годы в отечественной и зарубежной литературе опубликовано большое количество работ, освещающих вопросы изменения показателей системы гемокоагуляции у больных с тромбозами вен нижних конечностей [7–9]. Оценка активности гемокоагуляции при венозных тромбозах той или иной локализации дает возможность правильно подойти к решению сложных задач диагностики, лечения и проведения своевременной и адекватной профилактики этого серьезного заболевания [3, 10, 11]. По данным А.А.Баешко и соавт. (2001 г.), частота развития тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) при флебэктомии равна 1,5%, а при операции Троянова–Тренделенбурга – 0,5%. По результатам аутопсий умерших от ТЭЛА обнаружено, что в 99,3% случаев источником ТЭЛА явились тромбозы в системе нижней полой вены и только у 0,7% больных – в системе верхней полой вены.
Современные исследования показали значимость функций эндотелия венул при развитии ХВН [12–14]. Эндотелий выделяет медиаторы воспаления и повышает адгезию полиморфно-ядерных нейтрофилов и тромбоцитов. Если этот процесс становится хроническим, к поверхности эндотелия фиксируются Т-лимфоциты и моноциты, которые высвобождают свободные высокореактогенные радикалы, что приводит в итоге к разрушению эндотелиального барьера венул и запуску внутрисосудистой коагуляции на фоне активного процесса воспаления [4, 8, 15]. Обычно венозный тромбоз возникает при повреждении стенки сосуда, замедлении или нарушении кровотока в условиях гиперкоагуляции. В силу этого чаще всего тромбы появляются в глубоких и варикозно-расширенных поверхностных венах нижних конечностей. Непременным условием тромбообразования служит внутрисосудистая активация факторов свертывания крови. Среди приобретенных причин сосудистой гиперкоагуляции следует отметить изменение системы фибринолиза [8, 10, 11]. Первичный тромб формируется обычно в клапанном кармане, в месте слияния вен, либо в зоне венозного синуса. Тромб постепенно растет, распространяется по току крови за счет отложения фибрина и тромбоцитов [8, 14]. Как причина летальности, послеоперационные тромбозы и ТЭЛА занимают 2–3-е место после перитонита и сердечно-сосудистой недостаточности [16].
В развитии изменений системы гемостаза ведущими факторами являются нарушения соотношения между свертывающей и противосвертывающей системами. Открытая в последние десятилетия многокомпонентная антикоагулянтная система протеина С (ПС), участвующая в регуляции свертывания крови, функционирует при участии эндотелиальных клеток. Любой патологический процесс, возникающий в сосудах, в том числе и ХВН, в той или иной степени отражается на уровне компонентов этой системы [17]. Повышенный риск возникновения венозных тромбозов связан с дефицитом ПС [9, 18]. О дефиците ПС можно говорить, если его уровень в крови составляет менее 60–70%, при этом проявление тромботических манифестаций начинается при снижении этого белка до 40–50% [14, 18]. Наиболее частым нарушением является мутация гена фактора V (мутация Лейдена), влекущая развитие состояния резистентности к активированному ПС (АПС) [12, 14, 19]. Высокая распространенность данного заболевания отмечается у молодых пациентов, имеющих семейный анамнез тромбозов. Частота резистентности к АПС обнаружена у 5% общей популяции и у 40% страдающих тромбозами. В последнее время активно развивается представление о противовоспалительном и антиапоптическом действии АПС на эндотелиальные клетки и моноциты, а также о его протекторном действии при системном воспалении [15, 20–23].
В данной работе представлены малоосвещенные вопросы, отражающие особенности типа развития тромботической реакции у больных с ХВН и трофическими язвами голеней, а также их лабораторная диагностика и патогенетически обоснованные принципы коррекции выявленных нарушений.

