Плейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности

Неврология и ревматология №09 2017 - Плейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности

Номера страниц в выпуске:114-121
Для цитированияСкрыть список
О.Ю.Климова, Н.Г.Бердникова, Р.Е.Казаков. Плейотропные эффекты витамина D: необходимый элемент терапии при коморбидности. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2017; №09 : 114-121
По единодушному мнению органов здравоохранения и медицинских сообществ разных стран признается нехватка витамина D у всех слоев населения. В связи с этим сейчас пересматриваются рекомендации по диете и солнечным инсоляциям, по применению витамина D как лечебного и профилактического средства. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что недостаток витамина D ассоциирован не только с рахитом и остеопорозом, но и связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых (ССЗ) и аутоиммунных заболеваний, диабета, рассеянного склероза, некоторых видов рака, псориаза и многих других заболеваний [1–4].
Хорошо известно, что в отсутствие солнечной инсоляции витамин D не образуется. Проживание в крупных мегаполисах, работа в помещениях, смог, стеклянные окна, перемещение в автомобилях, солнцезащитный крем, одежда приводят к снижению ультрафиолетового облучения. Действительно, существенное сокращение воздействия солнечного света совпало с промышленной революцией, как раз с тем временем, когда участились такие «болезни цивилизации», как ССЗ, онкологические заболевания, диабет и ожирение.
Оптимальный диапазон уровня витамина D составляет 30–60 нг/мл. Результаты популяционных исследований свидетельствуют, что распространенность недостаточности витамина D достигает уровня эпидемии. Например, в США 3/4 американцев имеют недостаточный уровень витамина D в крови (ниже 30 мг/мл) [5]. 

Когортные исследования, проводимые в Российской Федерации, также выявляют высокую распространенность дефицита витамина D, в частности, 74–83,2% женщин в пост­менопаузе имеют уровень кальцидиола 25(OH)D – основного показателя обмена витамина D – менее 30 нг/мл [5]. Недостаток витамина D может приводить не только к остеопорозу [6, 7], но и к «внекостным» нарушениям, таким как аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз и ревматоидный артрит [8, 9], саркопения [10]. В 2008 г. был опубликован обзор, посвященный зависимости онкологических заболеваний от дефицита витамина D [5, 11]. Имеются сообщения, свидетельствующие об увеличении риска рака молочной железы, толстого кишечника, простаты, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, развития ходжкинской и неходжкинской лимфом на фоне дефицита витамина D [5, 11, 12]. В исследовании профилактики заболеваемости раком среди женщин в постменопаузе было показано, что применение витамина D в дозе 1100 МЕ/сут способствует снижению риска всех видов рака на 60% [13]. 
У больных с ожирением обнаружена обратная зависимость между уровнем витамина D и процентом жировой ткани [14, 15]. Также отмечено, что пациенты с недостатком витамина D в большей степени подвержены нарушению толерантности к глюкозе и развитию сахарного диабета типа 2 (СД 2) [14, 16, 17].
Нарушение метаболизма витамина D (дефицит 25- и 
1a-гидроксилазы) наблюдается при заболеваниях печени и почек. Некоторые лекарственные средства (противосудорожные, антиретровирусные препараты, глюкокортикоиды, кетоконазол), влияющие на метаболизм витамина D, приводят к снижению содержания активных форм витамина D и клиническим проявлениям его дефицита. Таким образом, недостаточность или дефицит витамина D может иметь негативные последствия для организма и ассоциироваться с целым рядом патологических состояний и заболеваний. 

Метаболизм витамина D
Как поступающий с пищей, так и синтезируемый в коже витамин D приобретает активность только после ряда превращений. Основной активный метаболит – кальцитриол – образуется только после двух последовательных реакций гидроксилирования витамина D. Неактивные формы витамина D, наиболее важными из которых являются эргокальциферол (D2) и холекальциферол/колекальциферол (D3), проходят гидроксилирование в печени с превращением в 25-гидроксивитамин D – 25(OH)D – кальцидиол. Этот промежуточный метаболит является основной формой циркуляции и хранения, которая доставляется в ткани для дальнейшей активации. Когда возникают физиологические потребности в отношении кальция и фосфора, циркулирующий 25(OH)D метаболизируется 1a-гидроксилазой (CYP27B1) до 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D, кальцитриол] – биологически активной гормональной формы. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови связано с индукцией кальцитриолом синтеза кальцийсвязывающего белка и компонентов Са2+-аденозинтрифосфатазы, в результате чего увеличивается всасывание ионов Ca2+ в тонком кишечнике, а также стимулируется реабсорбция ионов кальция и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах. Помимо этого, активный метаболит витамина D способен изменять функциональную активность фосфолипидного бислоя клеточных мембран энтероцитов, в результате увеличивается их проницаемость для ионов кальция (рис. 1).
