Возможные варианты применения препарата ламотриджин для эффективного лечения эпилепсии детей и подростков

Неврология и ревматология №01 2018 - Возможные варианты применения препарата ламотриджин для эффективного лечения эпилепсии детей и подростков

Номера страниц в выпуске:10-15
Для цитированияСкрыть список
О.Л.Бадалян, А.А.Савенков. Возможные варианты применения препарата ламотриджин для эффективного лечения эпилепсии детей и подростков. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2018; 01: 10-15
Ламотриджин (Сейзар) – противоэпилептический препарат широкого спектра действия – более четверти века с успехом применяется в педиатрической эпилептологии. В статье описаны его свойства, а также влияние на когнитивные функции и возможности применения у детей и подрост­ков с эпилепсией и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. 
Ключевые слова: ламотриджин, Сейзар, эпилепсия, синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Для цитирования: Бадалян О.Л., Савенков А.А. Возможные варианты применения препарата ламотриджин для эффективного лечения эпилепсии детей и подростков. Неврология и Ревматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 1: 10–15. DOI: 10.26442/2414-357X_2018.1.10-15

REVIEW

Possible variants of lamotrigine for the effective treatment of epilepsy
children and adolescents

O.L.Badalyan, A.A.Savenkov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, 
ul. Ostrovitianova, d. 1
epileptolog@mail.ru

Abstract
Lamotrigine (Seizar) is a broad-spectrum antiepileptic drug, has relatively mild side effects, more than a quarter of a century with success is used in pediatric epileptology. The article describes its properties, as well as the impact on cognitive functions and use in children and adolescents with epilepsy and attention deficit hyperactivity disorder.
Key words: lamotrigine, Seizar, epilepsy, attention deficit disorder and of hyperactivity.
For citation: Badalyan O.L., Savenkov A.A. Possible variants of lamotrigine for the effective treatment of epilepsy children and adolescents. Neurology and Rheumatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 1: 10–15. DOI: 10.26442/2414-357X_2018.1.10-15

Научно обоснованная концепция противоэпилептической терапии разрабатывалась выдающимися учеными и сложилась во второй половине ХХ в. Она предполагает стремление к достижению свободы от приступов при максимально возможном качестве жизни. Особо остро данная проблема стоит в детском и подростковом возрасте, когда применение высокоэффективных и безопасных противоэпилептических препаратов (ПЭП) с возможностью выздоровления является разумной альтернативой пожизненной инвалидности. 
Более четверти века для лечения различных форм эпилепсии используется ламотриджин. Впервые данные по его применению были представлены в 1991 г. (A.Yuen, 1991).
К 1999 г. когорта пациентов, принимавших препарат в режиме монотерапии, а также add-on-терапии, составила 
1 млн 380 тыс. человек. К 2004 г. эта цифра – уже более 2 млн по всему миру (V.Biton, 2004), а к 2008 г. – возросла до 8,6 млн (F.Besag, 2008) [1–3].
На российском рынке ламотриджин представлен, в частности, препаратом Сейзар (Seizar), производимым компанией Alkaloid AD Skopje (Македония). Выпускается препарат в различных дозировках, таблетки от 25 до 200 мг. 
Результаты ряда проведенных исследований доказывают его эффективность и безопасность. Накопленный значительный клинический опыт позволяет с уверенностью утверждать, что этот препарат с эффектом может применяться в клинической практике. 
При впервые выявленной эпилепсии ламотриджин эффективен так же, как карбамазепин и фенобарбитал, – при фокальных приступах и идиопатических генерализованных формах эпилепсии. Существенное преимущество препарата состоит в лучшей переносимости и меньшей степени седации, он, напротив, стимулирует улучшение эмоционального фона и работоспособности [4–6]. 
Противоэпилептический эффект ламотриджина обусловлен полимодальным механизмом действия. Он стабилизирует пресинаптическую нейрональную мембрану через блокаду вольтажзависимых натриевых каналов, а также модулирует кальциевую проводимость, затрудняя высвобождение возбуждающих нейромедиаторов – глутамата и аспартата.
