НПВП-ассоциированные повреждения желудочно-кишечного тракта и их осложнения: пути профилактики

Неврология и ревматология №09 2017 - НПВП-ассоциированные повреждения желудочно-кишечного тракта и их осложнения: пути профилактики

Номера страниц в выпуске:109-113
Для цитированияСкрыть список
И.Г.Пахомова. НПВП-ассоциированные повреждения желудочно-кишечного тракта и их осложнения: пути профилактики. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2017; №09 : 109-113
Негативное влияние лекарственных препаратов является одним из важнейших патогенетических факторов развития патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Доля лекарственной патологии в структуре заболеваний пищеварительной системы неуклонно растет, что связано с общим старением популяции, приводящим к увеличению числа людей, страдающих хроническими заболеваниями и нуждающихся в длительном приеме эффективных, но зачастую небезопасных лекарств. Немаловажное значение также имеет постоянное расширение спектра доступных широкому кругу потребителей безрецептурных фармакологических продуктов, многие из которых, в том числе и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), потенциально способны оказывать негативное влияние на ЖКТ. Последние, как известно, являются эффективным средством патогенетической терапии острой или хронической боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления, что обусловливает широкое использование НПВП в клинической практике и повседневной жизни. При этом область применения данных лекарственных средств варьирует от традиционной ревматологической практики, применения в неврологии, травматологии, кардиологии до использования НПВП и в гинекологии. За последние годы арсенал НПВП пополнился значительным числом новых лекарств, причем постоянно ведется поиск в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.

НПВП-индуцированные желудочно-кишечные осложнения
Специфическое негативное действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ хорошо известно. Частота встречаемости НПВП-индуцированных язвенных кровотечений из верхних отделов ЖКТ по данным российских и зарубежных исследований составляет не менее 40–50% случаев острых кровотечений [1, 2]. При этом гастротоксические эффекты вызывают практически все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения. Данная проблема чрезвычайно актуальна как с медицинской, так и с социально-экономической точки зрения. В конце XX в. ежегодные затраты на лечение заболеваний ЖКТ, явившихся следствием приема препаратов данной группы, составляли около 3,9 млрд дол. США [3].
19-1.jpgСледует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между клиническими проявлениями эндоскопически выявляемых язв и тяжелыми осложнениями (до 50–60% – кровотечением, реже – перфорацией язвы, стенозом привратника). Вот как, согласно данным проведенного метаанализа нескольких европейских гастроэнтерологических центров (1998–2004 гг.), G.Singh описал характерные особенности НПВП-индуцированных язв, в том числе и осложненных кровотечением:
• НПВП-индуцированные язвы в подавляющем большинстве случаев протекают бессимптомно и в 10–30% случаев являются эндоскопической находкой; 
• более чем в 80% случаев госпитализации по поводу кровоточащих НПВП-индуцированных язв проводятся без предшествующей клинической симптоматики, характерной для гастродуоденальных язв, являющихся проявлением язвенной болезни [4].
Общеизвестно, что возникновение гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, обусловлено двумя основными механизмами: непосредственным повреждением слизистой оболочки как следствием локального раздражающего действия лекарств и системным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. При этом основное фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2-фермента, в обычных условиях отсутствующего в большинстве тканей, но активно синтезирующегося в очагах тканевого повреждения и отвечающего за локальный синтез провоспалительных простагландинов.
Следует особо подчеркнуть, что зачастую у больных с НПВП-индуцированными гастропатиями имеет место отсутствие симптоматики (наличие так называемых немых язв), что обусловлено как торможением биосинтеза простагландинов – медиаторов боли и воспаления, так и сугубо субъективными ощущениями, проявляющимися не истинным отсутствием симптомов, а тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика со стороны ЖКТ.
Подавляющее большинство эпизодов серьезных желудочно-кишечных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечаются у больных с так называемыми факторами риска, важнейшими среди которых считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания – такие, как застойная сердечная недостаточность, полиорганная недостаточность и т.д. При этом именно последние зачастую являются истинной причиной гибели больных, тогда как желудочно-кишечное кровотечение – лишь пусковым механизмом. Так, по данным A.Lanas и соавт. (2009 г.), в течение 10-летнего периода наблюдения средний возраст смертельных случаев гастроинтестинального кровотечения был на 10 лет старше, чем средний возраст пациентов, выживших после данного осложнения (74,3 против 64,8 соответственно; р<0,001) [5]. Вместе с тем, согласно данным J.Goldstein (2000 г.) и T.Pincus (2000 г.), уже сам по себе прием НПВП, вне зависимости от наличия или отсутствия язвенного анамнеза, увеличивает относительный риск развития гастродуоденальных язвенных кровотечений в 4–5 раз [6, 7]. 
Важно отметить, что, в отличие от НПВП-индуцированной гастропатии, частота серьезных осложнений НПВП-энтеропатии (профузное кровотечение, перфорация, тонкокишечная непроходимость) достаточно низкая. По данным A.Lanas, осложнения в гастродуоденальной зоне встречаются примерно в 5 раз чаще, чем осложнения в кишечнике [8]. Результаты исследований CLASS (2000 г.), Vioxx Gastrointestina Outcomes Research – VIGOR (2000 г.) и TARGET (2004 г.), в которых приняли участие более 
8 тыс. пациентов, применяющих разные группы НПВП, показали, что частота встречаемости соответствующих осложнений составила 0,5–1,4%. Вместе с тем с учетом востребованности этих препаратов в популяции низкие относительные величины трансформируются в высокие абсолютные показатели. При этом частота летальности от НПВП-индуцированных желудочно-кишечных осложнений практически одинакова в случае локализации патологического процесса как в гастродуоденальной зоне, так и в нижних отделах ЖКТ (см. рисунок) [8].
 Механизмы НПВП-ассоциированного повреждения кишечника отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. Они включают в себя прямое поражение слизистой (особо актуальное при использовании кишечнорастворимых форм препаратов), повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия (связей) между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника для потенциальных патогенных факторов (бактерий и их токсинов, желчных кислот), и нейтрофильную активацию [9]. Важную роль играет нарушение микроциркуляции в слизистой оболочке кишечника вследствие подавления синтеза не только простагландинов, но и оксида азота. Пусковую роль в НПВП-опосредованном повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в слизистую оболочку.
Клинические проявления НПВП-индуцированной энтеропатии неспецифичны и могут включать наличие диспепсического синдрома, не купируемого ингибиторами протонной помпы (ИПП), легкой анемии – ниже 110 г/л, положительной реакции Грегерсена в отсутствие источников кровотечения, склонности к диарее и вздутию живота. Важно отметить, что, к сожалению, в реальной клинической практике распознавание НПВП-энтеропатии просходит крайне редко ввиду неосведомленности широкого круга врачей об этой патологии, наличия сопутствующих кишечных заболеваний, а также сложности диагностики (необходимость капсульной энтероскопии). Колонопатия, индуцированная приемом НПВП, проявляется аналогичными тонкокишечным изменениями слизистой: изъязвлениями, часто осложняющимися кровотечениями разной интенсивности (в том числе и профузными), реже – перфорациями. Важно отметить, что, как и при наличии у больного с НПВП-индуцированной гастропатией факторов риска, последние играют немаловажную роль и у пациентов с поражением тонкой и толстой кишки на фоне приема данного класса препаратов. Вероятными факторами риска являются: пожилой возраст, сопутствующий прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, хронические заболевания кишечника (целиакия, болезнь Уиппла, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона).
Лекарственные средства из группы традиционных НПВП могут обладать разным потенциалом повреждающего воздействия на гастродуоденальную слизистую. По данным зарубежных исследователей наиболее часто НПВП-индуцированные повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у пациентов, принимающих кеторолак (при превышении длительности приема более 5 дней), пироксикам, индометацин [10]. 
Учитывая тот факт, что число больных с ишемической болезнью сердца растет с поистине катастрофической быстротой, очень часто в клинической практике с «кардиопрофилактической» целью назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК). Вместе с тем именно прием низких доз АСК наиболее часто потенцирует гастроинтестинальные повреждения и их осложнения. В ходе исследования JUPITER (Judging Ulcer Prevalence in Aspirin Therapy: Endoscopic Rates), включающего 187 пациентов из Австралии, Великобритании, Канады и Испании, N.Yeomans и соавт. отметили, что по меньшей мере у 20% лиц, принимающих малые дозы АСК с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, разовьется пептическая язва с риском возможного кровотечения, при этом «аспириновые» язвы зачастую являются «немыми» [11]. Кроме того, в кардиологический практике встречаются схемы сочетанного приема низких доз АСК и варфарина либо АСК и клопидогрела, что более действенно в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, чем применение каждого препарата в отдельности [12]. При этом совместное использование указанных препаратов с НПВП повышает вероятность желудочно-кишечного кровотечения и может привести к гибели пациента (независимо от язвенного анамнеза), что нередко обусловлено не столько прямым следствием язвенного кровотечения, сколько наличием у больного (зачастую пожилого) полиорганной недостаточности.
Исходя из сказанного, важным фактором, влияющим на развитие НПВП-индуцированных язв и кровотечений, безусловно, является своевременная их диагностика. Типичная симптоматика кровотечения из верхнего отдела пищеварительного тракта (рвота «кофейной гущей» или неизмененной кровью, мелена), как уже отмечалось, встречается не у всех пациентов, принимающих НПВП (язва может быть случайной находкой при плановом эндоскопическом исследовании). В 58,0% случаев характерные местные симптомы зачастую отсутствуют, и пациенты нередко госпитализируются по поводу «коллапса неясной этиологии» в неврологические и терапевтические отделения. При этом постановка диагноза желудочно-кишечного кровотечения может быть запоздалой, а при наличии выраженной сопутствующей патологии, особенно у пациентов старших возрастных групп, привести к гибели больного.

 Принципы профилактики  НПВП-индуцированных осложнений
Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы привело к разработке разных схем профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений и их осложнений. Наиболее рациональным подходом считаются целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика данных повреждений с учетом рассмотренных факторов риска, что в большинстве случаев уменьшает частоту тяжелых побочных гастроинтестинальных эффектов.
Согласно основным положениям в отношении профилактики осложнений, связанных с приемом НПВП, изложенным в российских клинических рекомендациях по рациональному применению НПВП, основным методом профилактики являются учет факторов риска и назначение более безопасных (селективных) НПВП [13]. Широко применяемые на российском фармацевтическом рынке и обладающе селективностью препараты – нимесулид (Найз®), мелоксикам и целекоксиб. Вместе с тем следует отметить, что одним из наиболее популярных препаратов является именно нимесулид, что объясняется его фармакологическими особенностями: наряду с избирательной блокадой ЦОГ-2 влияние на синтез важнейших провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), блокаду синтеза металлопротеиназ, антигистаминное действие, а также блокаду фермента фосфодиэстеразы-4, активирующей особенно агрессивные в очагах воспаления клетки (макрофаги и нейтрофилы) [14]. При этом анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида сравнимо с таковым у индометацина и диклофенака [15]. 
Помимо высокой клинической эффективности, данный НПВП обладает и достаточным профилем безопасности. Известно, что нимесулид представляет 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид, являясь нейтральным НПВП (рКа около 6,5) с умеренной липофильностью, что отличает его от многих традиционных НПВП. Слабая кислотность (практически нейтральность) является важным фактором, обусловливающим низкую гастротоксичность препарата. Однако в большей степени безопасность нимесулида, как и других препаратов из группы селективных НПВП, заключается в избирательности действия по отношению к ЦОГ-2 (о чем уже упоминалось выше) и, как следствие, в значительно меньшем риске развития серьезных желудочно-кишечных осложнений (не менее чем в 2 раза) по сравнению с традиционными НПВП [15]. Так, согласно данным популяционного исследования, проведенного в Северной Италии (анализ 10 608 сообщений о побочных действиях НПВП в течение 12 лет), осложнения со стороны ЖКТ у больных, принимавших нимесулид, наблюдались в 10,4% случаев, в то время как подобные явления при использовании диклофенака имели место в 21,2%, кетопрофена – в 21,7%, а пироксикама – в 18,6% [16]. Важно подчеркнуть, что нимесулид реже вызывает диспепсию и бессимптомные язвы [13].
Профилактика НПВП-индуцированных поражений верхних отделов ЖКТ предусматривает помимо применения селективных НПВП назначение (при наличии факторов риска) антисекреторной терапии (в первую очередь ИПП), поскольку кислотно-пептический фактор является одним из наиболее важных в развитии повреждений слизистой оболочки на фоне применения НПВП [13]. Еще в 2001 г. были приняты и опубликованы положения на основе данных доказательной медицины, посвященные применению НПВП (C.Hawkey, A.Lanas, 2001), в одном из которых было заявлено о том, что ИПП являются средством выбора для заживления язвы, вызванной НПВП, особенно язвы желудка, с точки зрения эффективности и переносимости терапии. Данное положение основывалось на результатах ряда клинических исследований, в первую очередь OMNIUM и ASTRONAUT (сравнение эффективности омепразола и ранитидина) [17]. В настоящее время широко применяются омепразол (исторически первый – «эталонный» – ИПП), лансопразол, пантопразол, рабепразол, а также эзомепразол, которые разрешены к применению в Российской Федерации.
Н2-гистаминоблокаторы (фамотидин и др.) в отличие от ИПП не предупреждают возникновения эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке, хотя и уменьшают выраженность микрокровотечений [4]. Кроме того, Н2-блокаторы ввиду особенностей фармакодинамики подвержены феномену усталости рецепторов (привыканию), а также синдрому отмены препарата. Важно отметить и более низкую эффективность данного класса препаратов в отличие от ИПП у курящих пациентов. 
Для решения вопроса профилактики, а также лечения НПВП-гастро- и энтеропатий в последние годы на фармацевтическом рынке появился препарат ребамипид, оказывающий цитопротекторное действие через синтез простагландина Е2 в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [18].
Согласно современным представлениям о взаимодополняющем влиянии приема НПВП и инфекции Helicobacter pylori на развитие НПВП-индуцированных повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки и риске возникновения осложнений (кровотечений, перфорации), пациентам, планирующим длительный прием НПВП (в том числе и низкие дозы АСК), необходимо обязательное проведение антихеликобактерной терапии с последующим назначением ИПП [19].
Терапевтические мероприятия, направленные на лечение кровоточащей гастродуоденальной язвы, включают консервативный (эндоскопический) или хирургический гемостаз, а также антисекреторную терапию, о которой упоминалось выше. В связи с этим принципиальным является вопрос выбора ИПП, имеющего инъекционную форму выпуска. Омепразол был первым ИПП, который начали применять парентерально при желудочно-кишечных кровотечениях. Сегодня на рынке доступны инъекционные формы не только омепразола, но также эзомепразола и пантопразола.
В отношении терапии и профилактики НПВП-индуцированных энтеро- и колопатий хотелось отметить, что отмена НПВП позволяет снизить риск развития тяжелых осложнений и ускорить процесс выздоровления, однако не приводит к купированию всех проявлений НПВП-энтероколопатии. Согласно данным рандомизированных клинических исследований, применение селективных НПВП у таких больных достоверно снижает риск развития или рецидива патологии тонкой кишки, однако не устраняет полностью признаков энтеропатии [20]. Имеются данные о возможности применения сульфасалазина, препаратов висмута и ребамипида [18, 21]. Сульфасалазин и препараты висмута способны уменьшать кровопотерю, связанную с повышением кишечной проницаемости на фоне приема НПВП, а ребамипид – снижать риск серьезных осложнений со стороны тонкой кишки при длительном приеме НПВП. Важно отметить, что ИПП, эффективность которых доказана при поражении слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, оказались неэффективными при патологическом процессе в тонкой кишке. Они не уменьшают риска развития НПВП-энтеропатии. Также ИПП неэффективны в отношении диспепсии, сопровождающей повреждение тонкой кишки, и профилактики рецидивов язв или кровотечения этого отдела кишечника. По современным представлениям, уменьшение частоты развития НПВП-энтеропатии происходит при использовании 
ЦОГ-2-селективных НПВП – нимесулид (Найз®) и др.
Таким образом, резюмируя сказанное, необходимо еще раз подчеркнуть, что проблема НПВП-индуцированных поражений ЖКТ остается актуальной, что обусловлено не только возрастными особенностями, но и выраженной, прежде всего сердечно-сосудистой, сопутствующей патологией, стертой клинической симптоматикой язв и кровотечений, нередко тяжелой кровопотерей с быстрой декомпенсацией постгеморрагических расстройств. В связи с этим первостепенное значение имеют своевременная диагностика и профилактика НПВП-индуцированных повреждений слизистой гастроинтестинальной зоны, предусматривающая, в первую очередь, применение наименее ульцерогенных НПВП, например нимесулида (Найз®).


Список исп. литературыСкрыть список
1. Гельфанд Б.Р., Проценко Д.Н., Бабаянц А.В., Каратеев А.Е. Острые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: от эпидемиологии до формирования концепции консервативной терапии. Инфекции в хирургии. 2013; 4: 11–7. / Gel'fand B.R., Protsenko D.N., Babaiants A.V., Karateev A.E. Ostrye krovotecheniia iz verkhnikh otdelov zheludochno-kishechnogo trakta: ot epidemiologii do formirovaniia kontseptsii konservativnoi terapii. Infektsii v khirurgii. 2013; 4: 11–7. [in Russian]
2. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. Adverse Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Update of Gastrointestinal, Cardiovascular and Renal Complications. J Pharm Pharm Sci (www.cspsCanada.org) 2013; 16 (5): 821–47.
3. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. медицина. 2000; 3, 4: 4–10. / Nasonov E.L., Karateev A.E. Porazheniia zheludka, sviazannye s priemom nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov. Klin. meditsina. 2000; 3, 4: 4–10. [in Russian]
4. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Am J Med 2004; 117 (2): 100–6.
5. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1633–41.
6. Goldstein JL, Silverstein FE, Agrawal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1681–90.
7. Pincus Т, Swearingen C, Cummins P at al. Preference for nonsteroidal anti-inflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthri-tis. J Rheumatol 2000; 27: 1020–7.
8. Lanas A et al. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1685–93.
9. Hawkey CJ, Lanas AI. Doubt and certainty about non-steroidal anti-inflammatory drug in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. Am J Med 2001; 8 (110): 79–100.
10. Garcia-Rodriguez LA. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with Ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugd. Arch Intern Med 1998; 158: 33–9.
11. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 795–801.
12. Meade TW. Oral anticoagulants in the secondary and primary prevention of myocardial infarction and coronary death. In: Oral Anticoagulants. Eds: Poller L, Hirsh J. Arnold. London: Hodder Headline Group, 1996: р. 132–42.
13. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современ. ревматология. 2015; 1: 4–23. / Karateev A.E., Nasonov E.L., Iakhno N.N. i dr. Klinicheskie rekomendatsii «Ratsional'noe primenenie nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov (NPVP) v klinicheskoi praktike». Sovremen. revmatologiia. 2015; 1: 4–23. [in Russian]
14. Насонов Е.Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные. РМЖ. 2001; 15: 6–8. / Nasonov E.L. Effektivnost' i perenosimost' nesteroidnogo protivovospalitel'nogo preparata. Nimesulid: novye dannye. RMZh. 2001; 15: 6–8. [in Russian]
15. Rainsford K. Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and. clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006; 22 (6): 1161–79.
16. Conforti A, Leone R, Moretti U et al. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001; 24: 1081–90.
17. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associatedwith non-steroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1998; 338: 719–26.
18. Маев И.В., Казюлин А.Н. Использование ребамипида в качестве цитопротективного и противовоспалительного средства при энтеропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Consilium Medicum. 2016; 18 (8): 8–12. / Maev I.V., Kaziulin A.N. Ispol'zovanie rebamipida v kachestve tsitoprotektivnogo i protivovospalitel'nogo sredstva pri enteropatiiakh, indutsirovannykh nesteroidnymi protivovospalitel'nymi preparatami. Consilium Medicum. 2016; 18 (8): 8–12. [in Russian]
19. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV. Florence Consensus Report. Gut 2016; 0: 1–24.
20. Lehmann FS, Beglinger C. Impact of COX-2 inhibitors in common clinical practice a gastroenterologist's perspective. Curr Top Med Chem 2005; 5 (5): 449–64.
21. Davies NM, Saleh JY, Skjodt NM. Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. J Pharm Pharm Sci 2000; 3 (1): 137–55.
Количество просмотров: 191
Предыдущая статьяОстрый приступ головокружения: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациента
Следующая статьяПлейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности

Поделиться ссылкой на выделенное