Надропарин в ургентной неврологии

Неврология и ревматология №01 2008 - Надропарин в ургентной неврологии

Номера страниц в выпуске:32-36
Для цитированияСкрыть список
М.М.Танашян, М.А.Домашенко, М.А.Пирадов . Надропарин в ургентной неврологии. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2008; 01: 32-36
Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности.
Основной причиной ишемических инсультов (ИИ), превалирующих в структуре ОНМК, является атеротромбоз, а стратегическими лечебными мероприятиями – реперфузия и нейропротекция. Под реперфузией понимают комплекс мероприятий, направленных на возможное восстановление кровоснабжения ишемизированной ткани, под нейропротекцией – воздействия, направленные на защиту ткани мозга от повреждающего влияния ишемического процесса.
Ведущее место среди антитромботических средств, используемых с целью реперфузии, занимают антикоагулянты. Это препараты, вмешивающиеся в каскад свертывания крови и препятствующие чрезмерному образованию сгустков фибрина. Антикоагулянты подразделяют на прямые и непрямые (пероральные). Антитромботический эффект прямых антикоагулянтов (гепарин, надропарин, эноксапарин и др.) связан с прямым воздействием на систему свертывания крови за счет образования неактивных комплексов со многими факторами гемокоагуляции. Непрямые антикоагулянты (фенилин, неодикумарин, варфарин и др.) конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, тем самым прекращая синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Эффективность антикоагулянтов, широко используемых в современной медицине для лечения и профилактики тромботических и тромбоэмболических заболеваний, доказана в мультицентровых исследованиях.
Среди прямых антикоагулянтов в последние годы широко применяются так называемые гепарины низкой молекулярного веса (ГНМВ), которые получают при деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина. При этом в основном устраняются его неблагоприятные эффекты, в первую очередь гепарин-резистентность, но сохраняются антикоагулянтные свойства.
ГНМВ, так же как и гепарин, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления антикоагулянтной функции им необходим кофактор – антитромбин III. Комплекс гепарин – антитромбин III инактивирует несколько активированных факторов свертывания крови: тромбин (II), активированные факторы IX, X, XI и XII.
Для ингибирования тромбина гепарин должен связаться и с антитромбином III и с тромбином, причем для связи с тромбином молекула гепарина должна быть длиной не менее 18 сахарных остатков. Для ингибирования Ха-фактора также необходима связь гепарина с антитромбином III, но связи гепарина с Ха-фактором не нужно. Из этого следует, что длины короткой молекулы гепарина, какую имеют ГНМВ, недостаточно для связи с тромбином, что и объясняет преимущественную анти-Ха-фактор активность у ГНМВ.
Существуют разные коммерческие препараты ГНМВ: надропарин, дальтепарин, эноксапарин, тинзапарин, цертопарин, ревипарин, логипарин, сандопарин, парнапарин, ардепарин и др. Различаясь по молекулярной массе, эти препараты отличаются по антикоагулянтной активности, что приводит к необходимости их стандартизации. Так, для международного стандарта ГНМВ активность против фактора Ха определена в 168 ЕД/мг, фактора IIA – 68 ЕД/мг.
Уменьшение размеров молекулы способствовало появлению у ГНМВ ряда преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином:
• улучшилась биодоступность препаратов после подкожной инъекции, которая составляет около 90% по сравнению с 15–20% у обычного гепарина;
• стало более предсказуемым и стабильным антикоагулянтное действие;
• нет необходимости в регулярном лабораторном контроле доз вводимого препарата;
• появилась устойчивость к подавляющему действию активированных тромбоцитов и отсутствует связывание с эндотелиальными клетками и плазменными белками, что обеспечивает больший период циркуляции в плазме и, соответственно, пролонгирование эффекта;
• имеется большее сродство к фактору фон Виллебранда, что снижает частоту геморрагических осложнений;
• длительность действия; появилась возможность подкожного введения 1–2 раза в сутки;
• выведение из организма осуществляется в основном почками;
• уменьшилась гепарин-резистентность.