Препарат ламотриджин имеет линейную фармакокинетику. Пик его концентрации достигается через 1–3 ч после перорального приема. Период полувыведения при монотерапии составляет 24–41 ч, связываемость с белками плазмы невысока – 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. При синдроме Жильбера период полувыведения ламотриджина превышает нормативные показатели на 37%. На его метаболизм могут влиять другие ПЭП. При комбинированном применении с ПЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), метаболизм ламотриджина ускоряется и период полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения удлиняется до 60 ч [7]. 
Ламотриджин – препарат широкого спектра действия, он показал эффективность практически при всех формах эпилепсии. Имеется большое количество исследований, посвященных применению препарата в педиатрической эпилептологии, сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей, частоте и характеру побочных эффектов.
O.Dulac (1994 г.) показал, что препарат обладает выраженным противоэпилептическим эффектом в труднокурабельных случаях – при атипичных (в рамках синдрома Леннокса–Гасто), а также типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии препарат был эффективен в купировании абсансов в 73% случаев, а генерализованных судорожных приступов – лишь в 30% [7, 8]. 
F.Besag и соавт. (1997 г.) констатировали высокую эффективность препарата у 12 пациентов при статусе абсансов (пик-волновом ступоре). Ламотриджин оказывал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной пик-волновой активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [1].
L.Frank и соавт. (1997 г.) сообщили о высокой эффективности ламотриджина в режиме монотерапии при лечении детских и юношеских абсансов. Препарат применяли в дозе 5–15 мг/кг в сутки. При использовании двойного слепого метода его эффективность составила 64% (полная ремиссия), а при плацебо – 21% (р=0,015) [9].
S.Wallace (1990 г.) у 18 детей в возрасте 5–11 лет при назначении ламотриджина отмечено значительное снижение частоты миоклонических абсансов.
A.Arzimanoglou (2002 г.) рекомендует назначение ламотриджина в качестве дополнительного препарата в небольших дозах в комбинации с вальпроатами для купирования типичных абсансов у пациентов, резистентных к монотерапии вальпроатами, или при непереносимости терапевтических доз вальпроатов [4]. Отмечены возможность применения ламотриджина при юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) для лечения резистентных к терапии абсансов, а также эффективность препарата в комбинации с вальпроатами в лечении эпилепсии с миоклонически-астатическими приступами [10, 11]. Также рекомендовано назначение ламотриджина в комбинации с вальпроатами при синдроме Леннокса–Гасто [4]. 
C.Akman, G.Holmes (2003 г.) отметили при применении ламотриджина у детей и подростков с различными формами эпилепсии, резистентной к антиэпилептической терапии, улучшение основной активности фонового ритма (21,9%), уменьшение выраженности интериктальной пароксизмальной активности (37,8%) и эпилептиформных изменений на ЭЭГ (41,1%) наряду с клиническим улучшением.
При миоклонических и фокальных приступах терапевтический эффект ламотриджина ниже (О.Dulac, 1994), однако, по разным данным, различается. Согласно наблюдению O.Dulac урежение фокальных приступов при лечении ламотриджином достигалось у 29% больных, причем ремиссия наблюдалась лишь в единичных случаях. 
M.Brodie и соавт. (1996 г.) провели двойное слепое исследование эффективности и переносимости ламотриджина и карбамазепина при различных видах эпилептических приступов. Эффективность обоих препаратов в купировании фокальных приступов, а также первично- и вторично-генерализованных пароксизмов была абсолютно идентичной. Вместе с тем переносимость ламотриджина была лучше, в частности кожная сыпь возникала достоверно чаще при применении карбамазепина. Кроме того, у некоторых больных при приеме карбамазепина наблюдались симптомы угнетения центральной нервной системы (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания), которых лишен ламотриджин.
В исследовании E.Schlumberger и соавт. (1992 г.) положительный эффект при применении ламотриджина (редукция приступов на 50% и более) был достигнут у 1/3 больных, страдающих фокальной эпилепсией. Учащение приступов наблюдалось в 7% случаев [8].
O.Dulac (1994 г.) сообщает о низкой эффективности ламотриджина при эпилепсии с миоклоническими приступами (форма не уточнена) и указывает на возможность экзацербации миоклонических пароксизмов на фоне терапии (12,7% пациентов) [7]. 
