Диабетическая полиневропатия: классификация, феноменология, диагностика, принципы лечения

Неврология и ревматология №01 2016 - Диабетическая полиневропатия: классификация, феноменология, диагностика, принципы лечения

Номера страниц в выпуске:37-43
Для цитированияСкрыть список
О.С.Левин, Ф.Н.Ильясова. Диабетическая полиневропатия: классификация, феноменология, диагностика, принципы лечения. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2016; 01: 37-43
В обзорной статье рассмотрены современные представления о распространенности, клинической картине, подходах к диагностике и лечению одного из наиболее частых неврологических осложнений сахарного диабета – диабетической полиневропатии, как соматические, так и вегетативные ее проявления. Развитие невропатии имеет высокую распространенность среди больных диабетом, а клинически выраженные ее формы отражают тяжелое течение сахарного диабета и служат неблагоприятным прогностическим признаком, сопряженным с увеличением смертности примерно в 5 раз. В то же время своевременное выявление и адекватная коррекция ее проявлений могут существенно улучшать качество жизни больных. Рассмотрены возможности патогенетической терапии диабетической полиневропатии, связанные с применением 
a-липоевой кислоты (Берлитиона), а также симптоматической терапии ее отдельных проявлений.
Ключевые слова: сахарный диабет, полиневропатия, бенфотиамин, a-липоевая кислота.
oslevin@mail.ru
Для цитирования: Левин О.С., Ильясова Ф.Н. Диабетическая полиневропатия: классификация, феноменология, диагностика, принципы лечения. Consilium Medicum. Неврология и Ревматология (Прил.). 2016; 1: 37–43.

Diabetic polyneuropathy: classification, phenomenology, diagnostics, principles of treatment

O.S.Levin, F.N.Ilyasova 
Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

In the following review article the current understanding of the prevalence, clinical presentation, approaches to the diagnosis and treatment of one of the most common neurological complications of diabetes - diabetic polyneuropathy, both somatic and autonomic manifestations of it, is described. The development of neuropathy has a high prevalence in patients with diabetes and symptomatics of its forms reflect the severity of the diabetes and is a poor prognostic sign, paired with an increase of about 5 times of death. At the same time, timely detection and adequate correction of its manifestations can significantly improve the quality of life of patients. The possibilities of pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy associated with the use of a-lipoic acid (Valium), and symptomatic treatment of its individual manifestations.
Key words: diabetes mellitus, polyneuropathy, benfotiamine, a-lipoic acid.
oslevin@mail.ru
For citation: Levin O.S., Ilyasova F.N. Diabetic polyneuropathy: classification, phenomenology, diagnostics, principles of treatment. Consilium Medicum. Neurology and Rheumatology (Suppl.). 2016; 1: 37–43.


Поражение периферической нервной системы (диабетическая невропатия) относится к наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД) [1, 5]. С другой стороны – СД является самой частой причиной периферических невропатий в развитых странах [2]. В среднем частота невропатии среди пациентов с СД составляет около 25%, однако при углубленном клиническом исследовании этот показатель возрастает до 50%, а при применении электрофизиологических методов исследования, исследовании вегетативных функций и количественной оценки чувствительности – до 90% [8, 15, 33]. Полиневропатия с тяжелыми проявлениями встречается в 5–10% случаев СД [9]. Наличие диабетической невропатии, особенно с поражением вегетативных волокон, у больного СД повышает риск летального исхода и служит основным фактором развития диабетической стопы [3, 5, 8, 11]. 

Классификация

6t-1.jpg
Выделяют разные варианты диабетической невропатии, которые отличаются по клинике, патогенезу, гистологическим изменениям, течению, реакции на лечение, прогнозу [2, 31, 33, 35]. Как и другие заболевания периферической нервной системы, диабетические невропатии могут быть условно разделены на:
• фокальные (мононевропатии, радикулопатии, плексопатии);
• множественные, или мультифокальные (множественные невропатии);
• диффузные (полиневропатии) [2].
Полиневропатия – наиболее частая форма поражения периферической нервной системы (ПНС) при СД – характеризуется диффузным поражением нервных волокон, вовлекающим их независимо от того, в состав какого нерва они структурно входят, и проявляющимся относительно симметричной симптоматикой. Особенностью СД является нередкая комбинация разных форм поражения ПНС, поэтому выделить «чистые формы» представляется возможным далеко не всегда [2]. 
По течению дибетические невропатии можно разделить на острые (краниальные и другие мононевропатии, радикулопатии, радикулоплексопатия, острая сенсорная полиневропатия и др.) и хронические (дистальная сенсомоторная и вегетативная полиневропатии, туннельные невропатии и т.п.); табл. 1 [13, 29, 33]. Первые часто бывают обратимыми, могут развиться на любой стадии диабета, в том числе и на ранней, а их тяжесть плохо коррелирует с уровнем гипергликемии. Они чаще возникают у пациентов с СД типа 2, особенно у мужчин среднего и пожилого возраста. Вторые наблюдаются более часто и, как правило, возникают у лиц, длительно страдающих СД и имеющих другие его осложнения. Они примерно с одинаковой частотой наблюдаются у пациентов с СД типа 1 и 2, у мужчин и женщин. Их тяжесть в большей степени соответствует уровню и длительности гипергликемии [2, 29]. По распределению симптомов невропатии могут быть разделены на симметричные и асимметричные. По определению только первые могут быть формально отнесены к полиневропатиям, и именно они преимущественно рассматриваются в данной статье. 