Кроме того, низкая нейтрализация белками плазмы, меньшая частота развития тромбоцитопений обусловливают несомненное преимущество ГНМВ перед обычным гепарином. В эксперименте в дополнение к антикоагулянтным обнаружены другие фармакологические эффекты ГНМВ: уменьшение высвобождения внутриклеточного Са2+, антиоксидантные, противовоспалительные и нейротрофические свойства, что свидетельствует о нейропротективной способности этих препаратов [1]. Это расширяет спектр их использования как с лечебной, так и с профилактической целью [2].
Одним из наиболее грозных осложнений у больных с длительной иммобилизацией (у обездвиженных больных) является развитие массивных тромбозов глубоких вен –ТГВ [3]. ТГВ нижних конечностей замедляет процесс выздоровления и реабилитации после инсульта, а также является причиной жизнеугрожающего осложнения – тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Так, среди причин смерти от ИИ ТЭЛА составляет 10% [4]. Доказана высокая эффективность и безопасность ГНМВ в отношении профилактики ТГВ и ТЭЛА. Большинство данных, подтверждающих эффективность антикоагулянтов для профилактики ТГВ, получено в клинических исследованиях по применению данных препаратов у разнородных групп пациентов, прикованных к постели [5, 6]. Тем не менее метаанализ данных продемонстрировал эффективность антикоагулянтов в профилактике ТГВ у пациентов с ИИ [7, 8]. В ряде клинических исследований (TOAST, SURYEX) доказана эффективность гепарина и ГНМВ в профилактике ТГВ у пациентов с ИИ [9, 10]. Так, в исследовании SURYEX, включившем 1427 больных, показано, что профилактическое применение ГНМВ в большей степени, чем использование обычного гепарина, снижает частоту развития ТГВ [10]. У больных с ТГВ подкожное введение фиксированной дозы ГНМВ превосходит по эффективности инфузионную терапию обычным гепарином, а также сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий и кровотечений [11].
Профилактическое применение ГНМВ в несколько большей степени, чем обычный гепарин, снижает частоту развития ТГВ [10], а также сопровождается значительным снижением частоты повторных венозных тромбоэмболий и кровотечений. При этом риск серьезных геморрагических осложнений при применении гепаринов в профилактических дозах также относительно низок [12].
Одним из наиболее исследованных и хорошо зарекомендовавших себя, в том числе и в ангионеврологии, ГНМВ является надропарин, не уступающий по эффективности гепарину и при этом значительно реже вызывающий геморрагические осложнения. В двойном слепом рандомизированном исследовании FISS (Fraxiparin in Stroke Study, 1995 г.) проведенном в Гонгконге, 312 пациентов с ИИ в первые 48 ч заболевания были рандомизированы в 3 группы лечения: высокой (4100 анти-Xa фактор МЕ 2 раза в день), низкой (4100 анти-Xa фактор МЕ 1 раз в день) дозы надропарина и плацебо. Продолжительность антикоагулянтной терапии составила 10 сут. Несмотря на отсутствие преимуществ антикоагулянтной терапии в течение первых трех мес после лечения, было показано статистически достоверное, дозозависимое уменьшение смертности и зависимости от окружающих через 6 мес после ИИ (65% в группе плацебо, 52% в группе получавших ГНМВ в низкой дозе и 45% в группе получавших ГНМВ в высокой дозе) [13, 14].
Сравнению эффективности надропарина и аспирина в остром периоде ИИ (первые 48 ч заболевания) было посвящено исследование FISS-tris (Fraxiparin in Stroke Study, 2005 г.), охватившее 599 пациентов с двигательным дефицитом. Пациентам назначался надропарин (0,4 мл подкожно 2 раза в сутки) или аспирин (160 мг/сут) в течение первых 10 сут с последующим переходом на аспирин 80–325 мг/сут в течение 6 мес. Через 6 мес после ИИ функциональный исход пациентов, оцененный по шкале Бартеля, статистически не различался между 2 группами и составил у получавших надропарин 87,4, а в группе получавших аспирин 83,8. При этом суммарный процент выживших пациентов и пациентов, имевших 0–1 балл по модифицированной шкале Рэнкина, был выше в группе пациентов, получавших надропарин (54% по сравнению с 44% при терапии аспирином; p=0,042).