A.Arzimanoglou (2002 г.) сообщает о возможности учащения миоклонических приступов вследствие назначения ламотриджина при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), что согласуется с данными P.Genton (2000 г.) [4]. E.Ben-Menachem и соавт. (2003 г.) указывают на возможность учащения миоклонических приступов при ЮМЭ при назначении ламотриджина (а также карбамазепина, окскарбазепина, габапентина, фенитоина, тиагабина и вигабатрина) [6].
Имеются публикации, свидетельствующие о том, что у отдельных пациентов при применении препарата могут учащаться фокальные приступы (A.Petrukhin и соавт., 1996; E.Schlumberger и соавт., 1992) [8, 12].
Однако, по данным ряда исследований, ламотриджин эффективен и в монотерапии у детей. E.Solowiej и соавт. (2000 г.) отметили высокую эффективность монотерапии в лечении фокальных приступов у детей: уменьшение частоты приступов на 50% и более или наступление ремиссии, а блокирование эпилептиформной активности на ЭЭГ зарегистрировано в 61% случаев (в исследовании участвовали небольшое число пациентов – 19 детей и подростков с фокальными формами эпилепсии) [13]. В исследовании T.Barron и соавт. (2000 г.) монотерапия ламотриджином проведена 83 пациентам (43 – с фокальными, 32 – с генерализованными и 8 – с неклассифицируемыми формами эпилепсии). Ремиссия была достигнута в 45% случаев (из них 44% – фокальные эпилепсии и 36% – генерализованные формы эпилепсии) [5].
В исследовании G.Coppola и соавт. (2004 г.) подтверждается эффективность ламотриджина в лечении абсансных форм эпилепсии в виде монотерапии. Из 20 пациентов детского возраста у 11 (55%) детей была достигнута ремиссия, у 4 (20%) – урежение приступов более чем на 75% и еще у 5 (25%) – снижение частоты приступов более чем на 50% [14].
По данным исследования профессора А.С.Петрухина и соавт. (2004 г.), наиболее позитивный эффект при добавлении ламотриджина был достигнут в лечении резистентных форм криптогенной генерализованной эпилепсии: мио­клонически-астатической эпилепсии и эпилепсии с мио­клоническими абсансами. Обращало на себя внимание, что ламотриджин был высокоэффективен во всех случаях криптогенной генерализованной эпилепсии с достижением полной терапевтической ремиссии в 60 и 50% случаев при миоклонически-астатической эпилепсии и эпилепсии с миоклоническими абсансами соответственно [12, 15]. 
Таким образом, ламотриджин вызывает аггравацию миоклоний только при злокачественных формах эпилепсии и ЮМЭ, что свидетельствует о различной патофизиологии миоклонических приступов. 
Основным побочным эффектом при применении ламо­триджина считается кожная сыпь (Т.Betts и соавт., 1991) [16]. Частота возникновения кожной сыпи варьирует от 2,8 до 6%. Однако при сочетанном применении препарата с производными вальпроевой кислоты риск появления сыпи возрастает во много раз и может достигать 25%, по данным O.Dulac (1994 г.) [7]. Проблема заключается в том, что именно эти препараты, причем в максимально высоких дозах, эффективны при криптогенной генерализованной эпилепсии. Следует учитывать и тот факт, что кожная сыпь может быть началом крайне серьезного побочного эффекта – синдрома Стивенса–Джонсона. Поэтому при появлении кожной сыпи, связанной с введением препарата, он должен быть отменен. Однако, по данным некоторых исследователей, в дальнейшем можно повторить попытку введения ламотриджина в схему терапии, используя режим более медленного наращивания дозы. Уменьшить риск возникновения аллергических реакций реально при более медленном титровании дозы на начальном этапе введения препарата (в среднем в течение 6 нед).
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы относительно редки. В целом чаще отмечаются реакции раздражения (возбудимость, агрессия, бессонница), чем торможения (сонливость, вялость). Атаксия и диплопия наблюдаются лишь в 0,6–2% случаев и обычно не носят выраженный характер (Т.Betts и соавт., 1991).
Особая настороженность при применении ламотриджина должна соблюдаться в отношении развития тромбоцитопении. Несмотря на относительно частое появление побочного эффекта при терапии ламотриджином в комбинации с другими ПЭП, необходимость отмены препарата возникает в среднем лишь у 12% больных (Т.Betts и соавт., 1991; A.Petrukhin и соавт., 1997) [12, 15, 16]. Однако считается, что при развитии и нарастании кожной сыпи препарат следует отменять во всех случаях (Т.Betts и соавт., 1991). 