20-1.jpg
В костной ткани кальцитриол стимулирует дифференцировку и пролиферацию остеобластов и хондроцитов, что влечет за собой увеличение синтеза и созревание коллагена, он способен также активизировать остеокласты через систему RANKL/RANK/OPG. Кальцитриол стимулирует синтез остеокальцина – основного неколлагенового белка костной ткани, без которого невозможно нормальное костеобразование и отложение кальция в клетках, стимулирует синтез протеогликана хондроцитами и снижает активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща.
Наиболее мощное воздействие на уровень кальция оказывает паратиреоидный гормон (ПТГ). Концентрация ионов Ca2+ в плазме крови регулирует образование ПТГ по принципу обратной связи. ПТГ быстро повышает количество ионов Ca2+, увеличивая скорость резорбции кости, повышая реабсорбцию Ca2+ в почечных канальцах, стимулируя активность 1a-гидроксилазы, что приводит к образованию кальцитриола и увеличению всасывания кальция в кишечнике. В свою очередь, кальцитриол регулирует выработку ПТГ. Высокая концентрация кальцитриола может напрямую ингибировать синтез ПТГ на уровне транскрипции гена.
Ранее считалось, что преобразование витамина D из 25(OH)D в активную форму витамина 1,25(OH)2D происходит, прежде всего, в почках, но недавние исследования показывают, что большинство органов самостоятельно способны превращать и регулировать кальцитриол [18]. Практически все не связанные с кальцием преимущества витамина D, обнаруженные за последние 
10 лет, обусловлены аутокринными и паракринными функциями витамина D [18]. Стало известно, что рецептор к витамину D (VDR) экспрессируется не только в клетках кишечника, почек или скелета, но и в более чем 40 тканях-мишенях [19, 20]. Считается, что эти кальцийнезависимые механизмы связаны с образование кальци­триола в разных органах и тканях (эндотелий сосудов, иммуннокомпетентные клетки, кишечник, поджелудочная железа, молочная железа и др.), где экспрессируется 
1a-гидроксилаза, преобразующая кальцидиол в кальци­триол. Последний, связываясь с VDR, оказывает специфические локальные эффекты в месте своего образования. Таким образом, учитывая большую распространенность 1a-гидроксилазы и VDR в разных типах клеток, возможен целый ряд «внекостных» геномных эффектов витамина D: антипролиферативный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антидепрессивный, гипотензивный, антидиабетический, липолитический, анаболический и др. [14, 21].

Витамин D и риск метаболического синдрома
Взаимосвязанные общей патогенетической основой метаболические изменения объединяются в комплекс нарушений углеводного и жирового обмена, нарушение регуляции артериального давления (АД) и дисфункции эндотелия. Пациенты с метаболическим синдромом (МС) имеют повышенный риск развития ССЗ и СД 2. Гиповитаминоз D ассоциирован с МС, СД 2 и общим повышением смертности [22]. По данным одного проспективного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), включающего 101 женщину в постменопаузальном периоде в возрасте 45–70 лет, существует обратная зависимость между уровнем витамина D и процентным содержанием жира в организме. Уровень 25(ОН)D у женщин с МС был ниже (35,26±1,61 нмоль/л), чем у женщин без данной патологии (47,52±3,47 нмоль/л) [23]. Сходные результаты были получены в исследовании с участием 141 женщины в возрасте 26–77 лет. Исследование продемонстрировало зависимость концентрации кальцидиола от наличия МС: самый высокий уровень 25(ОН)D выявлен у женщин пременопаузального возраста без МС (24,32 нг/мл), чуть ниже – у женщин в постменопаузе без МС (23,52 нг/мл) и значительно снижен в обеих группах с МС (в преклимактерической группе – 19,86 нг/мл и в постменопаузальной – 9,32 нг/мл) [24]. Похожие результаты были обнаружены и у представителей Азии. Так, в исследовании с участием 
778 корейцев (мужчин и женщин) было обнаружено, что низкий уровень 25(OH)D в сыворотке ассоциирован с наличием МС и его компонентов, таких как высокий уровень триглицеридов и повышение АД [25]. 