Факторы риска и патогенез

В некоторых случаях полиневропатия предшествует появлению клинических признаков СД, и на момент диагностики СД невропатию можно выявить примерно у 10% больных. Со временем частота диабетической полиневропатии (ДПН) неуклонно возрастает, и спустя 10–20 лет она выявляется примерно у 1/2 больных. Однако частота полиневропатии зависит не только от продолжительности СД, но и от эффективности контроля гипергликемии [33]. При удовлетворительном контроле уровня глюкозы в крови частота невропатии через 15 лет от момента развития заболевания не превышает 10%, тогда как при плохом контроле гликемии – увеличивается до 40–50% [30]. С другой стороны, прямая зависимость между тяжестью СД и вероятностью невропатии прослеживается не всегда. Например, тяжелые формы невропатии иногда наблюдаются у лиц с относительно легким диабетом [16].
Вероятность развития невропатии при СД типа 1 и 2 примерно равна, но поскольку диабет типа 2 может длительное время развиваться субклинически, невропатия выявляется у более значительной части больных со вновь диагностированным СД типа 2. Различия между двумя основными формами СД может проявляться и в том, что у больных СД типа 1 проявления полиневропатии наиболее быстро нарастают в первые 2–3 года заболевания, после чего стабилизируются, тогда как при СД типа 2 тенденция к прогрессированию проявляется в течение всего заболевания. Тем не менее, как показывают проспективные исследования, и при СД типа 2 темп прогрессирования некоторых расстройств бывает неравномерным и может быть более интенсивным в первые годы болезни. В некоторых исследованиях показано, что факторами риска диабетической невропатии являются также висцеральное ожирение, высокий рост, артериальная гипертензия, пожилой возраст, курение, дислипидемия [35]. Ключевую роль в развитии ДПН играет гипергликемия [1, 2, 35]. Гипергликемия может приводить к повреждению нервной ткани за счет различных механизмов. Возникающая в результате гипергликемии активация полиолового пути через ряд промежуточных этапов приводит к избыточному образованию активных форм кислорода – свободных радикалов, превышающему возможности естественных антиоксидантных систем (окислительный стресс). Чувствительность к окислительному стрессу может повышаться при нарушении продукции энергии в нейронах. Важным фактором поражения нервных волокон может быть также интенсификация неферментативного гликирования белков, что сопровождается быстрым накоплением в клетках токсичных конечных продуктов гликирования (КПГ), которые могут играть важнейшую роль в развитии многих осложнений диабета. Содержание КПГ в нервных волокнах и vasa nervorum у больных СД типа 2 существенно выше, чем в норме и, более того, коррелирует с численностью миелинизированных волокон в периферическом нерве. Накопление полиолов, КПГ, интенсификация перекисного окисления липидов могут приводить к дисфункции эндотелия и снижению продукции оксида азота (NO), сопровождающемуся снижением реактивности сосудов и развитием ишемии [16]. Финальным конечным путем развития полиневропатии может быть торможение аксоплазматического транспорта, что в конечном итоге вызывает дистальную аксональную дегенерацию, которая может сопровождаться вторичной демиелинизацией. Помимо чисто метаболических и сосудистых нарушений, в развитии невропатии важную роль играют также наследственные и дизиммунные механизмы [11].
Патоморфологически при ДПН выявляется широкий спектр изменений, включающий аксональную дегенерацию, сегментарную демиелинизацию, ремиелинизацию, атрофию шванновских клеток, регенерацию нервных волокон с явлениями спрутинга. Наряду с вторичной демиелинизацией при СД возможна и первичная демиелинизация, связанная с нарушением метаболизма шванновских клеток, однако она, по-видимому, не играет решающей роли в развитии и прогрессировании клинической симптоматики [24].

