Антитромботическая терапия у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом

Неврология и ревматология №01 2016 - Антитромботическая терапия у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом

Номера страниц в выпуске:33-36
Для цитированияСкрыть список
О.В.Лагода. Антитромботическая терапия у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2016; 01: 33-36
В статье приведены современные представления о значении кардиальных заболеваний в патогенезе ишемического инсульта. Ведущими причинами кардиоэмболического инсульта являются неревматическая фибрилляция предсердий, постинфарктные изменения миокарда и ревматические пороки сердца. Представлены современные рекомендации по профилактике ишемического инсульта у пациентов с кардиальной патологией, приведены данные о подходах к терапии антикоагулянтами у этой категории больных.
Ключевые слова: кардиоэмболический инсульт, фибрилляция предсердий, оральные антикоагулянты.
angionev@gmail.com
Для цитирования: Лагода О.В. Антитромботическая терапия у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. 
Consilium Medicum. Неврология и Ревматология (Прил.). 2016; 1: 33–36.

Antithrombotic therapy in patients with cardioembolic ischemic stroke

O.V.Lagoda 
Research Center of Neurology. 125367, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 80

The article presents the current understanding of the significance of cardiac disorders in the pathogenesis of ischemic stroke. The leading causes of cardioembolic stroke are non-rheumatic atrial fibrillation, myocardial postinfarction changes and rheumatic heart disease. The article also presents the current recommendations for the prevention of ischemic stroke, and the data on approaches to anticoagulant therapy in patients with cardiac pathology, are shown in this category of patients.
Key words: cardioembolic stroke, atrial fibrillation, oral anticoagulation.
angionev@gmail.com
For citation: Lagoda O.V. Antithrombotic therapy in patients with cardioembolic ischemic stroke. Consilium Medicum. Neurology and Rheumatology 
(Suppl.). 2016; 1: 33–36.


Инсульт является важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено как значительной долей в структуре заболеваемости и смертности населения, так и высокой степенью инвалидизации. В России распространенность заболеваемости инсультом – 450–500 человек на 100 тыс. населения [1]. Так, в начале предыдущего века в структуре инсульта преобладали кровоизлияния в мозг. Позднее в структуре цереброваскулярной патологии стал увеличиваться удельный вес ишемического инсульта (ИИ) [2]. Высокими остаются и показатели смертности – 35% пациентов умирают в острый период заболевания. Повторный инсульт развивается у 2% пациентов к концу 1-го года и в 30% случаев – к концу 5-го года с момента инсульта, повышая смертность пациентов в 1,5 раза [3]. Повторные инсульты углубляют имеющуюся неврологическую симптоматику и значительно уменьшают функциональные возможности пациента. Понимание причин развития этих заболеваний, а также расширение возможностей в области их профилактики, диагностики и лечения – один из ключевых приоритетов современной медицины.
Кардиоэмболический инсульт (КЭИ) является одним из наиболее частых патогенетических подтипов ишемических нарушений мозгового кровообращения. По данным современных исследований, кардиогенная эмболия становится причиной развития 20–30% всех ИИ. Помимо этиологического многообразия (заболевания ишемической и дегенеративной природы, инфекционно-воспалительные заболевания, врожденные пороки и аномалии сердца, опухоли и др.) кардиальная патология характеризуется распространенностью в популяции и эмбологенным риском, что и определяет ее роль в развитии цереброваскулярных осложнений.
К наиболее частым причинам КЭИ относятся: неревматическая пароксизмальная или постоянная фибрилляция предсердий (ФП), постинфарктный кардиосклероз, ревматические пороки сердца, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок. К менее частым причинам можно отнести эндокардит различной этиологии, протезированные клапаны сердца, кальциноз митрального клапана, кальцифицирующий аортальный стеноз, миксому левого предсердия, дилатационную кардиомиопатию, миокардиты, открытое овальное окно, сифилитический мезаортит [4]. По данным морфологических исследований, состав тромботических масс, которые приводят к развитию КЭИ, разнообразен: красные тромбы, состоящие из фибрина, эритроцитов и небольшого количества тромбоцитов, белые тромбоцитарно-фибриновые тромбы, тромбоцитарные агрегаты, частицы опухоли, вегетации, кальцинаты, атероматозные частицы.