Влияние ПЭП на гормональный фон и обусловленные этим нейроэндокринные изменения становится очевидным уже в подростковом возрасте и не теряет своей актуальности в дальнейшем. Поэтому при проведении противоэпилептической терапии у данного контингента необходимо учитывать следующие особенности:
• возможность негативного влияния ПЭП на репродуктивную функцию женщин, течение беременности и родов, а также здоровье потомства и лактацию;
• возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и период менопаузы на концентрацию ПЭП в крови, а следовательно, и на противоэпилептическую активность препаратов;
• влияние ПЭП на гормональную контрацепцию;
• влияние ПЭП на метаболизм костной ткани и риск развития остеопороза;
• увеличение частоты депрессий у женщин, страдающих эпилепсией, и возможность коррекции аффективных нарушений при помощи ПЭП.
У девушек, страдающих эпилепсией, повышен риск нарушений репродуктивной функции, включая аменорею, олигоменорею, гиперандрогенизм, патологическое изменение продолжительности (удлинение, сокращение) менструального цикла, ановуляцию, поликистозные изменения в яичниках и синдром поликистозных яичников (который включает кроме изменения структуры яичников и частые ановуляторные циклы, эндокринные нарушения и ассоциирован с повышенным риском развития рака матки и молочных желез, диабета и атеросклероза). Нейроэндокринные нарушения могут приводить в дальнейшем к бесплодию и осложнениям течения беременности и родов.
У женщин, страдающих эпилепсией (особенно идиопатической генерализованной) и получающих вальпроаты, чаще наблюдаются увеличение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы (до 55%) и поликистозные изменения в яичниках (до 40%), по данным M.Morell, G.Montouris (2004 г.), что подтверждается и исследованиями других авторов (P.Genton, 2001; J.Isojarvi, J.Tapanainen, 2000) [17, 18]. Увеличение массы тела, обусловленное влиянием вальпроатов на углеводный обмен и развитие гиперинсулинемии (M.Morell, G.Montouris, 2004), наблюдается чаще у женщин и девочек с исходно повышенной массой тела (до начала терапии), склонностью к конституциональному ожирению (наследственный метаболический синдром) и наиболее выражено в первые 6 мес терапии (G.Novak и соавт., 1999). Увеличение массы тела, чаще связанное с приемом вальпроатов и реже – карбамазепина (E.Demir и соавт., 2000), а также другие косметические побочные эффекты ПЭП (ассоциированные с приемом фенитоина – гирсутизм, гиперплазия десен, огрубение черт лица; алопеция – при приеме вальпроатов и карбамазепина) могут снижать комплаентность пациента и служить причиной отказа от приема препарата, особенно у девочек-подростков и молодых женщин.
Прием ламотриджина сочетается со «стабильной массой тела» (O.Devinsky и соавт., 2000), что, с одной стороны, повышает комплаентность у подростков, с другой – позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развития поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела. 
Риск возникновения гиперандрогении, ожирения и поликистоза яичников повышается, если лечение вальпроатами начинается ранее 20-летнего возраста, особенно в пубертатном периоде (J.Rattya, M.Knip и соавт., 1999; J.Isojarvi и соавт., 2000; P.Genton, 2001; M.Morell, G.Montouris, 2004; K.Mikkonen и соавт., 2004; L.Vainionpaa). Поликистозные изменения в яичниках могут претерпевать обратное развитие после отмены вальпроатов (M.Morell, G.Montouris, 2004).
Ламотриджин не влияет на гормональный статус, не вызывает повышения массы тела и развития нейроэндокринных нарушений; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подрост­ковом периоде. Это является важным преимуществом ламотриджина в лечении эпилепсии у девочек подросткового возраста.
ПЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут оказывать влияние на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактина, эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуальности), ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андрогена, что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников (K.Mikkonen и соавт., 2004). Половые гормоны, в свою очередь, могут оказывать влияние на уровень ПЭП. Этим обусловлено колебание концентрации фермент­индуцирующих ПЭП во время менструального цикла. В то же время стабильная концентрация ПЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при эпилепсии, обусловленной циклическими гормональными изменениями – катамениальной эпилепсии (N.Foldary-Schaefer, 2004).