Но, несмотря на очевидную связь между метаболическим синдромом и дефицитом витамина D, данные РКИ, в которых проводилась оценка эффективности препаратов витамина D, противоречивы. Обзор 45 РКИ показал отсутствие влияния препаратов, содержащих различные дозы витамина D, на показатели АД, атеросклероз и смертность от ССЗ во многих исследованиях, однако в некоторых исследованиях было продемонстрировано снижение систолического и диастолического АД на фоне приема витамина D по сравнению с плацебо [26].
Указанные исследования подвергаются критике за невысокую применяемую дозу витамина D и недостаточную продолжительность исследований. Только 10 РКИ имели продолжительность более 12 мес. В настоящее время ведется несколько широкомасштабных РКИ в общей популяции (n>18 тыс., продолжительность 5 лет), которые должны дать более конкретный ответ на вопрос, связанный с эффективностью препаратов витамина D в профилактике и лечении ССЗ.
Неоднократно были высказаны опасения, что влияние добавок кальция и витамина D может способствовать кальцификации сосудов, увеличивать риск ишемической болезни сердца и смертность от острого инфаркта миокарда, стенокардии, острого коронарного синдрома. Тем не менее, согласно данным Кохрановского обзора, базы Medline и EMBASE, а также результатам ретроспективного 50-летнего исследования, включающего 661 отчет о 63 563 участниках с 3390 событий ишемической болезни сердца и 4157 смертей, не подтверждена гипотеза, что добавка кальция с витамином D или без него увеличивает ишемическую болезнь сердца или риск смертности от всех причин [27].
В последние годы активно изучаются механизмы, связывающие инсулинорезистентность, метаболический синдром и системное воспаление. Как известно, жировая ткань способна вырабатывать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, интерферон g, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и вызывает окислительный стресс. ФНО-a активирует JNK-киназу, которая фосфорилирует сериновые остатки в субстрате рецептора инсулина (IRS-1), подавляет фосфорилирование тирозина и тем самым тормозит инсулиновый сигнал, что, в свою очередь, является одним из механизмов развития инсулинорезистентности и СД 2. Кальцитриол благодаря экспрессии VDR в моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах способен подавлять выработку провоспалительных цитокинов. Дефицит кальцитриола способствует развитию системного воспаления (рис. 2). 
20-2.jpg
В связи с этим предполагается, что иммуномодулирующие свойства кальцитриола могут служить дополнительной защитой клеток при развитии инсулинорезистентности [14, 28].
Таким образом, с практической точки зрения, необходимо у пациентов с МС определять уровень витамина D и, в случае его снижения, проводить коррекцию.

Хроническая обструктивная болезнь легких  и остеопороз
Остеопороз в настоящее время признан серьезной сопутствующей патологией при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), и своевременность его диагностики является очень важной задачей. Распространенность остеопороза у пациентов с ХОБЛ колеблется от 4 до 59% [29]. Остеопоротические переломы, связанные с низкой минеральной плотностью костей (МПК), могут быть бессимптомными. Установлено, что остеопоротические переломы связаны с тяжестью течения ХОБЛ [30–32]. Так, было обнаружено, что низкая МПК ассоциирована с тяжестью обструктивных нарушений [33, 34], эмфиземой [35] и обострением ХОБЛ [36]. Действительно, в нескольких работах было показано, что у мужчин с ХОБЛ наблюдается более высокий уровень остеопороза и остеопении, чем у мужчин такого же возраста без ХОБЛ [37–39].
С низкой МПК связано множество факторов риска, таких как статус курения, возраст, ожирение и пероральная терапия кортикостероидами [40]. Одышка, лимитирующая физическую нагрузку, приводит к снижению суточной активности, при этом потеря аппетита, отсутствие солнечной инсоляции, недостаточно калорийная пища, дефицит кальция и витамина D способствуют атрофии мышц и развитию остеопороза у пациентов с ХОБЛ.