В небольшом сравнительном исследовании, проведенном в Индии, с участием 40 пациентов в остром периоде ИИ (первые 24 ч от развития симптоматики) оценивали эффективность комбинированной терапии надропарином (4100 анти-Xa-фактор МЕ 1 раз в день) и аспирином (325 мг/сут) и с монотерапии аспирином (325 мг/сут). Были продемонстрированы преимущества комбинированной терапии, выражавшиеся в большем количестве пациентов с полным восстановлением (40 и 25% соответственно, p=0,05) и меньшем числе больных с плохим функциональным исходом (15 и 50%, p=0,02).
Однако в исследовании, проведенном A.Chamorro и соавт., не выявлено преимуществ терапии надропарином. Более того, частота серьезных геморрагических осложнений повышалась с увеличением дозы ГНМВ [15].
Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности надропарина у больных с тяжелыми и среднетяжелыми ИИ.
В отделении реанимации и интенсивной терапии и блоке интенсивной терапии отделения острых нарушений мозгового кровообращения ГУ НЦН РАМН наблюдались 72 пациента с ОНМК по ишемическому типу с тяжелым и среднетяжелым течением, которым был показан постельный режим. Верификация характера заболевания и его ишемического генеза проводилась у всех больных по унифицированной схеме обследования (неврологический и терапевтический осмотр, электрокардиограмма, эхокардиография, дуплексное сканирование магистральных артерий головы, рентгеновская компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография головного мозга, лабораторное исследование крови, в том числе показателей гемореологии и гемостаза).
Средний возраст обследованных мужчин и женщин составил 68,16±11,1 года. Все больные были госпитализированы в острейшем периоде инсульта (1–4-е сутки с момента развития клинических признаков). В 63,9% случаев ИИ был первичным, а в остальных 36,1% – повторным. Основным сосудистым процессом, приведшим к развитию нарушения мозгового кровообращения, был атеросклероз в сочетании с артериальной гипертонией. 
Механизмы развития нарушения мозгового кровообращения у обследованных были разными, но в подавляющем большинстве наблюдений имели место атеротромботические и кардиоэмболические инсульты (в 52,8 и 41,7% случаев соответственно).
В неврологическом статусе отмечались общемозговая симптоматика (у 40,3% больных) в виде снижения уровня бодрствования, психомоторного возбуждения, головной боли, а также очаговые симптомы, обусловленные стволовой (16,6%) или полушарной (83,4%) локализацией ишемического повреждения мозга. Следует особо подчеркнуть, что у 84,7% больных имелись выраженные парезы, существенно ограничивающие их двигательную активность.
Сопутствующая соматическая патология , тяжесть состояния, связанная с высоким риском развития ТГВ и/или тромбоэмболии у лежачих больных, предопределила включение в схему лечения наряду со стандартной сосудистой и метаболической терапией надропарина (торговое название "Фраксипарин") в дозе 0,3 мл подкожно 2 раза в сутки в течение 14 дней.
Параметры гемореологии и гемостаза исследовали до лечения и на 14-е сутки введения надропарина.
К концу острого периода заболевания отмечалась положительная динамика как общемозговой, так и очаговой симптоматики. У 57 пациентов из 61 регрессировали двигательные нарушения (от появления минимальных движений при исходной гемиплегии до полного восстановления объема движений и мышечной силы), у 17 из 31 улучшилась речь (от появления минимальной речевой активности до полного восстановления речи) уменьшились у 7 из 17 пациентов координаторные и у 7 из 38 чувствительные нарушения, а также у 8 из 10 пациентов – исходная дисфагия вплоть до восстановления глотания.
В целом значительное улучшение наблюдалось в 19,4% случаев, улучшение в виде некоторого регресса очаговой неврологической симптоматики – в 69,4%. У 11,2% больных положительной динамики не отмечено. Повторных тромбоэмболических эпизодов, геморрагических осложнений за время наблюдения не выявлено. Не зарегистрировано развития новой или обострения имевшейся у некоторых больных венозной недостаточности, при этом у 2 больных отмечено уменьшение субъективной симптоматики (жалобы на боли в ногах). Улучшению клинической картины заболевания соответствовало улучшение гемостатических характеристик: уменьшение агрегационной способности тромбоцитов под влиянием разных индукторов агрегации, уровня фибриногена, фибринолитической активности крови, а также нормализация гемодинамических параметров.