Ламотриджин не метаболизируется с участием цитохрома P450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что является его важным преимуществом в лечении эпилепсии у женщин.
ПЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. В отличие от перечисленных ПЭП ламотриджин не снижает уровня надежности гормональной контрацепции.
Известно, что антиэпилептическая терапия во время беременности повышает риск пороков развития у плода в целом в 2 раза (4–6% против 2–4% у женщин, не страдающих эпилепсией). Наибольший риск пороков развития плода существует при приеме ПЭП в I триместре беременности и в некоторой степени зависит от дозы препарата (M.Yerby и соавт., 2004). Ни один из ПЭП не является абсолютно безопасным при беременности, поэтому лечение проводится с учетом соотношения риска антиэпилептической терапии для плода и риска, ассоциированного с эпилептическими приступами, для плода и матери. Тем не менее риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии, и резко отличается при употреблении различных ПЭП. Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и в меньшей степени карбамазепин обладают более выраженным тератогенным эффектом; прием некоторых ПЭП во время беременности может приводить к появлению специфических аномалий (например, пороки развития нервной трубки наиболее часто возникают при терапии вальпроатами).
По данным разных исследований, риск пороков развития при приеме ламотриджина во время беременности в виде монотерапии невысок и не превышает популяционный риск (2–3%). По результатам самого крупного исследования влияния терапии ламотриджином на исход беременности риск врожденных аномалий составляет 1,8% при монотерапии (P.Tennis и соавт., 2002), и не описано грубых врожденных пороков (мальформаций). Не замечена также связь приема препарата во время беременности с развитием каких-либо определенных аномалий [19]. Большинство из этих редких сообщений свидетельствует о наличии рудиментарных дополнительных пальцев кистей рук (А.С.Петрухин, 2001). A.Sabers (2004 г.) отмечает, что в связи с безопасностью ламотриджина этот препарат применяется у беременных женщин чаще, чем другие ПЭП.
Ламотриджин является корректором настроения (O.Devinsky, 2002). Улучшение настроения и антидепрессивный эффект препарата подтверждены в многочисленных исследованиях (K.Edwards и соавт., 2001; D.Kalogjera-Sackelldies, 2002; J.Cramer и соавт., 2004). В настоящее время зарегистрированы дополнительные показания назначения ламотриджина при биполярных расстройствах [20].

Ламотриджин и когнитивные функции детей
При проведении антиэпилептической терапии у детей очень важно правильно оценивать влияние ПЭП на когнитивные функции и поведение. Большинство ПЭП может оказывать неблагоприятное влияние на развитие интеллекта. Наиболее нейротоксичными препаратами считаются барбитураты, гидантоины и бензодиазепины (M.Ferrari, G.Barabas, W.Matthews, 1983; M.Trimble и соавт., 1988, 1989; M.Harbord, 2000; E.Hirsch и соавт., 2003). Считается, что наибольший риск развития когнитивных нарушений и нарушения поведения имеется при приеме препаратов, усиливающих ГАМКергическое торможение.
Ламотриджин не оказывает угнетающего влияния на нейрональную активность (E.Schlumberger и соавт., 1992), что делает его особенно привлекательным в педиатрической эпилептологии. Более того, имеются многочисленные исследования, свидетельствующие о стимулирующем действии ламотриджина на когнитивные функции. J.Gibbs и соавт. (1992 г.) констатировали, что при назначении ламотриджина наблюдается улучшение концентрации внимания и школьной успеваемости. Данный эффект не зависит от противоэпилептической эффективности препарата. Авторы предположили, что стимулирующий эффект ламотриджина в отношении когнитивных функций может быть обусловлен снижением продолжительности постприступного периода или частоты субклинических разрядов на фоне лечения. Данный эффект препарата особенно важен при лечении пациентов, страдающих криптогенной генерализованной и симптоматической фокальной эпилепсией и эпилептическими энцефалопатиями, так как расстройство когнитивных функций – почти облигатный клинический признак этих синдромов. По данным E.Hirsch и соавт. (2003 г.), даже у пациентов с резистентными формами эпилепсии при добавлении к терапии ламотриджина отмечены улучшение внимания, активности, выравнивание настроения.