Отдельные варианты ДПН

Хроническая дистальная сенсомоторная полиневропатия – самая частая форма ДПН, преимущественно поражающая аксоны нервных волокон, уязвимость которых четко зависит от их длины. Симптоматика начинается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наиболее длинными волокнами, и затем, по мере вовлечения все более коротких волокон, распространяется в проксимальном направлении. Практически облигатно страдает болевая и температурная чувствительность, отражая преимущественное и наиболее раннее вовлечение тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон. В связи с этим часто отмечается и развитие вегетативной невропатии, что проявляется, в частности, гипогидрозом и сухостью кожи, вазомоторными нарушениями и снижением температуры на стопах. В меньшей степени и на более позднем этапе страдают крупные миелинизированные волокна, обеспечивающие глубокую чувствительность, и еще в меньшей степени – двигательные волокна. Поэтому слабость и атрофия мышц у большинства больных отсутствуют либо бывают выражены слабо [16].
В клинической картине доминируют нарушения чувствительности в виде ощущений боли, онемения, парестезий в нижних конечностях. Парестезии выявляются как ощущения холода, покалывания, жжения, которые могут проявляться спонтанно или при прикосновении. Боль может быть жгучей, режущей, рвущей, пронизывающей, реже – тупой. Часто она отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения шерстяного одеяла, а затем иногда и обычного постельного белья.
Причины боли при ДПН во многом остаются неясными. По-видимому, она не связана с регенерацией тонких немиелинизированных волокон. У большинства боль имеет тенденцию к спонтанному улучшению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса (в последнем случае боль уменьшается на фоне расширения зоны снижения поверхностной чувствительности) [35].
При неврологическом осмотре выявляется снижение болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах (по типу «носков» и «перчаток»), снижение вибрационной чувствительности (иногда оно бывает наиболее ранним проявлением полиневропатии), ослабление или отсутствие ахилловых, на более поздней стадии – коленных рефлексов. Двигательные и чувствительные нарушения на руках всегда выражены слабее, чем на ногах. В тяжелых случаях нарушения чувствительности захватывают передние отделы грудной клетки и живота. Из-за снижения чувствительности больные часто не замечают микротравм ног (от тесной обуви, камней и т.д.), что со временем может приводить к развитию на стопах трофических язв. При преимущественном поражении тонких волокон сухожильные рефлексы могут длительное время оставаться сохранными, несмотря на нарушение поверхностной чувствительности. При вовлечении толстых волокон обнаруживаются нарушения вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства, выпадение сухожильных рефлексов, сенситивная атаксия, возможно похудение мелких мышц стоп и кистей.
В местах давления (например, в области головок плюсневых костей) могут образовываться безболезненные язвы, чему способствуют нарушение кровообращения и трофические нарушения в конечности. В патогенезе язв имеет значение несколько факторов: поражение мелких сосудов, нарушение чувствительности, вегетативная дисфункция, вторичная инфекция. Вследствие атрофии мышц и деформации стопы происходит увеличение площади контакта подошвы с опорой, что повышает риск травм. Мелкие травмы (в том числе связанные с неправильно подобранной обувью) из-за нарушения болевой чувствительности остаются незамеченными, что нередко приводит к инфицированию. У 15% больных на фоне сенсомоторной и вегетативной полиневропатии развивается нейроартропатия Шарко, проявляющаяся прогрессирующей деформацией голеностопного сустава или суставов стопы. В развитии трофических нарушений в костной ткани и нейроартропатии важное значение может иметь усиление кровотока, вызванное раскрытием денервированных артериовенозных шунтов. Невропатические язвы и нейроартропатия приводят к выраженной деформации суставов, вторичному инфицированию с развитием остеомиелита или гангрены (диабетическая стопа) [13].