Типы фибрилляции предсердий

Самой частой из кардиогенных причин ИИ является постоянная или пароксизмальная форма ФП, составляющая 30–40% всех случаев КЭИ [5]. ФП ассоциируется с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями приобретенного или врожденного характера, касающимися миокарда, перикарда, клапанного аппарата и крупных сосудов сердца. Заболевания, связанные с наличием ФП, являются скорее маркерами общего сердечно-сосудистого риска и/или поражения сердца, а не только этиологическими факторами в отношении аритмии.
С клинической точки зрения с учетом течения и длительности аритмии выделяют 5 типов ФП: впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая, длительная персистирующая и постоянная [6].
1. К впервые выявленной ФП относят любой впервые документально диагностированный эпизод вне зависимости от длительности и тяжести симптомов.
2. Пароксизмальная ФП характеризуется самопроизвольным прекращением обычно в течение первых 48 ч. Длительность пароксизма может достигать 7 сут, при этом вероятность спонтанного прекращения аритмии, длящейся более 48 ч, низкая.
3. Персистирующая ФП в отличие от пароксизмальной самостоятельно не прекращается, продолжается более 7 сут, и для ее устранения необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия.
4. Диагноз длительной персистирующей ФП устанавливают, когда ФП продолжается в течение 1 года и более и выбрана стратегия контроля ритма сердца (восстановление синусового ритма и его сохранение с использованием антиаритмической терапии и/или аблации).
5. Постоянную ФП диагностируют в тех случаях, когда врач считает возможным сохранение аритмии или предшествующие попытки кардиоверсии либо кардиохирургического лечения были безуспешными.
ФП – самая распространенная стойкая сердечная аритмия, частота которой в общей популяции составляет 1–2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в ближайшие 
50 лет [7]. Систематическое мониторирование ЭКГ позволяет выявить ФП у каждого 20-го пациента с острым инсультом, т.е. значительно чаще, чем однократно выполненная стандартная ЭКГ в 12 отведениях [8]. ФП может длительно оставаться недиагностированной (бессимптомная ФП), и многие пациенты никогда не госпитализируются. Распространенность ФП увеличивается с возрастом – от менее 0,5% в возрасте 40–50 лет до 5–15% в возрасте 80 лет. У мужчин данная аритмия развивается чаще, чем у женщин. Пожизненный риск развития ФП составляет около 25% после 40 лет [9]. Заболеваемость ФП, по-видимому, увеличивается (13% за последние 20 лет). ФП ассоциируется с увеличением риска смерти, инсульта и других тромбоэмболических осложнений, сердечной недостаточности и госпитализаций, ухудшением качества жизни, снижением переносимости физической нагрузки и дисфункцией левого желудочка. Причем пароксизмальная ФП увеличивает риск инсульта в той же степени, что и персистирующая. Смертность у больных с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных предикторов смерти. При этом у 10–15% больных с ФП, не имевших клинической картины острых нарушений мозгового кровообращения, при компьютерной томографии обнаруживаются клинически асимптомные очаговые поражения мозга – «немые» инфаркты [10].
Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще – его ушка. При пароксизмальной ФП условия, предрасполагающие к эмболическому событию, создаются, как правило, после восстановления синусового ритма, когда возобновившееся сокращение ушка левого предсердия способствует отрыву находящегося в нем тромботического материала и его поступлению в кровоток. Постоянная форма ФП характеризуется устойчивой акинезией ушка левого предсердия, при этом дополнительное механическое воздействие на тромб отсутствует, поэтому риск эмболических событий может быть ощутимо меньше, но, учитывая распространенность этой аритмии, значение ее в патогенезе КЭИ чрезвычайно велико.
Постинфарктные изменения левого желудочка являются второй по частоте причиной кардиогенной эмболии. Гипокинетичный сегмент способен вызвать внутрижелудочковые циркуляторные нарушения и привести к образованию между трабекулами мелких тромбов с последующей эмболией. В то же время тромбы в хронических аневризмах левого желудочка реже вызывают эмболию, так как изолированы от гидравлических сил, действующих внутри просвета, и имеют широкое прикрепление к эндокарду.
На протяжении последнего десятилетия активно разрабатывались немедикаментозные вмешательства, направленные на профилактику или замедление прогрессирования ФП. Установлена эффективность методов аблации, которую обычно проводят чрескожно с помощью катетера. Этот метод дает выраженный симптоматический эффект и позволяет говорить об «излечении» некоторых пациентов.
Однако препаратами выбора во вторичной антитромботической профилактике КЭИ были и остаются оральные антикоагулянты. К данной группе относятся препараты, непосредственно влияющие на образование факторов свертывания крови в печени путем ингибирования эпоксидредуктазы витамина К (непрямые антикоагулянты) – так называемые антагонисты витамина К, а также новые оральные антикоагулянты – прямые ингибиторы IIa-фактора тромбина (дабигатран) и Ха-фактора (ривароксабан и апиксабан).
Следует подчеркнуть, что выбор того или иного антитромботического препарата для первичной и вторичной профилактики инсульта базируется на оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений (в большинстве случаев на основании шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc) в сочетании с оценкой вероятности тяжелых геморрагических осложнений (на основании шкалы HAS-BLED) [11]. При этом наличие нарушений углеводного обмена в анамнезе является дополнительным фактором, увеличивающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений в указанных шкалах.

Медикаментозная профилактика инсульта при ФП

По современным представлениям, основанным на принципах доказательной медицины, непрямые антикоагулянты, в частности варфарин, являются препаратами выбора для профилактики инсульта при ФП. Механизм действия непрямых антикоагулянтов связан с угнетением образования в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), что, в свою очередь, приводит к уменьшению образования тромбина – ключевого фермента свертывания крови. В настоящее время опубликовано большое количество клинических исследований и метаанализов, продемонстрировавших преимущества терапии антагонистов витамина К (в большинстве исследований – варфарина) по сравнению с плацебо для первичной профилактики транзиторных ишемических атак и инсульта кардиоэмболического генеза [12, 13]. Объединенный анализ данных пяти крупных исследований по первичной профилактике ишемического инсульта продемонстрировал снижение его частоты с 4,5 до 1,4% в год, что отражает предотвращение дополнительно 31 инсульта на 1 тыс. пациентов в год при применении варфарина.
Доза препарата, обеспечивающая максимальную их эффективность, в большой мере зависит от индивидуальной чувствительности больного и сопутствующей терапии. 
В связи с этим в качестве контроля проводимого лечения в настоящее время используется тест оценки международного нормализованного отношения (МНО), равный отношению протромбинового времени пациента (в секундах) к референтному (нормальному) протромбиновому времени (в секундах), возведенному в степень международного индекса чувствительности. В большинстве клинических ситуаций оптимальный антикоагулянтный эффект варфарина обеспечивается достижением уровня МНО от 2,0 до 3,0. При уровне МНО<2,0 отмечено существенное снижение эффективности терапии варфарином, а показатель МНО>3,0 сопряжен с большим риском геморрагических осложнений [14]. Тем не менее назначение варфарина при условии достижения пациентами целевых показателей МНО (2,0–3,0) сопровождается статистически недостоверным повышением частоты клинически значимых геморрагических осложнений: в исследованиях по первичной профилактике ИИ данный показатель составляет до 1,3% в год, что сопоставимо с частотой 1% в год у пациентов, получавших плацебо или терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты (AHA-ASA, 2014). При подборе дозы варфарина контроль МНО должен осуществляться не реже 1 раза в неделю, а в дальнейшем, в период длительной терапии, – не реже 1 раза в месяц.
К сожалению, в реальной клинической практике высок процент пациентов, не достигающих целевых значений МНО и как следствие – не получающих адекватную профилактику кардиоцеребральных событий. Вместе с тем, согласно современным Европейским рекомендациям по лечению пациентов с ФП, профилактика инсульта с применением варфарина должна осуществляться с адекватным контролем среднего времени пребывания пациента в терапевтическом интервале МНО (эффективным считается достижение данного показателя не менее 70%) [15].
Узкое «терапевтическое» окно МНО, при котором терапия варфарином является эффективной и безопасной, необходимость регулярного лабораторного мониторирования МНО во время его приема, взаимодействие с пищевыми продуктами и рядом препаратов обусловили поиск новых оральных антикоагулянтов.
На отечественном фармацевтическом рынке представлены 3 новые группы непрямых антикоагулянтов: прямой конкурентный ингибитор тромбина дабигатран, а также ингибиторы Xа-фактора свертывания крови ривароксабан и апиксабан. Согласно данным международных рандомизированных контролируемых исследований RE-LY [16], ROCKET AF [17] и ARISTOTLE [18] дабигатран, ривароксабан и апиксабан соответственно как минимум также эффективны, как и варфарин, в профилактике инсульта и системных тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной ФП. Вместе с тем новые оральные антикоагулянты обладают рядом безусловных преимуществ: так, их использование не требует лабораторного контроля (препараты принимаются в фиксированных дозировках), на фоне их приема статистически достоверно ниже вероятность развития внутричерепных кровоизлияний [19]. При этом ривароксабан сопоставим с варфарином по эффективности профилактики инсульта с идентичной частотой геморрагических осложнений, апиксабан превосходит варфарин по эффективности профилактики инсульта с меньшей частотой геморрагических осложнений [18], дабигатран в дозировке 110 мг 2 раза в сутки сопоставим с варфарином по эффективности профилактики инсульта с меньшей частотой геморрагических осложнений, а в дозировке 150 мг 2 раза в сутки превосходит варфарин по эффективности профилактики инсульта с идентичной частотой геморрагических осложнений [20]. Следует отметить, что сравнительных исследований новых непрямых антикоагулянтов между собой не проводилось.