Положительное влияние ламотриджина на когнитивные функции, аффективную сферу и поведение также крайне важно в лечении пациентов подросткового возраста, у которых существует наиболее высокий риск появления поведенческих расстройств, эмоциональной лабильности, аффективных нарушений, небрежности в приеме ПЭП. Последнее зачастую определяет неэффективность антиэпилептической терапии в этой возрастной группе. 

Применение ламотриджина у подростков с эпилепсией и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью
В современной парадигме лечения детской эпилепсии все больше внимания уделяется коморбидным нарушениям поведения и обучения. Одно из таких расстройств – синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) – встречается у детей с эпилепсией в 2–10 раз чаще, чем в популяции, где его распространенность у детей школьного возраста составляет 4–9%. 
Корейские ученые предположили, что при сочетании у детей эпилепсии с СДВГ рационально применение ламотриджина, так как механизм действия этого ПЭП связан с регуляцией стимулирующих нейротрансмиттеров, участвующих в патогенезе и эпилепсии, и СДВГ. Для проверки своей гипотезы они оценили влияние ламотриджина на выраженность коморбидного СДВГ у детей с эпилепсией. Для этого учеными было выполнено ретроспективное исследование историй болезни детей с эпилепсией, госпитализированных в период с 2010 по 2014 г. в отделение детской неврологии и принимавших ламотриджин в монотерапии (у детей от 3 до 12 лет ламотриджин показан в монотерапии при типичных абсансах и комбинированной терапии при парциальных и генерализованных припадках, а также припадках при синдроме Леннокса–Гасто, после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие ПЭП могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии).
В исследование были включены 90 детей (61 мальчик и 29 девочек) с впервые установленным диагнозом эпилепсии. Ламотриджин был назначен с 1 мг/кг в день в первые 2 нед, по 2 мг/кг в день следующие 2 нед и с последующим повышением дозы каждые 2 нед до 7 мг/кг в день (200 мг в день). Средняя доза составила 5,47 мг/кг в день. Симптомы СДВГ были оценены в начале исследования и на этапе титрования дозы ламотриджина. Среднее время между двумя оценками до начала лечения и на фоне терапии составило 12,3 мес (от 9 до 15 мес).
Диагноз СДВГ устанавливали на основании критериев 4-й версии американского Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) и корейского опросника СДВГ. Показатели по опроснику СДВГ анализировали в том числе и у детей с суммой баллов ниже референсных значений для установления диагноза СДВГ.
Средний возраст участников исследования составил 9,1±3,4 года (от 4 до 19 лет), соотношение полов (м : ж) – 2,1:1. У 85% (n=77) детей были парциальные припадки, у 13,3% (n=12) – генерализованные, у 1,1% (n=1) – другого типа. Наиболее распространенным типом эпилепсии и эпилептического синдрома были сложные парциальные припадки (63,4%, n=57), реже встречались идиопатическая генерализованная эпилепсия (11,1%, n=10), доброкачественная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками (20,0%, n=18), доброкачественная затылочная эпилепсия (2,2%, n=2), генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (1,1%, n=1), ювенильная миоклоническая эпилепсия (1,1%, n=1), эпилепсия смешанного типа (1,1%, n=1). Согласно классификации ILAE (International League Against Epilepsy) 2017 г. термин «доброкачественная» заменен на «самокупирующаяся» и «фармакореактивная».
Всем детям проводилась ЭЭГ. Фокальная эпиактивность наблюдалась у 73 детей: в лобных долях у 34,5% (n=31), центральных – 11,1% (n=10), височных – 24,5% (n=22), теменных – 3,3% (n=3), затылочных – 7,8% (n=7), нескольких долях – 4,4% (n=4). Генерализованные разряды отмечены у 4,4% (n=4); у 9 (10%) пациентов ЭЭГ не выявляла отклонений.
Средний показатель по шкале СДВГ на начало исследования составил 17,0±1,8. На фоне терапии ламотриджином показатель снизился до 15,6±1,7 балла, однако снижение было статистически незначимым. Показатели, рассчитанные отдельно по субшкалам невнимательности и гиперактивности/импульсивности, также незначительно снизились (9,4±0,8 против 9,1±0,9 и 7,7±0,9 против 6,5±0,8 соответственно, р>0,01).