Взаимосвязь ХОБЛ с внелегочными проявлениями и сопутствующими заболеваниями пока не определена, но ее потенциальным механизмом может быть системное воспаление. Другими возможными механизмами, не исключающими друг друга, могут быть общая генетическая предрасположенность, физическая инертность и хроническая гипоксия. Некоторые воспалительные цитокины, такие как ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, белки острой фазы (C-реактивный белок, сывороточный амилоид А и фибриноген) повышены у пациентов с ХОБЛ, особенно во время обострений [41]. Эти же самые цитокины (ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-11, ФНО-a) играют центральную роль в патогенезе остеопороза и повышенной резорбции костной ткани. Кроме того, ФНО-a и ИЛ-1 способны стимулировать процессы дифференциации макрофагов в остеокласты, а ИЛ-1, ИЛ-11 и макрофагальный колониестимулирующий фактор представляют собой более сильные триггеры костной резорбции, чем ПТГ [42, 43]. Воспалительные цитокины активируют экспрессию рецепторного активатора ядерного фактора-kB-лиганда (RANKL), что приводит к опосредованной RANKL резорбции кости [44]. При ХОБЛ отмечается снижение уровня лептина, который в норме стимулирует костное формирование, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов [45].
Согласно результатам недавних исследований, у пациентов с ХОБЛ наблюдается повышенная артериальная жест­кость, что может объяснить эпидемиологическую зависимость между снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и смертностью от ССЗ [47]. Механизм повышенной артериальной жесткости еще не определен, но может отражать системную дисфункцию эндотелиальных клеток в результате системного воспаления (рис. 3) [48].
20-3.jpg
Хроническая сердечная недостаточность также распространена среди пациентов с ХОБЛ, и в одном из недавних исследований с помощью магнитно-резонансной томографии недиагностированную недостаточность левого желудочка обнаружили более чем у 20% пациентов [49]. Диагностика хронической сердечной недостаточности у пациентов с ХОБЛ затруднительна из-за схожести симптомов, поэтому в таких ситуациях важным маркером является измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида.
Руководящие принципы Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) рекомендуют пациентам с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ использовать ингаляционные глюкокортикоиды, а при обострениях – короткие курсы парентеральных кортикостероидов. В недавно проведенном метаанализе РКИ и обсервационных исследований было показано, что длительное воздействие ингаляционных глюкокортикоидов (флутиказона и будесонида) связано с повышенной вероятностью переломов среди пациентов с ХОБЛ [50]. Напротив, в ходе исследования TORCH не было обнаружено заметного влияния флутиказона на костную ткань [51]. Длительное лечение будесонидом также не оказывало клинически значимого влияния на МПК или риск возникновения переломов [52]. Влияние ингаляционных глюкокортикоидов на остеопороз при ХОБЛ остается неопределенным, и для уточнения взаимосвязи между длительным использованием ингаляционных глюкокортикоидов и МПК необходимо проведение дополнительных исследований.
Остеопороз у больных ХОБЛ часто не диагностируется, поскольку развивается постепенно, в течение долгого времени оставаясь бессимптомным, тогда как внимание врачей сфокусировано на респираторной симптоматике и функциональных показателях. Остеопоротические переломы, например переломы позвонков и ребер, приводят к деформациям позвоночника и грудной клетки [53] и, как следствие, к усилению одышки, резкому ограничению активности, нарушениям дренажа мокроты, снижению функции легких, а также к обострению ХОБЛ и пневмонии [54]. Так, в исследовании EOLO распространенность переломов позвонков у 2891 пациента с ХОБЛ составила 41,5% [55]. У многих больных ХОБЛ выявлено снижение тонуса мышечной ткани [56]. Снижение тонуса мышечной ткани, переломы позвонков и тазобедренного сустава выраженно снижают качество жизни пациентов, ограничивают физическую активность, которая исходно лимитирована ХОБЛ [56–58].
Таким образом, патогенетическая общность системного воспаления при ХОБЛ (поступление в системный кровоток провоспалительных цитокинов, усиление системного окислительного стресса, развитие эндотелиальной дисфункции, активация матриксных металлопротеиназ) приводит к развитию коморбидной патологии «внелегочного» происхождения. Разрушение альвеол, снижение эластичности сосудов и потеря костного матрикса могут иметь общие механизмы действия, включая гиперпродукцию воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1b и ФНО-a [59, 60].

Генетические основы остеопороза
В редких, исключительных случаях остеопороз может быть врожденным. В этой ситуации причиной недуга, помимо негенетических причин, могут выступать серьезные моногенные нарушения, приводящие к заболеваниям скелета, одним из проявлений которых может быть потеря костной массы. Поскольку врожденному остеопорозу противостоит естественный отбор, частоты встречаемости аллелей, обусловливающих патологию, крайне низки, и не являются определяющими при объяснении причин межиндивидуальной вариабельности. Обычно же встречается возрастной остеопороз, причиной которого служит естественный возрастной процесс снижения плотности костной ткани, происходящий у каждого человека с той или иной интенсивностью. В таком случае большое значение приобретают факторы, определяющие существование небольших индивидуальных различий, которые, действуя в течение длительного времени, могут в определенных ситуациях приводить к преждевременной резорбции костной ткани и остеопорозу. Возрастной остеопороз является мультифакторным заболеванием, зависящим как от генетических факторов, включая цвет кожи и другие межэтнические различия, так и от экологических: питания, качества воды, инсоляции. Зачастую перечисленные факторы взаимосвязаны, действуют в виде единого самоподстраивающегося комплекса, при котором возможно включение адаптационных механизмов, когда состояние скелета адаптировано под внешние условия, с совокупностью экологических факторов, характерных для конкретной местности. При этом не следует забывать о важной роли эпигенетических модификаций, т.е. об изменении активности генов при постоянной структуре ДНК [61]. Среди эпигенетических механизмов контроля экспрессии генов в настоящее время известны посттрансляционные модификации гистонов, метилирование ДНК, изменение экспрессии микроРНК.
Кроме перечисленного не следует забывать, что возможно развитие вторичного остеопороза, например глюкокортикоидиндуцированного. Такое состояние возникает вследствие применения глюкокортикоидов и приводит к потере костной массы, а также к возрастанию риска переломов костей [62]. Помимо лекарственных средств на индивидуальное состояние скелета влияют эндокринные факторы (гиперкортицизм, гиперпаратиреоз, гипогонадизм, тиреотоксикоз, порфирия, СД 1, беременность и др.), проблемы с питанием (недостаточное поступление в организм витамина D, кальция, синдром мальабсорбции, хронический гепатит и др.), некоторые заболевания (ревматоидный артрит, ХОБЛ, талассемия и др.) [62].
Становится ясным, что межиндивидуальные различия показателей остеопороза зависят от массы факторов, действующих в совокупности, вычленить из которых отдельные маркеры является достаточно сложной задачей. Однако несомненной остается связь остеопороза с генетическими факторами; например, известно, что МПК, важный предиктор остеопороза, является наследуемым признаком, вариабельность которого на 80% обусловлена генетическими факторами [63]. В последнее десятилетие во многом благодаря применению методологии полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) в выявлении генетических маркеров предрасположенности к остеопорозу удалось достичь определенного прогресса.
Исследования GWAS, проводящиеся на больших выборках, позволяют вести поиск ассоциаций одновременно по сотням тысяч полиморфных маркеров, распространенных в популяции с достаточно высокой частотой (более 5%). В результате таких исследований были обнаружены десятки генетических полиморфизмов, в той или иной степени ассоциированных с МПК и переломами [63]. Так, по итогам крупного метаанализа было определено, что среди генетических факторов остеопороза присутствует целый ряд однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с:
• Wnt/b-катениновым сигнальным путем (связан с дифференциацией костных клеток, пролиферацией, апоптозом);
• RANK-RANKL-OPG-сигнальным путем (связан с регуляцией костной резорбции путем контроля жизнедеятельности остеокластов);
• генами, определяющими дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток [64, 65].
Роль полиморфизма генов, связанных с витамином D, в общем пуле генетических факторов достаточно скромная. Прежде всего она заключается в полиморфизме гена VDR, кодирующего рецептор витамина D. Действительно, если полиморфизм данного гена будет в меньшей степени связываться с витамином, то это приведет к недостаточному воздействию витамина D на паращитовидные железы при нормальном уровне витамина в крови.
В настоящее время на территории РФ целый ряд коммерческих лабораторий предлагает услугу генотипирования с целью выявления генетической предрасположенности к остеопорозу. Например, предлагается услуга определения полиморфизмов rs1801197 (c.1377C/T – P447L) гена рецептора кальцитонина CALCR и rs1800012 (с.104–441G/T IVS1 2046 G>T) гена альфа-1 цепи коллагена I типа COL1A1 в рамках так называемой «сокращенной панели» определения предрасположенности к остеопорозу с добавлением полиморфизма rs731236 (c.1056T/C) гена рецептора витамина D VDR в «полной панели». Кроме перечисленных полиморфизмов для определения предрасположенности к остеопорозу предлагаются полиморфизмы rs2234693 (c.2014G/A) гена рецептора эстрогенов альфа ESR1, rs182549 (c.-13910C/T) гена МСМ6, rs1544410 (замена G63980A, полиморфизм BsmI) гена VDR. Предполагается, что показаниями к назначению генетического анализа служат остеопороз, переломы костей, гиперпаратироидизм у пациента или близких родственников, установление необходимости назначения препаратов витамина D.
Таким образом, генетическое тестирование ряда генов для профилактики остеопороза и назначения лечения при развитии патологического процесса уже находит широкое практическое применение. При этом предполагается, что перед назначением препаратов витамина D необходимо проведение анализа полиморфизмов гена рецептора витамина D и гена рецептора кальцитонина. Можно спорить о целесообразности генотипирования уже сейчас без всестороннего изучения зависимости состояния костной системы от интегрированного влияния целого ряда факторов, включая поступление витамина D в организм (с пищей или при помощи инсоляции), без тщательно разработанных алгоритмов действия врача и соответствующих рекомендаций. Однако доступность методик генотипирования и наличие готовых наборов облегчают проведение исследований, результаты которых могут способствовать дальнейшему прогрессу в области персонализированной медицины.
В настоящее время одним из основных генетических маркеров остеопороза, связанным с действием витамина D, является полиморфизм rs1544410 гена рецептора витамина D VDR. Рядом исследователей было установлено, что носительство минорного аллеля 63980A (его же называют аллелем В по названию рестриктазы BsmI) у женщин ассоциировано с повышенным риском низкой МПК некоторых костей, например позвоночника [66]. Этот эффект реализуется через уменьшение супрессивного эффекта на синтез и секрецию ПТГ по механизму отрицательной обратной связи, действуя через рецепторы VDR, расположенные на поверхности клеток паращитовидных желез.
Носительство генотипа 63980GG (другое обозначение – bb) ассоциировано с низким риском развития остеопороза, что было подтверждено метаанализом, проведенным по результатам 26 работ (bb vs BB: отношение шансов 0,61; 95% доверительный интервал 0,40–0,92; bb vs BB/Bb: отношение шансов 0,70; 95% доверительный интервал 0,52–0,95 соответственно) [67].
Стоит разъяснить тот момент, что информация, полученная при генотипировании полиморфизмов rs1544410 (BsmI) и rs731236 (TaqI) гена VDR, практически дублирует друг друга, поскольку оба полиморфизма находятся в тесном генетическом сцеплении и у некоторых народов, в том числе у русских, наследуются вместе.
Таким образом, можно сделать вывод, что генетические предикторы остеопороза уже существуют, их число постоянно пополняется, но определение генетических факторов должно проводиться в совокупности с биохимическими исследованиями для учета всех факторов, участвующих в процессе обмена кальция.

Профилактика и лечение
Профилактику остеопороза начинают с комплекса мероприятий, направленных на исключение или уменьшение выраженности факторов риска развития остеопороза. Меры первичной профилактики включают в себя лечебную гимнастику, изометрические упражнения, прогулки, плавание, отказ от курения, избыточного приема алкоголя, кофеина, исключение тяжелых физических нагрузок, а также устранение факторов риска случайных потерь равновесия (приема снотворных, седативных препаратов и т.п.), защиту тазобедренного сустава. Обеспечение адекватного количества кальция и витамина D в питании и при необходимости их дополнительное назначение – обязательная составляющая терапии остеопороза [68, 69]. 
С целью вторичной профилактики развития остеопороза все больные с факторами риска обязательно должны получать не менее 1500 мг элементарного кальция в сочетании с витамином D (400–800 МЕ) или его активными метаболитами (кальцитриолом и особенно альфакальцидолом) в сутки. Эта комбинация рекомендуется к назначению в наиболее ранние сроки от момента диагностики остеопении и/или начала постоянной терапии системными глюкокортикоидами.
При одновременном применении альфакальцидола и комбинированных препаратов, содержащих кальций и нативные витамины D, доза холекальциферола не должна превышать суточные профилактические дозы 800–1000 МЕ/сут.

Заключение
Среди множества эффектов, регулируемых в организме витамином D, управление кальциевым обменом и поддержанием кальциево-фосфорного гомеостаза имеет ключевое значение. Дефицит витамина D может быть связан с большим количеством факторов, включая заболевания печени и почек, недостаточную инсоляцию, нехватку содержания в пище, прием сопутствующих препаратов и т.д. Дефицит витамина D может быть разной степени тяжести и приводить к рахиту, остеомаляциям, остеопорозу и связанными с ним переломами. Учитывая патофизиологическую роль дефицита витамина D в развитии других соматических заболеваний, следует предполагать, что его применение в виде препаратов окажется полезным не только при профилактике и лечении остеопороза, но и в стратегии ведения пациентов с соматической полиморбидностью. В последнее время препаратами с высокой активностью для лечения и профилактики остеопороза считаются активные метаболиты витамина D и его аналоги: кальцитриол и альфакальцидол. Эффективность и безопасность альфакальцидола подтверждены многочисленными исследованиями, и есть основания предполагать, что со временем список показаний для их применения будет расширен.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Haimi M, Kremer R. Vitamin D deficiency/insufficiency from childhood to adulthood: Insights from a sunny country. World J Clin Pediatr 2017; 6 (1): 1–9.
2. Ben-Shoshan M. Vitamin D deficiency/insufficiency and challenges in developing global vitamin D fortification and supplementation policy in adults. J Vitam Nutr Res 2012; 82 (4): 237–59.
3. Calvo MS, Whiting SJ. Prevalence of vitamin D insufficiency in Canada and the United States: importance to health status and efficacy of current food fortification and dietary supplement use. Nutr Rev 2003; 61 (3): 107–13.
4. Calvo MS, Whiting SJ, Barton CN. Vitamin D Intake: A Global Perspective of Current Status. J Nutr 2005; 135 (2): 310–6.
5. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов. М., 2015. / Defitsit vitamina D u vzroslykh: diagnostika, lechenie i profilaktika. Klinicheskie rekomendatsii. Rossiiskaia assotsiatsiia endokrinologov. M., 2015. [in Russian]
6. Cranney A, Horsley T et al. Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2007; 158: 1–235.
7. Macdonald HM, Mavroeidi A, Barr RJ et al. Bone 2008; 42: 996–1003.
8. Hayes CE, Donald Acheson E. A unifying multiple sclerosis etiology linking virus infection, sunlight, and vitamin D, through viral interleukin-10. Med Hypotheses 2008; 71: 85–90.
9. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 2008; 29 (6): 361–8. DOI: 10.1016/j.mam.2008.08.008
10. Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr rev 1986; 4: 434–48.
11. IARC Working Group on Vitamin D: Vitamin D and Cancer. Report number 5. Geneva, Switzerland, WHO Press, 2008.
12. Peterlik M, Boonen St, Cross HS, Lamberg-Allardt C. Vitamin D and Calcium Insufficiency – Related Chronic Diseases: an Emerging World-Wide Public Health Problem. J Environ Res Public Health 2009; 6 (10): 2585–607. http://dx.doi.org/10.3390/ijerph6102585
13. Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM et al. And calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007; 85 (6): 1586–91.
14. Егшатян Л.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Каштанова Д.А. Роль витамина D в патогенезе хронических неинфекционных заболеваний. Остеопороз и остеопатии. 2014; 1: 27–30. / Egshatian L.V., Dudinskaia E.N., Tkacheva O.N., Kashtanova D.A. Rol' vitamina D v patogeneze khronicheskikh neinfektsionnykh zabolevanii. Osteoporoz i osteopatii. 2014; 1: 27–30. [in Russian]
15. Konradsen S, Ag H, Lindberg F et al. Serum 1.25-dihydroxy vitamin D is inversely associated with body mass index. Eur J Nutr 2008; 47 (2): 87–91.
16. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, diabetes, and ethnicity in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27: 2813–8.
17. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004; 79 (5): 820–5.
18. https://www.vitamindcouncil.org/
19. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266–81.
20. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 471–8.
21. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H et al. Independent Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D and 1,25-Dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med 2008; 168 (12): 1340–9. http://archinte.jamanetwork.com/
22. Lerchbaum E. Vitamin D and menopause: a narrative review. Maturitas 2014; 79 (1): 3–7. DOI: 10.1016/j.maturitas.2014.06.003
23. Vuksanovic M, Mihajlovic G, Beljic Zivkovic T et al. Cross-talk between muscle and bone in postmenopausal women with hypovitaminosis D. Climacteric 2017; 20 (1): 31–6. DOI: 10.1080/13697137.2016.1249840.
24. Godala M, Materek-Kuśmierkiewicz I, Moczulski D et al. Assessment of 25(OH)D vitamin concentration in plasma of residents of Lodz with metabolicsyndrome in pre- and postmenopausal period. Prz Menopauzalny 2014; 13 (5): 293–7. DOI: 10.5114/pm.2014.46473
25. Song HR, Park CH. Low serum vitamin D level is associated with high risk of metabolic syndrome in post-menopausal women. J Endocrinol Invest 2013; 36: 791–96.
26. Veloudi P, Jones G, Sharman JE. Effectiveness of Vitamin D Supplementation for Cardiovascular Health Outcomes. Pulse (Basel) 2017; 4 (4): 193–207. DOI: 10.1159/000452742
27. Lewis JR, Radavelli-Bagatini S, Rejnmark L et al. The effects of calcium supplementation on verified coronary heart disease hospitalization and death in postmenopausal women: a collaborative meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Miner Res 2015; 30 (1): 1 65–75. DOI: 10.1002/jbmr.2311
28. Danik JS, Manson JE. Vitamin D and Cardiovascular Disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2012; 14 (4): 414–24. DOI: 10.1007/s11936-012-0183-8
29. Graat-Verboom L, Wouters EF, Smeenk FW et al. Current status of research on osteoporosis in COPD: a systematic review. Eur Respir 2009; 34: 209–18.
30. Leech JA, Dulberg C, Kellie S et al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 68–71.
31. Carter JD, Patel S, Sultan FL et al. The recognition and treatment of vertebral fractures in
males with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2008; 102: 1165–72.
32. Regan EA, Radcliff TA, Henderson WG et al. Improving hip fractures outcomes for COPD
patients. COPD 2013; 10: 11–9.
33. Sin DD, Man JP, Man SF. The risk of osteoporosis in Caucasian men and women with obstructive airways disease. Am J Med 2003; 114: 10–4.
34. Kjensli A, Mowinckel P, Ryg MS, Falch JA. Low bone mineral density is related to severity
of chronic obstructive pulmonary disease. Bone 2007; 40: 493–7.
35. Ohara T, Hirai T, Muro S et al. Relationship between pulmonary emphysema and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD. Chest 2008; 134: 1244–9.
36. Kiyokawa H, Muro S, Oguma T et al. Impact of COPD exacerbations on osteoporosis assessed by chest CT scan. COPD 2012; 9: 235–42.
37. Duckers JM, Evans BA, Fraser WD et al. Low bone mineral density in men with chronic
obstructive pulmonary disease. Respir Res 2011; 12: 101.
38. Dam TT, Harrison S, Fink HA et al; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Research Group. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Osteoporos Int 2010; 21: 1341–9.
39. Sakurai-Iesato Y, Kawata N, Tada Y et al The Relationship of Bone Mineral Density in Men
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Classified According to the Global Initiative
for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Combined Chronic Obstructive Pulmonary
Disease (COPD) Assessment System. Intern Med 2017; 15; 56 (14): 1781–90.
40. Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopousal
osteoporosis: synopsis of a WHO report. WHO Study Group. Osteoporos Int 1994; 4:
368–81.
41. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis.
Thorax 2004; 59: 574–80.
42. Gregory R, Mundy MD. Osteoporosis and Inflammation. Nutrition Reviews 2007; 65:
147–S151. DOI: 10.1301/nr.2007.dec.S147-S151
43. McLean RR. Proinflammatory cytokines and osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2009; 7:
134–9. DOI: 10.1007/s11914-009-0023-2.
44. Bai P, Sun Y, Jin J et al. Disturbance of the OPG/RANK/RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis. Respir Res 2011; 12 (1):
157. DOI: 10.1186/1465-9921-12-157
45. Урясьев О.М., Шаханов А.В. Остеопороз при бронхообструктивных заболеваниях.
Наука молодых. 2013; 3: 60–7. / Uryasev O.M., Shakhanov A.V. Osteoporoz pri bronkhoobstruktivnykh zabolevaniiakh. Nauka molodykh. 2013; 3: 60–7. [in Russian]
46. Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Effects beyond the Lungs. PLoS
Med 2010; 7(3): e1000220. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000220
47. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259–65.
48. Maclay JD, McAllister DA, Mills NL et al. Vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 513–20.
49. Rutten FH, Vonken EJ, Cramer MJ et al. Cardiovascular magnetic resonance imaging to
identify left-sided chronic heart failure in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Heart J 2008; 156: 506–12.
50. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD:
systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational
studies. Thorax 2011; 66: 699–708.
51. Ferguson GT, Calverley PM, Anderson JA et al. Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD: results from the TOwards a Revolution in COPD Health study.
Chest 2009; 136: 1456–65.
52. Johnell O, Pauwels R, Lofdahl CG et al. Bone mineral density in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with budesonide Turbuhaler. Eur Respir J 2002; 19:
1058–63.
53. Leech JA, Dulberg C, