Мигрень и цереброваскулярная патология: обзор литературы и опыт использования кандесартана для профилактики мигрени у пациентов с артериальной гипертензией

Неврология и ревматология №09 2017 - Мигрень и цереброваскулярная патология: обзор литературы и опыт использования кандесартана для профилактики мигрени у пациентов с артериальной гипертензией

Номера страниц в выпуске:55-58
Для цитированияСкрыть список
Ю.Э.Азимова, К.В.Скоробогатых, К.А.Ищенко, Е.А.Климов. Мигрень и цереброваскулярная патология: обзор литературы и опыт использования кандесартана для профилактики мигрени у пациентов с артериальной гипертензией. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2017; №09 : 55-58
Эпизодическая и хроническая мигрень высоко распространена в России. Так, по данным крупного эпидемиологического исследования, распространенность мигрени в Российской Федерации составляет 20,8%, хронической головной боли – 10,5% [5]. Мигрень – годами текущее заболевание, в наибольшей степени она дезадаптирует людей молодого и среднего, трудоспособного возраста, что приводит к значимым экономическим потерям. Так, финансовые потери в РФ, связанные с низкой продуктивностью и нетрудоспособностью людей, страдающих эпизодической мигренью, составляют 460 млрд руб. в год, а хронической головной болью – 590 млрд руб. в год [4]. В 2017 г. вышли обновленные рекомендации российских экспертов по проблеме головной боли, касающиеся диагностики и лечения мигрени [1]. Согласно рекомендациям для лечения частой эпизодической и хронической мигрени могут быть использованы: 
• b-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), уровень доказательности А; 
• блокаторы рецепторов ангиотензина II (кандесартан);
• противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, топирамат), уровень доказательности А; 
• ботулинический токсин типа А (только при хронической мигрени), уровень доказательности А; 
• антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин), уровень доказательности В;
• другие средства [напроксен, препараты белокопытника, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, габапентин, магнезия, ромашка девичья, рибофлавин, коэнзим Q10 (идебенон), лизиноприл, верапамил], уровень доказательности С. 
9-1.jpgОпределенные надежды связаны с появлением нового класса препаратов для лечения мигрени, которые проходят III фазу клинических исследований и последующую регистрацию – моноклональными антителами с кальцитонин-ген-родственным пептидом или его рецептором (фременезумаб, эренумаб, эптинезумаб, галканезумаб).
Согласно современным рекомендациям лечение мигрени должно продолжаться не менее 12 мес [1]. В связи с этим приверженность пациента терапии является основным условием его успешности. Тем не менее среди пациентов, получающих b-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, 40% пациентов отказываются от терапии в течение 1 мес, 24–25% остаются на лечении через 6 мес, 13–16% принимают препараты до 12 мес. Основная причина отказа от терапии, в особенности в первые недели, – плохая переносимость этих препаратов (психотропные эффекты, седация, брадикардия). Таким образом, хорошая переносимость – одно из основных требований к современным препаратам для лечения мигрени.
Необходимость лечения и профилактики мигрени продиктована не только экономическими факторами, обсуждаемыми выше, но и современными взглядами на заболевание и его прогноз. В нескольких метаанализах было показано, что мигрень увеличивает риск ишемического инсульта в 1,6–2,04 раза [12, 21]. Риск инсульта увеличивается вместе с частотой мигренозных приступов: при частоте мигренозных приступов более 13 в год риск инсульта увеличивается в 10 раз [16].
9-2.jpgБыло показано, что инсульт у пациентов с мигренью возникает в более молодом возрасте, чем у людей, не страдающих мигренью, и сопровождается более выраженным дефектом. Так, в исследовании J.Mawet [18] проводилось сравнение соотношения объема повреждения мозга, оцененного при помощи диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии – МРТ (объем некроза), к объему повреждения, оцененного при помощи перфузионной МРТ (объем пенумбры, зоны «ишемической полутени») в остром периоде инсульта. Было получено, что у 25% пациентов с мигренью это соотношение минимально (0,8–1), в группе контроля такое соотношение (0,8–1) было у 7% пациентов. Более того, у пациентов с мигренью реперфузия не приводила к уменьшению данного соотношения. Таким образом, у пациентов с мигренью ткань головного мозга более подвержена влиянию ишемии. Однако в работе K.Eikermann-Haerter [7] было показано, что у мышей, длительно получавших топирамат или ламотриджин, объем очага некроза головного мозга был меньше, чем у мышей, не получавших препараты, при равных условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения. Данное исследование позволило сделать вывод, что гипервозбудимость нейронов, лежащая в основе мигрени, предопределяет плохую выживаемость нервной клетки, а препараты, стабилизирующие нейрональную мембрану, – повышают вероятность выживаемости.
Повреждение ткани головного мозга у пациентов с мигренью отмечается не только в рамках инсульта. У 8% пациентов с мигренью с аурой и у 3% пациентов с мигренью без ауры на МРТ головного мозга обнаруживаются «немые» ишемические очаги. Эти изменения возникают при частоте мигрени 1 раз в месяц и более, чаще локализованы в лобной и теменной долях, лимбической зоне и не зависят от других цереброваскулярных факторов риска [8, 14]. Кроме этого, современные методы обследования позволили обнаружить истончение слоя нервных клеток сетчатки, приводящее к выпадению участков полей зрения [2]. Генез этих нарушений активно обсуждается: предполагается, что в молодом возрасте в повреждении ткани мозга при мигрени играют роль протромботические состояния, эндотелиальная дисфункция, повреждение митохондрий, незаращение овального окна. В более старшем возрасте, на фоне хронической боли и связанного с ней дистресса, присоединяются традиционные факторы риска ишемического инсульта – артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, сахарный диабет [10].

Результаты исследований
Популяционное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что у пациентов с мигренью есть тенденция к повышению артериального давления – АД (относительный риск – ОР 1,76), повышению уровня холестерина (ОР 1,43), а кардиоваскулярный риск по Фремингемской шкале увеличен в 2 раза [19]. В крупном популяционном исследовании HUNT [26] было показано, что у пациентов, страдающих мигренью, более, чем в популяции, распространены такие факторы риска, как АГ, повышение индекса массы тела, гиперхолистеринемия, что увеличивает Фремингемский индекс в 10 раз. Важно отметить, что чем чаще возникают приступы мигрени, тем выше риск по Фремингемской шкале [23].
В многоцентровом исследовании MIRACLE [17] изучались особенности коморбидности мигрени и АГ. АГ отмечалась у 19% пациентов с мигренью, чаще у пациентов старше 45 лет. Для этих пациентов были характерны более поздний дебют мигрени по сравнению с пациентами без АГ и более раннее начало АГ по сравнению с пациентами без мигрени. Распространенность цереброваскулярных событий была 4,5% в группе пациентов с сочетанием мигрени и АГ, 0,7% – в группе пациентов с мигренью, 3,1% – в группе пациентов с АГ. Среди пациентов с мигренью и АГ в возрасте 40–49 лет риск транзиторной ишемической атаки/инсульта был в 5 раз выше, чем среди пациентов с АГ того же возраста. Согласно недавно полученным эпидемиологическим данным, у 41% пациентов с мигренью отмечается длительно текущая (более 9 лет) неконтролируемая АГ [9].
С учетом представленных данных вызывает особый интерес использование кандесартана для лечения пациентов с мигренью, в особенности при наличии кардиоваскулярных факторов риска, прежде всего АГ. Механизм действия кандесартана связан с селективным конкурентным связыванием рецепторов ангиотензина II, что препятствует действию ангиотензина II, ключевого медиатора ренин-ангиотензиновой системы [20]. Препарат был впервые испытан в 1992 г., первые клинические исследования, доказавшие эффективность кандесартана при АГ, проведены в 1994 г., а в дальнейшем показаны эффекты препарата в лечении инсульта, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии [6]. В исследовании SCOPE (Study on Cоgnition and Prognosis in the Elderly), включившем более 4 тыс. пациентов, был показан нейропротективный и противодементный эффект кандесартана [15]. Эффекты кандесартана, в том числе противомигренозный, могут быть связаны с уникальными фармакологическими свойствами препарата. Кандесартан имеет наибольший потенциал связывания с рецепторами к ангиотензину II среди препаратов своего класса, а также обладает самым высоким аффинитетом. Еще одним фармакологическим свойством кандесартана является низкая фармакокинетическая вариабельность, в связи с чем нет необходимости в титрации препарата или титрация может быть быстрой [24]. Механизм действия кандесартана при мигрени изучается, обсуждается, что рецепторы к ангиотензину II играют роль в развитии воспаления, нейрогенезе и контроле боли [6].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической мигренью [25] было показано, что кандесартан в дозе 16 мг/сут статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшает число дней с головной болью (в среднем 13,6 vs 18,5 дня с головной болью, р=0,001) и мигренью (в среднем 9,0 vs 12,6 дня с мигренью, р<0,001). Прием кандесартана позволял уменьшить тяжесть головной боли, уровень дезадаптации, число пропущенных дней на работе/учебе. В тройном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность кандесартана (16 мг), пропранолола (160 мг, с медленным высвобождением) и плацебо у пациентов с частой эпизодической мигренью [22]. Кандесартан и пропранолол превосходили плацебо по снижению числа дней с головной болью после лечения. Так, исходное число дней с мигренью составляло 4,9 в месяц. После терапии в группе кандесартана число дней с мигренью составило 2,95, в группе пропранолола – 2,91, в группе плацебо – 3,53 (р=0,02 для каждого из сравнений с плацебо). Доля респондеров в группе кандесатана составила 43% (в группе плацебо 23%, р=0,025). Кандесартан хорошо переносился пациентами. Среди нежелательных явлений, ограничивших прием кандесартана у 7% пациентов, можно отметить общую слабость, повышенную утомляемость.
Непрямой сравнительный метаанализ контролируемых исследований показал, что кандесартан сопоставим по эффективности с антиконвульсантами топираматом и вальпроевой кислотой [13]. Был отмечен положительный эффект кандесартана в сочетании с гидрохлоротиазидом у пациентов с мигренью, у которых приступ мигрени сопровождается развитием отеков [3].

Клинический опыт применения кандесартана
В Университетской клинике головной боли накоплен опыт назначения кандесартана (Ордисс) пациентам с хронической мигренью (согласно критериям Международной классификации головной боли III, 2013 г.) и АГ (повышение систолического АД>140 мм рт. ст., диастолического – 90 мм рт. ст).
Лечение проводилось 72 пациентам (9 мужчин, 63 женщины, средний возраст 46,4±9,7 года). До начала лечения частота дней с головной болью была в среднем 22,3±6,0 в месяц, частота дней с мигренью – 16,9±5,4 в месяц. 
65 (90,3%) пациентов соответствовали критериям абузусной головной боли (триптановый абузус). Дебют мигрени был в среднем в 24,0±7,8 года. Длительность хронической мигрени составляла в среднем 10,2±9,7 года. Возраст дебюта АГ был в среднем 42,1±8,4 года. Дебют хронической мигрени предшествовал развитию АГ у 93% пациентов.
Цифры систолического АД были в среднем 155,3±
10,1 мм рт. ст., диастолического – 96,3±7,5 мм рт. ст. У 86% (62 человека) АГ была 1-й степени, у 14% (10 человек) –2-й. 12 (16,7%) пациентов регулярно принимали гипотензивные препараты (b-адреноблокаторы или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), 41 (56,9%) пациент принимал гипотензивные препараты только при повышении АД или от случая к случаю. 19 (26,4%) пациентов не получали гипотензивной терапии. Пациентам назначался кандесартан в дозе 16 мг/сут (по 8 мг в 2 приема утром и вечером). Пациенты вели дневник головной боли и фиксировали АД. Оценивалась эффективность препарата через 1, 3 и 6 мес. Два пациента не завершили лечение из-за развития общей слабости. Эффективность препарата 
Ордисс для терапии мигрени представлена на рис. 1. Из рисунка видно, что уже через 1 мес терапии происходит статистически значимое снижение дней с головной болью и дней с мигренью. В последующие месяцы также происходит урежение дней с цефалгией и мигренью. Возможно, что столь быстрый эффект был связан с отсутствием необходимости титрации препарата. Пациенты стали отмечать первый эффект через 2 нед от начала приема. Респондерами (пациенты, у которых частота дней с мигренью снизилась более чем наполовину к 3-му месяцу терапии) были 51 (70%) пациент. После курса лечения лекарственный абузус регрессировал у 56% пациентов. Препарат был наиболее эффективен у пациентов с «чистой» хронической мигренью без сопутствующей головной боли напряжения, выраженных тревожно-депрессивных и соматоформных расстройств.
Лечение кандесартаном (Ордисс) также приводило к нормализации АД у 92,8% пациентов. Статистически значимая динамика отмечалась уже на 1-м месяце терапии.
Препарат Ордисс хорошо переносился пациентами. 
Два пациента прервали лечение в силу развития общей слабости и повышенной утомляемости. У 5 (6,9%) пациентов также отмечались общая слабость и повышенная утомляемость, но эти явления были транзиторными. Следует отметить сравнительно невысокую стоимость терапии препаратом Ордисс по сравнению со стоимостью лечения другими противомигренозными препаратами.
Кандесартан (Ордисс) может быть рекомендован пациентам с хронической мигренью и сопутствующей АГ. Данный клинический опыт имеет ряд ограничений (отсутствие плацебо-контроля), однако отражает реальную практическую ситуацию. Необходимы исследования эффективности долгосрочной терапии кандесартаном, в том числе для профилактики инсульта, у пациентов с мигренью. Представленный клинический опыт также поднимает проблему отсутствия адекватного контроля АД, самолечения и бесконтрольного приема препаратов для купирования приступов мигрени (триптанов), которые также могут повышать АД у пациентов с хронической мигренью и АГ.


Список исп. литературыСкрыть список
1. Осипова В.В., Филатова Е.Г., Артеменко А.Р. и др. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.М.Корсакова. 2017; 1 (Вып. 2): 28–42. / Osipova V.V., Filatova E.G., Artemenko A.R. i dr. Diagnostika i lechenie migreni: rekomendatsii rossiiskikh ekspertov. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.M.Korsakova. 2017; 1 (Vyp. 2): 28–42. [in Russian]
2. Acer C. Ocular pulse amplitude and retina nerve fiber layer thickness in migraine patients without aura. BMC Ophthalmol 2016; 16: 1.
3. Akiyama H, Hasegawa Y. Migraine Treated Using a Prophylactic Combination of Candesartan and Hydrochlorothiazide (ECARDR Combination Tablets LD). Pain Practice 2013; 13 (7): 566–71.
4. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A et al. Headache-attributed burden and its impact on productivity and quality of life in Russia: structured healthcare for headache is urgently needed. Eur J Neurol 2014; 21: 758–65.
5. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A et al. The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia 2012; 32 (5): 373–81.
6. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 749–59.
7. Eikermann-Haerter K. Migraine prophylaxis, ischemic depolarizations and stroke outcomes in mice. Headache 2014; 54 (7): 1146–57.
8. Erdelyi-Botor S. Changes ofmigraine-related white matter hyperintensities after 3 years: a longitudinal MRI study. Headache 2015; 55 (1): 55–70.
9. Gardener H, Monteith T, Rundek T et al. Hypertension and Migraine in the Northern Manhattan Study. Ethn Dis 2016; 26 (3): 323–30.
10. Guidetti D, Rota E, Morelli N et al. Migraine and stroke: “vascular” comorbidity. Frontiers in Neurology 2014; 5: 193.
11. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia 2017; 37 (5): 470–85.
12. Hu X, Zhou Y, Zhao H, Peng C. Migraine and the risk of stroke: an updated meta-analysis of prospective cohort studies. Neurol Sci 2017; 38 (1): 33–40.
13. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS ONE 2015; 10: e0130733.
14. Kruit MC. Infarcts in the posterior circulation territory in migraine.The population-based MRI CAMERA study. Brain 2005; 128 (Pt 9): 2068–77.
15. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875–86.
16. MacClellan LR, Giles W, Cole J et al. Probable migraine with visual aura and risk of ischemic stroke: the stroke prevention in young women study. Stroke 2007; 38 (9): 2438–45.
17. Mancia G, Rosei EA, Ambrosioni E et al. Hypertension and migraine comorbidity: prevalence and risk of cerebrovascular events: evidence froma large, multicenter, cross-sectional survey in Italy (MIRACLES study). J Hypertens 2011; 29 (2): 309–18.
18. Mawet J. Sensitivity to acute cerebral ischemic injury in migraineurs A retrospective case-control study. Neurology 2015; 85: 1146–53.
19. Scher AI, Terwindt GM, Picavet HS et al. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population-based study. Neurology 2005; 64: 614–20.
20. Smith DH. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension. Drugs 2008; 68: 1207–25.
21. Spector JT. Migraine headache and ischemic stroke risk: an updated meta-analysis. Am J Med 2010; 123: 612–24.
22. Stovner LJ, Linde M, Gravdahl GB et al. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cephalalgia 2013; 10: 1–10.
23. Tana C, Tafuri E, Tana M et al. New insights into the cardiovascular risk of migraine and the role of white matter hyperintensities: is gold all that glitters? J Headache Pain 2013; 14 (1): 9.
24. Tfelt-Hansen P, Agesen FN, Pavbro A et al. Pharmacokinetic Variability of Drugs Used for Prophylactic Treatment of Migraine CNS. Drugs 2017; 31: 389–403.
25. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G et al. Prophylactic treatment of migraine with an angiotension II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 65–9.
26. Winsvold BS, Hagen K, Aamodt AH et al. Headache, migraine and cardiovascular risk factors: the HUNT study. Eur J Neurol 2011; 18: 504–11.
Количество просмотров: 65
Предыдущая статьяМелатонин и его возможности в терапии хронической боли
Следующая статьяВозможности хондроитина сульфата и глюкозамина в качестве адъювантной терапии хронической боли в спине