Суммируя данные об эффективности непрямых антикоагулянтов во вторичной профилактике ИИ, следует отметить, что, согласно международным рекомендациям, варфарин с целевыми значениями МНО 2,0–3,0 (класс I, уровень доказательности A), апиксабан (класс I, уровень доказательности A), дабигатран (класс I, уровень доказательности B) рекомендованы в качестве средств вторичной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП (как постоянной, так и пароксизмальной). Выбор антикоагулянта осуществляется индивидуально в зависимости от сопутствующих факторов риска, стоимости препарата, переносимости терапии, предпочтений пациента, потенциальных лекарственных взаимодействий, а также других клинических характеристик, включающих функцию почек (у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты) и время пребывания в терапевтическом диапазоне МНО (у больных, принимающих варфарин). Вместе с тем у пациентов с КЭИ, развившимся вследствие иной причины (неклапанной ФП), препаратами выбора в большинстве случаев остается варфарин, а в случае клапанной ФП альтернативы непрямым антикоагулянтам (например, варфарину) нет [22, 23].
 Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать лечение антикоагулянтами. Так, по мнению экспертов AHA-ASA (2014 г.), в большинстве случаев целесообразно начинать терапию непрямыми антикоагулянтами в течение первых 14 сут после перенесенного ИИ (класс IIa, уровень доказательности B), однако при высоком риске развития геморрагических осложнений (большие размеры инфаркта, геморрагическая трансформация при нейровизуализации при поступлении пациента, неконтролируемая артериальная гипертония и т.д.) эти препараты назначаются после 14 сут (класс IIa; уровень доказательности B). В то же время Европейское общество специалистов по лечению пациентов с нарушениями ритма сердца (EHRA) рекомендует при определении времени начала терапии оральными антикоагулянтами руководствоваться правилом 1-3-6-12: после транзиторных ишемических атак оральные антикоагулянты назначаются в 1-е сутки (немедленно), малого инсульта – спустя 3 сут, ИИ средней тяжести – спустя 6 сут, тяжелого инсульта – после 12 сут [21]. При этом критерием тяжести ИИ может служить оценка выраженности неврологической симптоматики по шкале Национального института здоровья США (NIHSS): 0 баллов – транзиторная ишемическая атака, 1–4 балла – малый инсульт, 5–15 баллов – инсульт средней тяжести, 16 и более баллов – тяжелый инсульт. Вместе с тем нельзя не отметить, что как рекомендации AHA–ASA, так и рекомендации EHRA в отношении времени назначения оральных антикоагулянтов основаны на мнении экспертов, а не на конкретных клинических исследованиях, поэтому данный вопрос остается во многом дискутабельным и требующим индивидуального подхода в каждой конкретной клинической ситуации.
Как правило, антикоагулянтную терапию необходимо продолжать длительное время. Поэтому нельзя считать целесообразным замену варфарина на другой антитромботический препарат, если его гипокоагуляционный эффект стабилен, а доза не изменяется в течение многих месяцев и даже лет [24, 25]. В настоящее время в ходе контролируемых профилактических исследований показано, что назначение больным с нарушениями ритма сердца антикоагулянтов непрямого действия существенно (на 60–70%) уменьшает риск развития КЭИ, причем лицам с высоким риском церебральной эмболии целесообразнее назначение антикоагулянтов, а лицам с меньшим риском – антиагрегантов. Таким образом, данное направление предупреждения инсульта является одним из важнейших наряду с контролем артериальной гипертонии в работе врача общей практики.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Лагода Ольга Викторовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 1-го неврологического отд-ния ФГБНУ НЦН. E-mail: angionev@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список
1. Клочихина О.А., Стаховская Л.В. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009–2012 гг. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014; 114 (6): 63–70 / Klochikhina O.A., Stakhovskaia L.V. Analiz epidemiologicheskikh pokazatelei insul'ta po dannym territorial'no-populiatsionnykh registrov 2009–2012 gg. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2014; 114 (6): 63–70. [in Russian]
2. Bonita R, de Courten M, Dwyer T et al. Summary. Surveillance of Risk Factors for Noncommunicable Diseases: The WHO STEPwise Approach. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2001.
3. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Клиническое руководство по ранней диагностике, лечению и профилактике сосудистых заболеваний головного мозга. М.:
МЕДпресс-информ. 2015. / Suslina Z.A., Varakin Iu.Ia. Klinicheskoe rukovodstvo po rannei diagnostike, lecheniiu i profilaktike sosudistykh zabolevanii golovnogo mozga. M.: MEDpress-inform. 2015. [in Russian]
4. Hanna JP. Cardiac disease and embolic sources. In Brain ischemia: basic concepts and clinical. London etc.: Springer-Verlag, 1995.
5. Суслина З.А., Танашян М.М., Петрова Е.А. и др. Патогенетические аспекты кардиогенных ишемических инсультов. Клин. медицина. 2001; 79 (5): 15–9. / Suslina Z.A., Tanashian M.M., Petrova E.A. i dr. Patogeneticheskie aspekty kardiogennykh ishemicheskikh insul'tov. Klin. meditsina. 2001; 79 (5): 15–9. [in Russian]
6. Гераскина Л.А. Кардиоэмболический инсульт: многообразие причин и современные подходы к профилактике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; 4: 60–5; doi: 10.14412/2074-2711-2013-2457. [in Russian]
7. Филатов А.Г., Тарашвили Э.Г. Эпидемиология и социальная значимость фибрилляции предсердий. Анналы аритмологии. 2012; 2: 5–13. / Filatov A.G., Tarashvili E.G. Epidemiologiia i sotsial'naia znachimost' fibrilliatsii predserdii. Annaly aritmologii. 2012; 2: 5–13. [in Russian]
8. Суслина З.А., Фонякин А.В., Петрова Е.А. и др. Значение холтеровского мониторирования ЭКГ у больных в остром периоде ишемического инсульта. Терапевт. архив. 1997; 69 (4): 24–6. / Suslina Z.A., Foniakin A.V., Petrova E.A. i dr. Znachenie kholterovskogo monitorirovaniia EKG u bol'nykh v ostrom periode ishemicheskogo insul'ta. Terapevt. arkhiv. 1997; 69 (4): 24–6. [in Russian]
9. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042–6.
10. Фонякин А.В. Современная концепция кардионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007; 1 (3): 45–8. / Foniakin A.V. Sovremennaia kontseptsiia kardionevrologii. Annaly klinicheskoi i eksperimental'noi nevrologii. 2007; 1 (3): 45–8. [in Russian]
11. Heidbuchel H,Verhamme P, Alings M et  al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–51.
12. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW et al. Oral Antithrombotic Agents for the Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Science Advisory for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012; 43 (12): 3442–53; http://dx.doi.org/10.1161/STR.0b013e318266722a
13. Singer DE et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (Suppl. 6): 546S–592S.
14. Hylek EM et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335: 540–6.
15. Camm AJ et al. 2012 focus edupdate of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719–27.
16. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears in N Engl J Med 2010; 363: 1877].
N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–91.
18. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.
19. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A metaanalysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–62.
20. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial [published correction appears in Lancet Neurol 2011; 10: 27]. Lancet Neurol 2010; 9: 1157–63.
21. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–51.
22. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med. 2013; 369: 1206–14.
23. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Euro Heart J 2012; 33: 2719–47.
24. White HD, Gruber M, Feyzi J et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167: 239–45.
25. Witt DM, Delate T, Clark NP et al. Outcomes and predictors of very stable INR control during chronic anticoagulation therapy. Blood 2007; 114: 952–6.
Количество просмотров: 824
Предыдущая статьяЛечение и профилактика сосудистых когнитивных расстройств при артериальной гипертензии
Следующая статьяДиабетическая полиневропатия: классификация, феноменология, диагностика, принципы лечения