Чтобы понять, в каких случаях влияние ламотриджина на выраженность СДВГ оказалось наиболее значимым, авторы исследования провели сравнение результатов терапии в группах, выделенных по разным признакам.
Число пациентов со снижением, повышением и отсутствием изменений симптомов СДВГ составило 50 (55,6%), 35 (38,9%) и 5 (5,6%) соответственно.
Средний возраст детей со снижением и повышением выраженности СДВГ не различался. В обеих группах было больше мальчиков, соотношение полов не различалось.
В группе со снижением выраженности СДВГ у 43 (86,0%) пациентов были фокальные приступы, у 17 (34,0%) на ЭЭГ выявлялись эпилептиформные разряды в лобной доле. 
В группе с повышением выраженности СДВГ фокальные приступы и эпиактивность в лобной доле выявлялись у 29 (82,9%) и 12 (34,3%) пациентов соответственно. Интересно отметить, что в группах выявлены значимые различия в эффективности ПЭП: в то время как в группе с уменьшением выраженности СДВГ приступы сохранялись только у 1 (2,0%) пациента, в группе с повышением выраженности СДВГ они сохранялись у 13 (37,1%). То есть число пациентов с контролем над приступами на фоне терапии ламотриджином было больше в группе со снижением выраженности СДВГ, чем в группе с повышением выраженности СДВГ (р<0,01).
Группа пациентов с достижением контроля над приступами включила 75 (83,3%) пациентов. У оставшихся 15 (16,7%) пациентов приступы сохранялись. Различий по возрасту и соотношению полов в 2 группах не было. 
В группе детей с достижением контроля над приступами средний показатель СДВГ снизился с 18,2±1,9 до 15,6±2,0 на фоне лечения. Снижение также отмечено раздельно для подшкал невнимательности, гиперактивности/импульсивности (с 10,0±0,9 до 9,2±1,0 и с 8,2±1,0 до 6,4±1,0 соответственно).
В группе детей с сохраняющимися приступами отмечено повышение как общего показателя СДВГ, так и отдельно по субшкалам (с 11,5±2,2 до 15,3±2,2, с 6,7±1,1 до 8,9±1,4, с 5,6±1,1 до 7,0±1,3 соответственно).

Пациенты с соответствием балла по опроснику диагнозу СДВГ и менее выраженными симптомами 
Перед назначением ламотриджина из 90 пациентов диагностическим критериям СДВГ удовлетворял 31 (34,4%). У 27 (87,1%) из них показатель по шкале СДВГ снизился. Среди этих пациентов преобладали мальчики (81,5%, n=22). Фокальные эпилептиформные разряды локализовались в лобной доле у 14 (51,9%) пациентов, височной – у 6 (22%), нескольких долях – у 1 (3,7%), центральной области – у 2 (7,4%), затылочной – у 2 (7,4%). У 1 (3,7%) больного выявлялись генерализованные разряды.
Наиболее значимое снижение выраженности симптомов СДВГ отмечено у пациентов, соответствующих критериям диагноза СДВГ до начала терапии (с 28,0±1,6 до 18,1±2,6, р<0,001).
Число детей с уменьшением выраженности симптомов СДВГ на фоне терапии ламотриджином было выше, чем с повышением выраженности (55,5% против 38,9%); у 5,6% показатель не изменился. На основании полученных данных авторы исследования пришли к выводу, что ламотриджин может быть рекомендован детям с эпилепсией и сопутствующим СДВГ. 
Таким образом, ламотриджин является высокоэффективным ПЭП с широким спектром действия. Основное показание к назначению в виде дополнительной терапии – генерализованные формы эпилепсии, резистентные к монотерапии вальпроатами. Показана особенно высокая эффективность ламотриджина при криптогенной генерализованной эпилепсии, его применение сопровождается значительным улучшением когнитивных функций и поведения, что позволяет рекомендовать его применение в педиатрической эпилептологии.

Сведения об авторах
Бадалян Оганес Левонович – д-р мед. наук, проф. каф. неврологии, нейрохирургии и мед. генетики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: epileptolog@mail.ru
Савенков Алексей Анатольевич – канд. мед. наук, зав. межокружным отд-нием пароксизмальных состояний ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

Список исп. литературыСкрыть список
Литература/References
1. Besag FM, Dulac O, Alving J, Mullens EL. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paediatric patients with epilepsy. Seizure 1997; 6 (1): 51–6.
2. Besag FM et al. Successful re-introduction of lamotrigine after initial rash. Seizure 2000; 9 (4): 282–6.
3. Bennett-Back O, Keren A, Zelnik N. Attention-deficit hyperactivity disorder in children with benign epilepsy and their siblings. Pediatr Neurol 2011; 44: 187–92.
4. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic disorders 2002; 3: 217–25.
5. Barron TF, Hunt SL, Hoban TF, Price ML. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatr Neurol 2000; 23 (2): 160–3.
6. Ben-Menachem E, Scheepers B, Stodieck S. Epilepsy: fron consesus to daily practise. Acta Neurol Scand 2003; 108 (Suppl. 180): 5–15.
7. Dulac О. The use of Lamotrigine in children. Rev Contemp Pharmacother 1994; 5: 133–9.
8. Schlumberger E, Chavez F, Dulac O, Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy. Seizure 1992; 1 (Suppl. 3): 9–21.
9. Frank LM, Casale E, Womble G, Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly – diagnosed typical absence seizures in children and adolescents. Ann Neurol 1997; 42 (3): 489.
10. Duchowny M, Pellock JM, Graf WD et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group. Neurology 1999; 53: 1724–31.
11. Edwards KR, Sdckellares JC, Vuong A et al. Lamotrigine Monotherapy Improves Depressive Symptoms in Epilepsy: A Double Blind Comparison with Valproate. Epilepsy Behav 2001; 2: 28–36.
12. Petrukhin AS, Mukhin KYu, Medvedev MI. Lamictal in the treatment of epilepsy in children. Epilepsia 1996; 37 (Suppl. 3): 14.
13. Solowiej E, Sobaniec W, Kozik A, Ujma-Czapska B. The use of lamotrigine monotherapy in children with newly diagnosed partial epilepsy. Neurol Neurochir Pol 2000; 33 (Suppl. 1): 129–41.
14. Coppola G, Licciardi F, Sciscio N et al. Lamotrigine as first-line drug in childhood absence epilepsy: a clinical and neurophysiological study. Brain Dev 2004; 26 (1): 26–9.
15. Petrukhin AS, Mukhin KYu, Medvedev MI. Lamotrigine in the treatment of cryptogenic generalized epilepsy. Epilepsia 1997; 38 (Suppl. 3.): 66.
16. Betts Т, Goodwin G, Withers RM, Yuen AWC. Human safety of Lamotrigine. Epilepsia 1991; 32 (Suppl. 2): 17–21.
17. Genton P, Baue J, Duncan S et al. On the association Between Valproat and Polycystic Ovary Syndrome. Epilepsia 2001; 42 (3): 295–304.
18. Isojarvi JI, Tapanainen JS. Valproate, hyperandrogenism, and polycystic ovaries: a report of 3 cases. Neurology 2000; 57 (7): 1064–8.
19. Sabers A, Dam M, Rogvi A et al. Epilepsy and pregnancy: lamotrigine as main drug used. Acta Neurol Scand 2004; 109 (1): 9–13.
20. Devinsky O, Vuong A, Hammer A, Barrett PS. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies. Neurology 2000; 54: 973–5.
21. Петрухин А.С., Бурд Г.С., Мухин К.Ю. и др. Ламиктал в лечении эпилепсии у детей. Соц. и клин. психиатрия. 1996; 6 (3): 121–4. / Petrukhin A.S., Burd G.S., Mukhin K.Iu. i dr. Lamiktal v lechenii epilepsii u detei. Sots. i klin. psikhiatriia. 1996; 6 (3): 121–4. [in Russian]
22. Gucuyener K et al. Use of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. J Child Neurol 2003; 18: 109–12.
Количество просмотров: 261
Предыдущая статьяБоль в спине как частая причина обращения к специалисту в амбулаторных условиях
Следующая статьяЦереброваскулярная болезнь, ассоциированная с метаболическим синдромом: подходы к профилактике и терапии

Поделиться ссылкой на выделенное