Характеристика групп клинических наблюдений
и методов лечения

В основу работы положены результаты исследования системы гемостаза у 97 пациентов с ХВН нижних конечностей, осложненной трофическими язвами голени (VI класс по СЕАР), находившихся в отделении гнойной хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского с 2005 по 2008 г. Из них 51 (52,54%) человек страдали варикозной болезнью, у 46 (47,46%) пациентов имелась посттромбофлебитическая болезнь (ПТФБ). Среди них нахо-дились 55 (57,2%) женщин и
42 (43,8%) мужчины. Возраст пациентов на момент операции был от 25 до 81 года, в среднем 52,4±4,7 года. Сроки развития трофических нарушений колебались от 3 мес до
25 лет и более. Трофические изменения в виде гиперпигментации и индурации кожи имелись у всех больных. Площадь язвы колебалась от 2 до 970 см2. Больные были разделены на группы: по этиологическому фактору – варикозная болезнь, ПТФБ; по выполненным оперативным вмешательствам – флебэктомия и аутодермопластика, флебэктомия и субфасциальная диссекция перфорантных вен.
Всем 97 больным при поступлении, до и после оперативного вмешательства, а также при динамическом наблюдении в процессе лечения проводилось комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Исследование системы гемостаза осуществлялось в динамике: до начала проведения антитромботической терапии на 5–7-е, 10–12-е, 16–18-е сутки послеоперационного периода. При изучении плазменного звена системы гемостаза особое место отводилось идентификации нарушений в I, II и III фазах свертывания крови, оценке ее фибринолитического и антикоагулянтного потенциала. Для этого использовали методики, включавшие в себя исследование фибринолитической активности (ФА) эуглобулиновым методом Ковальского, Копека, Ниверовского (1959 г.), концентрацию фибриногена определяли по методу Бельцера (1983 г.), активность частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) – по методу Proctor, Rapaport (1961 г.), активность фактора XIII – по методу Sigg в модификации В.П.Балуды, метод Джофри, тромбиновое время (ТВ) – по Э.Сирмаи (1957 г.), определение растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) – при помощи агглютинативного теста по методу А.П.Мамота, протромбиновое время – по методу Quick, активность антитромбина III (АТ III) + гепарин – по методу Абельгардта.
Изучение системы ПС включало определение ее общей активности в скрининговом коагулогическом тесте, выраженном в виде нормализованного отношения – НО (норма 0,7–1,3). В исследовании использованы отечественные реактивы для оценки суммарной активности системы ПС, разработанные в НПО «Ренам» Гематологического научного центра РАМН. Для изучения биохимических показателей системы гемостаза использовались коагулометр открытого типа Huland и автоматический коагулометр ACL-9000. Тромбоцитарный компонент оценивали с помощью адгезивно-агрегационной активности методом N.Born (1962 г.) на агрегометре Sollar с графической регистрацией интенсивности и динамики изменения агрегации при добавлении индукторов аденозиндифосфата в конечных концентрациях 10-3, 10-5, 10–7 м, раствора адреналина 5×10-7 м, суспензии коллагена 100 мгк/мл.
Для контроля антикоагулянтной терапии использовали следующий набор тестов: время свертывания цельной крови, АЧТВ, ТВ, определение уровня АТ III, подсчет количества тромбоцитов.
Оценка эффективности антиагрегантной терапии осуществлялась на основании содержания тромбоцитов в плазме крови, исследования адгезивных и агрегативных свойств тромбоцитов, определения концентрации фибриногена, ТВ, ФА, определения уровня РКФМ.
Сумма показателей, получаемая в ходе выполнения этих программ, позволяла идентифицировать тип предтромбозного статуса, особенности протекания реакции фибринизации при воспалении, этиологические факторы геморрагических нарушений, а также выработать патогенетически обоснованные схемы коррекции этих изменений.

Результаты исследования
и их обсуждение

Изменения показателей плазменного звена системы гемостаза при ХВН нижних конечностей, осложненной трофическими язвами голеней, происходят по типу гиперкоагуляционных нарушений и
выражаются умеренной гиперфибриногенемией от 3,2±1,0 до 4,4±1,02 г/л при норме 2,5±0,3 г/л, угнетением уровня ФА от 280,34± 12,15 до 310,42±16,23 мин при норме 212±17 мин, дефицитом антикоагулянтного потенциала – уровень АТ III был снижен от 78,04±5,7 до 72,16±6,22% при норме 95,4±2,13%, а уровень системы ПС (НО) достигал 0,72±0,03 при норме 1,1±0,4.
Изменения тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных с ПТФБ проявлялись в повышении степени агрегационной активности тромбоцитов до 71,15±3,74% при норме 52±2,3% на фоне снижения скорости их агрегации до 14,08±2,3% в минуту, при норме 19±1,2% в минуту.
У больных с варикозной болезнью нарушения в системе гемостаза в основном сопровождались изменениями плазменного звена, а у больных с ПТФБ – как плазменного, так и тромбоцитарного. Таким образом, развитие тромботической реакции у больных с ХВН идет как по «красному», так и по смешанному типу тромбообразования. Все изменения были в большей степени выражены у больных с ПТФБ, что позволило расценить эту подгруппу пациентов как наиболее тромбоопасную (табл. 1).

2-t1.jpg

Независимо от формы ХВН, изменения в системе гемостаза у больных в послеоперационном периоде были наиболее выражены после флебэктомии с иссечением трофических язв голени и достигали максимальных значений на 3–5-е сутки послеоперационного периода. При этом было выявлено снижение фибринолитической активности до 370,3±26,7 мин. Уровень фибриногена составил 4,4±1,7 г/л, РКФМ – до 44,5±2,3 мг%, активность АТ III – 70,3±4,33%, активность системы ПС оставалась низкой – 0,7±0,03.
Постепенно в дальнейшем в течение 2–3 нед послеоперационного периода большинство показателей коагулограммы приходило к норме.
Изменения показателей как плазменного, так и тромбоцитарного звена системы гемостаза были наиболее выражены у пациентов, перенесших флебэктомию с эндоскопической диссекцией перфорантных вен (ЭДПВ). Они сохранялись до 15–20-го дня после операции и свидетельствовали о высокой степени риска развития в послеоперационном периоде тромботических осложнений, что позволяло расценить эту подгруппу пациентов как высокотромбоопасную.

2-t2-3.jpg

В связи с выявленными нарушениями системы гемостаза все исследования у больных в дальнейшем были выполнены на фоне проводимой антитромботической терапии. Система гемостаза проявила в основном два типа тромботической реакции: «красного» фибринного, выявленного у 54,6%, плазменного и тромбоцитарного звена (смешанный тип тромбоза), выявленного у 45,4% больных.
Для профилактики тромботических осложнений у больных двух групп пациентам были назначены препараты низкомолекулярного гепарина:
• надропарин кальция (фраксипарин) по 0,3 мл (2850 МЕ anti-Xa) подкожно 2 раза в сутки или далтепарин натрия (фрагмин) по 0,2 мл (5000 МЕ anti-Xa) подкожно 1 раз в сутки в течение 7–10 дней, а тромбоопасным группам больных – 15–25 дней;
• гепариноид широкого спектра действия сулодексид по 2 ампулы (1200 LSU) внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней с переходом на капсульные формы по 1 капсуле 2 раза в сутки;
• нефракционированный гепарин по 2500 ЕД подкожно 4 раза в сутки в течение 7–10 дней, а тромбоопасным больным – в течение 15–25 дней.
Программой профилактики тромботических осложнений у больных при активации плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза (смешанный тип тромбоза), выявленных у 45,3% больных, является применение:
• надропарина кальция (фраксипарин) по 0,3 мл (2850 МЕ anti-Xa) подкожно 2 раза в сутки или далтепарина натрия (фрагмин) по 0,2 мл (5000 МЕ anti-Xa) подкожно 1 раз в сутки в течение 7–10 дней, а тромбоопасным группам больных – 15–25 дней в сочетании с использованием дезагреганта плавикса по 75 мг 1 раз в сутки;
• гепариноида широкого спектра действия сулодексида по 2 ампулы (1200 LSU) внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней с переходом на капсульные формы по 1 капсуле 2 раза в сутки;
• нефракционированного гепарина по 2500 ЕД подкожно 4 раза в сутки в течение 7–10 дней, а тромбоопасным больным – в течение 15–25 дней в сочетании с использованием дезагрегантов плавикса по 75 мг 1 раз в сутки или препарата ацетилсалициловой кислоты (Тромбо АСС).
Патогенетически обоснованная индивидуальная антитромботическая терапия под контролем показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза позволила снизить процент тромботических осложнений у больных с ХВН, осложненной трофическими язвами голени, до 1,03%. Углубленное исследование системы гемостаза показало, что стандартная антитромботическая терапия не оказывает существенного влияния на факторы свертывания, при этом сохраняется дефицит собственного антикоагулянтного резерва организма. Исследования ПС у больных с ХВН показывают заметное его снижение в до- и послеоперационном периоде, что может оказаться важным фактором при формирующемся потенциале тромботической реакции. Гиперкоагуляция у больных с ХВН является защитной реакцией организма, а создание резервного антикоагулянтного потенциала при этом представляется необходимым фактором для предупреждения тромботических осложнений.

Выводы
1. У больных с ХВН нижних конечностей характерными изменениями показателей системы гемостаза являются гиперкоагуляция с активацией как плазменных, так и тромбоцитарных факторов свертывания крови, т.е. реакция тромбообразования идет по смешанному типу тромботической реакции.
2. Исследование эндогенного антикоагулянта ПС у больных с ХВН показывает существенное снижение активности его системы, особенно в первые дни после операции, и сохраняется в течение 10 дней послеоперационного периода.
3. Наиболее выраженные изменения показателей системы гемостаза отмечаются при посттромбофлебитической болезни. Высокий риск тромботических осложнений выявлен также после флебэктомии с ЭДПВ за счет активации факторов как плазменного, так и тромбоцитарного звена системы гемостаза.
4. В комплексном лечении таких пациентов необходим динамический контроль показателей как плазменных, так и тромбоцитарных факторов свертывания с учетом антикоагулянтной активности крови на основании изучения уровня активности АТ III и ПС.
5. В условиях активации плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, т.е. при смешанном типе тромботической реакции, применение низкомолекулярных гепаринов в сочетании с дезагрегантом является патогенетически обоснованным методом профилактики тромботических осложнений.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Алексеев К.И., Старков Ю.Г., Шишин К.В. и др. Оптимизация методики эндоскопической субфасциальной диссекции перфорантных вен. Материалы VI Конференции Ассоциации флебологов России. М., 2006.
2. Савельев В.С. Флебология. М.: Медицина, 2001.
3. Амирасланов Ю.А. Изменение факторов общего и местного гемостаза и их коррекция у больных с гнойной хирургической инфекцией. Дис. … канд. мед. наук. М., 1978.
4. Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В., Ярошецкий А.И. и др. Применение активированного протеина С в лечении больных с тяжелым сепсисом. Инфекции в хирургии. 2004; 2 (1): 20–6.
5. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Будажабон Г.Б и др. Влияние тимолина на свертываемость крови и содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных с ожоговой болезнью. Вестн. хирургии им И.И.Грекова. 2000; 159 (5): 39–43.
6. Макарова А.М. Протекторные действия активированного протеина С при воспалении и репарации тканей. Дис. … канд. мед. наук. М., 2007.
7. Городнова Е.А. Клинико-патогенетическое значение протеина С в развитии тромбогеморрагического синдрома у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2003.
8. Доронина Л.П. Принципы современной профилактики и коррекции тромботических осложнений в комплексном лечении больных с гнойной хирургической инфекцией. Дис. … канд. мед. наук. М., 2006.
9. Griffin JH, Evatt B, Wideman C et al. Anticoagulant protein C pathway defective in amajoritu of trombophilic patients. Blood 1993; 92: 1989–93.
10. Руднева В.Г. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза при различных формах раневого процесса. Дис. … канд. мед. наук. М., 1989.
11. Титова М.И. Послеоперационные нарушения системы гемостаза. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1993.
12. Попова Л.В. Резистентность к активированному протеину С у больных с тромбозами артерий. Дис. … канд. мед. наук. М., 1998.
13. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T еt al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64–7.
14. Ridker PM, Miletioh JP, Stamfer MJ et al. Factor V Leiden and recurrent idiopatic venous thromboembolism. Circulation 1995; 92: 2800–2.
15. Grey ST, Tsuchida A, Han H et al. Selective inhibitory effect of the anticoagulant activated protein C of the responses of the human mononuclear phagocytes of LPS, IFM-gamma or phorbol ester. J Immunol 1994; 153: 3664.
16. Баешко А.А., Крючок А.Г., Корсак С.И. и др. Клинико-патологоанатомический анализ послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии. Арх. патологии. 2001; 63 (1): 23–7.
17. Егорова В.В. Клиническое значение определения протеин С-зависимых нарушений гемостаза у хирургических больных. Дис. … канд. мед. наук. М., 1989.
18. Griffin JH, Evatt B, Zimmermann TS et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68: 1370.
19. Белобородов В.Б., Городнова Е.А., Грачев С.В. и др. Активированный протеин С в лечении тяжелого сепсиса. Клин. анестезиология и реанимация. 2006; 3 (1): 45–8.
20. Струкова С.М. Тромбин – регулятор процессов воспаления и репарации тканей. Биохимия. 2001; 66: 14–27.
21. Esmon CT. Protein C anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation. Grit Care Med 2001; 29: 548–51.
22. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A et al. Gene Expression Profile of Antithrombotic Protein C Difines new Mechanism Modulating Inflamation and Apoptosis. J Biol Chem 2001; 276: 11199–203.
23. Mosnier LO, Griffin JH. Protein C anticoagulant activity in relation to anti-inflammatory and antiapoptic activities. Front Biosci 2006; 11: 2381–99.
В избранное 1
Количество просмотров: 1650
Предыдущая статьяIII съезд хирургов Юга России Астрахань, 18–20 сентября 2013 года
Следующая статьяОстрые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: от эпидемиологии до формирования концепции консервативной терапии