В соответствии с часто используемой классификацией P.Dyck и соавт., выделяют 3 стадии полиневропатии. В клинической практике можно использовать упрощенную схему, предусматривающую выделение 3 основных стадий ДПН: • I стадия соответствует асимптомной (субклинической) полиневропатии, выявляющейся с помощью электронейромиографии (ЭНМГ), количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов; • II стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной полиневропатии, которую можно выявить при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т.д.; • III стадия соответствует тяжелой полиневропатии, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, нейроартропатия или диабетическая стопа [2].
Транзиторная гипергликемическая полиневропатия – быстро обратимая форма полиневропатии, отмечающаяся у пациентов с недавно диагностированным или плохо контролируемым диабетом. Она возникает на фоне повышения уровня сахара в крови и быстро регрессирует после восстановления эугликемии. Является ли транзиторная гипергликемическая полиневропатия предвестником более стойкого поражения ПНС – остается неясным [2].
Острая сенсорная (болезненная) полиневропатия характеризуется быстро развивающейся спонтанной интенсивной жгучей или сверлящей болью, которая, начинаясь с дистальных отделов нижних конечностей, со временем распространяется на проксимальные, а иногда и все тело. Несмотря на выраженные субъективные проявления, нарушения чувствительности при неврологическом осмотре часто минимальны и скорее представлены гиперестезией и аллодинией, чем гипестезией. Двигательные нарушения наблюдаются редко. Кажущаяся атрофия мышц скорее объясняется кахексией, а ограничение движений чаще обусловлено не мышечной слабостью, а болью. Ахилловы рефлексы могут оставаться сохранными. Эти особенности объясняются преимущественным вовлечением тонких волокон. Острая сенсорная полиневропатия чаще всего развивается у мужчин с длительно протекающим, но не распознанным или плохо контролируемым СД (чаще СД типа 1). В ряде случаев аналогичная клиническая картина проявляется вскоре после диагностики диабета и начала инсулинотерапии или приема пероральных сахароснижающих средств («инсулиновый неврит»). 
Полагают, что поражение нервов может быть связано с уменьшением энергетического субстрата в результате резкого снижения содержания глюкозы. Резкие колебания уровня глюкозы в крови могут спровоцировать снижение кровотока по сосудам нервов и ишемию нервных волокон. Полное восстановление после стабилизации уровня сахара в крови является правилом, но происходит в течение 6–24 мес, что связывают с завершением регенерации аксонов [2, 13].
Причиной сенсомоторной и вегетативной полиневропатии при СД могут быть также повторные эпизоды тяжелой длительной гипогликемии при неадекватной инсулинотерапии.
Диабетическая радикулоплексопатия формально не относится к полиневропатии и характеризуется мультифокальным поражением корешков, спинномозговых нервов и сплетений, преимущественно на пояснично-крестцовом уровне [4, 14]. В прошлом она описывалась под разными названиями – «диабетическая амиотрофия», «синдром Брунса–Гарланда», «проксимальная диабетическая невропатия» и т.д. Этот вариант ДПН чаще всего наблюдается у лиц среднего и пожилого возраста, страдающих СД типа 2 и имеющих относительно легкие нарушения углеводного обмена. Вслед за появлением болевого синдрома в течение нескольких дней или недель развиваются слабость и атрофия передних мышц бедра и мускулатуры тазового пояса. Нарушения чувствительности обычно минимальны или отсутствуют. Даже в тяжелых случаях, когда больные на тот или иной срок утрачивают способность к самостоятельному передвижению, прогноз относительно благоприятен. Боль обычно проходит в течение нескольких недель, но иногда сохраняется 6–9 мес. Парез и атрофия сохраняются в течение многих месяцев. Иногда восстановление занимает несколько лет, а у части больных сохраняется резидуальный дефект. Развитие данной невропатии связывают по крайней мере у значительной части больных с аутоиммунным васкулитом [14]. 

Вегетативная невропатия при СД

6t-2.jpg
Поражение вегетативных волокон с развитием той или иной степени вегетативной дисфункции (вегетативная, или автономная, полиневропатия) – характерная черта ДПН, отражающая особую уязвимость тонких вегетативных нервных волокон к метаболическим нарушениям при СД [1, 5]. Клинические проявления вегетативной невропатии выявляются более чем у 1/2 больных с различными вариантами ДПН [8, 15, 28, 33]. Проявления сенсомоторной и вегетативной полиневропатии в большинстве случаев развиваются параллельно, но иногда вегетативная невропатия выходит на первый план. В клинической практике проявления вегетативной невропатии нередко игнорируются или ошибочно интерпретируются. Между тем, выявление вегетативной дисфункции при ДПН имеет исключительно важное практическое значение. Наличие вегетативной невропатии сопряжено с более неблагоприятным прогнозом СД и увеличивает смертность почти в 5 раз [3, 5, 8, 11]. С другой стороны, коррекция ее проявлений – важнейший резерв повышения качества жизни больных СД.
Клинические проявления диабетической вегетативной невропатии представлены в табл. 2. Дисфункция сердечно-сосудистой системы может проявляться ортостатической гипотензией, тахикардией покоя, фиксированным пульсом. Введение инсулина, обладающего сосудорасширяющим действием, может провоцировать у больных со склонностью к ортостатической гипотензии падение артериального давления и даже обмороки, которые бывает сложно отличить от гипогликемических синкоп [2, 9, 32]. Снижение вариабельности сердечного ритма, чаще всего проявляющееся тахикардией покоя, преимущественно отражает парасимпатическую денервацию сердца. При вегетативной невропатии чаще встречаются безболевые инфаркты миокарда и случаи внезапной смерти [9, 32]. Наиболее тяжелым осложнением вегетативной невропатии является внезапная остановка сердечной и дыхательной деятельности. Она может развиться у больного СД в процессе или сразу после проведения оперативного вмешательства под общей анестезией, однако в таких случаях сложно исключить возможность инфаркта миокарда, тяжелого нарушения сердечного ритма или гипогликемии.
Дисфункция желудочно-кишечного тракта проявляется расстройством его моторики на разных уровнях. Нарушение моторики пищевода может спровоцировать развитие рефлюкс-эзофагита. Нарушения моторики желудка возникают чаще, но нередко остаются субклиническими. В более тяжелых случаях развивается картина гастропареза, проявляющегося ощущением тяжести в животе после приема пищи, тошнотой, отрыжкой, рвотой. Возможность гастропареза следует принимать в расчет у больных, страдающих от частых необъяснимых приступов гипогликемии [2, 9, 32].
Одним из характерных синдромов диабетической вегетативной невропатии является диабетическая энтеропатия, основным проявлением которой служит диарея, которая часто возникает в ночное время. Другим частым осложнением, также связанным с нарушением моторики кишечника, являются запоры. У больных СД следует учитывать, что перистальтика желудочно-кишечного тракта может быстро снижаться при внезапном и значительном увеличении уровня глюкозы в крови. С другой стороны, подобно тому, как вегетативная невропатия может «скрывать» симптомы инфаркта миокарда, она может маскировать и картину острого живота.
Дисфункция мочеполовой системы. Нарушения мочеиспускания (затруднение опорожнения мочевого пузыря с увеличением длительности мочеиспускания, ослаблением силы мочевой струи, повышение остаточного объема, изменение частоты мочеиспусканий, в том числе императивное учащенное мочеиспускание) отмечаются у 35–50% больных СД. Нарушение иннервации мочевого пузыря, как правило, проявляется лишь на поздних стадиях заболевания при плохо контролируемом диабете. Эректильная дисфункция развивается у 35–75% мужчин, страдающих СД. Отсутствие спонтанных ночных и утренних эрекций – один из наиболее надежных признаков органической эректильной дисфункции, отличающих ее от психогенной импотенции. Эякуляция страдает позже. Тем не менее одной из характерных особенностей диабетической вегетативной невропатии служит ретроградная эякуляция, которую больные обычно замечают случайно, обратив внимание на необычный внешний вид мочи [2, 9, 32]. 
Судомоторные нарушения часто характеризуются гипо- или ангидрозом нижней части туловища и гипергидрозом верхней части туловища. В результате ангидроза нарушается терморегуляция, и больные не переносят теплой погоды.
Ослабление реакции на гипогликемию. У больных вегетативной невропатией нарушается способность распознавать гипогликемию, что объясняется исчезновением симпатоадреналовой реакции на гипогликемию вследствие поражения симпатических волокон и денервации мозгового слоя надпочечников. В результате того, что пациенты своевременно не распознают гипогликемию, они не предпринимают необходимые меры по ее коррекции. В подобных случаях первым и единственным проявлением гипогликемии может быть внезапная потеря сознания. Нераспознанная гипогликемия может быть одной из причин внезапной смерти у больных СД. Гипогликемия после начала регулярного лечения инсулином сама по себе может вызывать дисфункцию вегетативных волокон и тем самым ослаблять восприятие последующих эпизодов гипогликемии, замыкая порочный круг. Тем не менее этот феномен может быть обратимым. Если в течение 2–3 нед удается избегать гипогликемии, то симптомы гипогликемии становятся более явными [2, 9, 32].

Диагностика

Проблема диагностики ДПН включает два аспекта:
1) раннее выявление признаков поражения ПНС у пациентов с уже установленным диагнозом СД;
2) диагностика СД и установление его этиологической роли у пациента с клинически явной полиневропатией.
Раннее выявление и адекватная терапия ДПН может уменьшать риск тяжелых осложнений и повышать качество жизни больных [1, 3, 13]. У всех больных СД, независимо от наличия характерных жалоб, необходим ежегодный скрининг на полиневропатию, который должен включать:
1) исследование болевой чувствительности;
2) исследование чувствительности с помощью монофиламента;
3) исследование вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона.
Снижение чувствительности при исследовании монофиламентом и камертоном не только помогает в ранней диагностике невропатии, но и позволяет выявить пациентов, которым угрожает изъязвление стопы [5]. Для диагностики вегетативной недостаточности проводятся кардиоваскулярные тесты (оценка изменения пульса при глубоком вдохе, после вставания из положения лежа, при пробе Вальсальвы, изменения артериального давления в тесте на сжимание рук и ортостатической пробе). Наиболее чувствительным и простым тестом является исследование дыхательной аритмии: в процессе регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) больной глубоко вздыхает 6 раз за 1 мин (продолжительность вдоха и выдоха должна составлять 5 с). В норме разница между максимальной (вдох) и минимальной (выдох) частотой сердечных сокращений должна быть не менее 10. С целью скрининга данный тест рекомендуется проводить у больных СД с интервалом в 1–2 года [2, 5].
Для выявления выраженных изменений бывает достаточно регистрации ЭКГ во время одного глубокого вздоха. Если в записи ЭКГ четко выявляется дыхательная аритмия, вегетативная невропатия исключается. Диагностика диабетической энтеропатии производится путем исключения возможных причин. В комплекс обследования входят рентгеноскопия с барием, колоноскопия, микробиологическое исследование стула, в некоторых случаях – биопсия слизистой кишечника. Во всех случаях нарушения мочеиспускания нужно исключить урологические и гинекологические заболевания. До назначения лечения необходимо измерение объема остаточной мочи. В сложных случаях проводят цистометрию, уроцистоскопию, нейрофизиологическое исследование мышц тазового дна [9, 32]. При относительно изолированной вегетативной полиневропатии у больного СД следует исключить другие причины вегетативной дисфункции, в том числе амилоидную полиневропатию, первичную вегетативную невропатию, мультисистемную атрофию, надпочечниковую недостаточность, гипопитуитаризм и другие состояния [2]. Электрофизиологическое исследование редко необходимо в типичных случаях ДПН и обычно проводится при сомнениях в диагнозе. При ЭНМГ могут выявляться признаки, соответствующие как аксонопатии (снижение амплитуды М-ответа), так и демиелинизации (легкое или умеренное снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменение F-волн). Скорость проведения по моторным и сенсорным нервам может проявляться уже на ранней стадии развития невропатии, но в последующем длительное время остается стабильной, тогда как признаки аксонопатии неуклонно нарастают. Следует учитывать, что легкое снижение скорости проведения по двигательным волокнам может отражать не столько демиелинизацию, сколько значительную утрату крупных аксонов. С другой стороны, выраженные признаки демиелинизации должны побуждать к исключению идиопатической воспалительной невропатии (особенно хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии), которая может «накладываться» на течение диабетической невропатии.  У больных СД важно исключать и другие возможные причины полиневропатии, связанные с побочным эффектом лекарственных средств, уремией, васкулитами, дефицитом витамина В12, парапротеинемией и т.д. [2, 4, 13, 16, 27]. 

Место патогенетической терапии в лечении ДПН

Поскольку гипергликемия – основной патогенетический фактор развития диабетической невропатии, оптимизация уровня сахара в крови – основное условие стабилизации и регресса всех проявлений диабетической невропатии. В то время как на фоне адекватного контроля сахара в крови ее проявления могут подвергаться частичному регрессу. Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при проведении лечения СД, является уровень гликированного гемоглобина – HbA1c [5, 13, 33]. С другой стороны, важно избежать выраженных колебаний уровня сахара в крови, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на нервные волокна. Повторные эпизоды тяжелой длительной гипогликемии при неадекватной инсулинотерапии могут быть причиной появления или усиления полиневропатии.
Связь между улучшением контроля гипергликемии и более благоприятным течением полиневропатии четко выявляется у пациентов с СД типа 1, в то же время у пациентов с СД типа 2 ситуация менее определенная. В нескольких исследованиях не удалось показать, что более интенсивная терапия СД типа 2 замедляет прогрессирование полиневропатии. Таким образом, оптимизация контроля над гипергликемией, хотя и, безусловно, необходима, не решает всех проблем. В связи с этим сохраняется потребность в лекарственных средствах, воздействующих на различные звенья патогенеза диабетической невропатии. 

Препараты тиамина

6t-3.jpg
Тиамин (витамин В1), как и другие витамины группы B, десятилетиями применяется при диабетической невропатии. Хотя его лечебный эффект не может считаться окончательно доказанным, существуют клинические и экспериментальные аргументы, позволяющие на сегодняшний день считать его облигатным компонентом схем лечения диабетической невропатии. Механизм действия тиамина может быть связан прежде всего с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликирования, ослабляя тем самым токсический эффект гипергликемии. Тормозя гликирование белков, тиамин и его активный метаболит – тиаминпирофосфат – могут блокировать развитие невропатии у больных СД и способствовать регрессу уже развившегося поражения нервных волокон. Тиаминпирофосфат выступает в роли кофермента в процессах окислительного фосфорилирования и способствует оптимальной утилизации глюкозы, что также может объяснять нейропротективный эффект тиамина. За счет активации тиамином транскетолазы блокируются основные пути гипергликемического повреждения эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции.
В недавнем плацебо-контролируемом исследовании BENDIP было показано, что применение бенфотиамина – XE «бенфотиамин» (жирорастворимого препарата тиамина) в дозе 600 мг/сут в течение 6 нед приводит к достоверному снижению оценки по шкале Neuropathy Symptom Score, оценивающей выраженность симптомов полиневропатии, при исключительно низкой частоте нежелательных явлений [7, 28, 29]. Таким образом, применение бенфотиамина рассматривается многими авторами как важный элемент патогенетической терапии диабетической невропатии, который может способствовать регрессу болевого синдрома, нарушений чувствительности, вегетативных проявлений невропатии. Бенфотиамин назначается как отдельно (препарат Бенфогамма), так и в комбинации c пиридоксином (препарат Мильгамма композитум) [7, 28]. В то же время у пациентов с диабетом следует избегать ненужных инъекций препаратов витаминов В. 

Препараты тиоктовой (a-липоевой) кислоты

6t-4.jpg
Тиоктовая кислота состоит из липоамидной группы пирувата и a-кетоацидодегидрогеназного комплекса и является естественным кофактором пируватдегидрогеназного комплекса, который связывает ацильные группы и переносит их от одной части комплекса в другую. Лечебное действие тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы и повышать активность антиоксидантных систем организма, восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [7, 18, 39]. Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [16, 19, 23]. Эффективность тиоктовой кислоты при ДПН подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY и др.) [26, 36]. Показано, что 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты уменьшает позитивные сенсорные симптомы и другие клинические проявления полиневропатии [6]. По результатам исследования SYDNEY 2 оптимальной для приема внутрь является доза 600 мг 1 раз в день [38]. В исследовании ISLAND на фоне приема 300 мг тиоктовой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором ангиотензиновых рецепторов имбесартаном отмечено увеличение эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии. Наконец, в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) показано, что прием тиоктовой кислоты больными СД типа 2 в течение 4 мес приводит и к ослаблению проявлений вегетативной недостаточности [39, 40]. В России наиболее часто применяемым препаратом тиоктовой кислоты является Берлитион. При полиневропатии Берлитион назначают внутривенно в дозе 600 мг ежедневно или 5 раз в неделю на курс 10–20 инфузий. В настоящее время Берлитион выпускается в ампулах, содержащих 300 и 600 мг препарата. Во время инфузии раствор необходимо защищать от света (например, обернув флакон фольгой). По окончании курса внутривенных инфузий тиоктовую кислоту назначают внутрь по 600 мг или из расчета 10–15 мг/кг в сутки 1 раз в день натощак, обычно за 30–45 мин до завтрака. При положительном эффекте лечение проводят повторными курсами по 3 мес.

Симптоматическая терапия полиневропатии

Симптоматическое лечение определяется ведущим синдромом, его клинической значимостью и «синдромальным окружением». Одна из первоочередных задач – лечение болевого синдрома (табл. 3).
Не менее важное значение имеют коррекция вегетативной недостаточности (табл. 4), а также правильный уход за стопами [2, 3, 25].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Левин Олег Семенович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии ГБОУ ДПО РМАПО. E-mail: oslevin@mail.ru 
Ильясова Фарида Насретдиновна – сотр. каф. неврологии ГБОУ ДПО РМАПО

Список исп. литературыСкрыть список
1. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Подпругина Н.Г. и др. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая нейропатия. Клин. фармакология и терапия. 2004; 4: 4–8. / Vertkin A.L., Tkacheva O.N., Podprugina N.G. i dr. Diabeticheskaia avtonomnaia neiropatiia: diagnostika i metabolicheskaia neiropatiia. Klin. farmakologiia i terapiia. 2004; 4: 4–8. [in Russian]
2. Левин О.С. Полиневропатия. М.: МИА, 2006. / Levin O.S. Polinevropatiia. M.: MIA, 2006. [in Russian]
3. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Неврол. журн. 2001; 6; 47–54. / Strokov I.A., Barinov A.N. Klinika, patogenez i lechenie bolevogo sindroma pri diabeticheskoi polinevropatii. Nevrol. zhurn. 2001; 6; 47–54. [in Russian]
4. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справ. практ. врача. М.: МЕДпресс-информ, 2008. / Shtul'man D.R., Levin O.S. Nevrologiia. Sprav. prakt. vracha. M.: MEDpress-inform, 2008. [in Russian]
5. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 1): S62–S67.
6. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid. Diabetes Care 2003; 26: 770–6.
7. Androne L, Gavan NA, Veresiu IA, Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In Vivo 2000; 14: 327–30.
8. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28 (4): 956–62.
9. Boulton A, Tesfaye S (eds). Diabetic neuropathy. Oxford, 2009.
10. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med 1995; 122: 561–8.
11. Dyck PJ, Karnes JL, O’Brien PC et al. The Rochester Diabetic Neuropathy study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity.Neurology 1992; 42: 1164–70.
12. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy study. Neurology 1993; 43: 817–24.
13. Dyck PJ, Thomas PK (eds). Diabetic neuropathy. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.
14. Dyck PJB. Diabetic Radiculoplexus Neuropathies. In Noseworthy J.H. (ed). Neurological therapeutics: principles and practice. Martin Dunitz 2003; p. 2007–10.
15. Dyck PJ, Karnes JL, O’Brien PC et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992; 42: 1164–70.
16. Gries FA, Cameron NE, Low PA (eds). Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart: Thieme, 2003.
17. Haak E, Usadel KH, Kusterer K et al. Effects of alpha-lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 168–74.
18. Han D, Handelman G, Marcocci L et al. Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization. Biofactors 1997; 6 (3): 321–38.
19. Heitzer T, Finckh B, Albers S et al. Benefficial effects of alpha-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radic Biol Med 2001; 31: 53–61.
20. Jacob S, Dietze GJ, Machicao F et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with a hemodialysate. Arzneimittelforschung 1996; 46: 269–72.
21. Jacob S, Henriksen EJ, Tischler HJ et al. Improvement of insulin-simulated glucose disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctoc acid. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1996; 104: 284–8.
22. Jansen W, Beck E. Treatment of diabetic polyneuropathy. A controlled double blind study. Die Medizinische Welt 1987; 38: 838–41.
23. Kishi Y, Schmelzer JD, Yao JK et al. Alpha-lipoic acid: effect on glucose uptake, sorbitol pathway, and energy metabolism in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 1999; 48: 2045–51.
24. Kramer H, Rolke R, Hecht M et al. Follow-up of advanced diabetic neuropathy. J Neurol 2005; p. 315–20.
25. Low PA, Benrud-Larsen LM, Sletten DM et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care 2004; 27: 2942–7.
26. Reljanovic M, Reichel G, Rett K et al. The ALADIN II Study Group: Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two-year mylticenter randomized double blind placebo contorolled trial (ALADIN II). Free Radic Res 1999; 31: 171–9.
27. Said G, Baudoin D, Toyooka K. Sensory loss, pains, motor deficit and axonal regeneration in length-dependent diabetic polyneuropathy. J Neurol 2008; 255: 1693–702.
28. Shaw JE, Zimmet PZ, Gries FA, Ziegler D. Epidemiology of diabetic neuropathy. In: Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D (eds). Textbook of Diabetic Neuropathy. Thieme, New York 2003; p. 64–82.
29. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116: 600 – 5.
30. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377–84.
31. Trence DL. Peripheral neuropathy in diabetes: is it diabetic neuropathy? Clin Diabetes 2002; 20: 103–4.
32. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 53–81.
33. Vinik AI, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004; 88: 947–99.
34. Ziegler D; ALADIN Study Group: Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 1425–33.
35. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain. Diabetes Care 2008; 31: S.255–61.
36. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau RJ et al. The ALADIN III Study group. Treatment of symptomatic diabetic peripherial neuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid. Diabetes Care 1999; 22: 1296–301.
37. Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B et al. Treatment with Actovegin in Type 2 Diabetic Patients with Symptomatic Polyneuropathy. Diabetes Care 2009. Published online May 26, doi: 10.2337/dc09-0545.
38. Ziegler D, Ametov A, Barinov A et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29: 2365–70.
39. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic neuropathy: a critical review. Treat Endocrinol 2004; 3 (3): 173–89.
40. Ziegler D, Nowak H, Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21: 114–21.
Количество просмотров: 1125
Предыдущая статьяАнтитромботическая терапия у пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом
Следующая статьяДиффузное аксональное повреждение головного мозга