По данным повторной МРТ головного мозга, которую выполняли в конце острого периода, отмечена стабилизацию размеров ишемического очага на фоне терапии, а у 9 пациентов – уменьшение размеров очага, измененного МР-сигнала (инфаркта мозга). Последнее наблюдение соответствует данным литературы о возможных дополнительных нейропротекторных свойствах надропарина (антиоксидантный эффект, уменьшение внутриклеточного выброса ионов кальция в ответ на острую ишемию, противовоспалительный и нейротрофический эффекты) [1, 16]. Ни в одном случае не отмечено геморрагической трансформации инфаркта мозга.
Таким образом, проведенное исследование подтвердило целесообразность и эффективность включения надропарина (Фраксипарина) в комплексную терапию ИИ, особенно у больных с ограниченной двигательной активностью. К концу острого периода положительная динамика, заключающаяся в регрессе неврологической симптоматики на фоне терапии, сочеталась с улучшением исходно нарушенных гемостатических и гемореологических показателей, нормализацией гемодинамических параметров, стабилизацией и/или уменьшением размеров ишемического очага. Накопленный мировой опыт и собственные данные позволяют рекомендовать надропарин для широкого применения в ангионеврологии, прежде всего у лежачих больных с ОНМК и соматической патологией, угрожающей развитием тромбозов и тромбоэмболии, с целью их предупреждения.

Статья подготовлена при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

Список исп. литературыСкрыть список
1. Stutzmann JM, Mary V, Wahl F et al. Neuroprotective profile of enoxaparin, a low molecular weight heparin, in vivo models of cerebral ischemia or traumatic brain injury in rats: a review. CNS Drug Rev 2002; 8 (1): 1–30.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология. 1995; 10: 86–90.
3. Kelly J, Rudd A, Lewis RR et al. Venous thromboembolism after acute ischemic stroke: a prospective study using magnetic resonance direct thrombus imaging. Stroke 2004; 35: 2320–5.
4. Wijdicks EF, Scott JP. Pulmonary embolism associated with acute stroke. Mayo Clin Proc 1997; 72: 297–300.
5. Gould MK, Dembitzer AD, Sanders GD et al. Low-molecular weight
heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 1999; 130: 789–99.
6. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1998; 114 (suppl.): 561S–78S.
7. Sandercock PA, van den Belt AG, Lindley RI et al. Antithrombotic therapy in acute ischaemic stroke: an overview of the completed randomized trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 17–25.
8. Counsell C, Sandercock P. Low molecular weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischemic stroke (Cochrane review). Stroke 2002; 33 (7): 1925–6.
9. Turpie AG. Prophylaxis of venous thromboembolism in stroke patients. Semin Thromb Hemost 1997; 23: 155–7.
10. Verhaeghe R. On behalf of the SURYEX-study group. Eur J Surg 1994; 571: 35.
11. Antiplatelet Trialists\' Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy, III: reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308: 235–46.
12. Kamphuisen PW, Agnelli G, Sebastianelli M. Prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke. J Thromb Haemost 2005; 3: 1187–94.
13. Kay R, Wong KS, Yu YL et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1588–93.
14. Coull B, Williams L, Goldstein L et al. Anticoagulants and antiplatelet agents in acute ischemic stroke. Stroke 2002; 33 (7): 1934–42.
15. Chamorro A. Heparin in acute ischemic stroke: the case for a new clinical trial. Cerebrovasc Dis 1999; 9 (suppl. 3): 16–23.
16. Wakita M, Yasaka M, Minematsu K et al. Effects of anticoagulation on infarct size and clinical oitcome in acute cardioembolic stroke. Angiology 2002; 53 (5): 551–6.
Количество просмотров: 695
Предыдущая статьяКлиническая классификация, концептуальные подходы и высокие технологии в лечении последствий черепно-мозговой травмы
Следующая статьяКлинико-нейровизуализационная оценка эффективности a-липоевой кислоты при лечении церебрального инсульта

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир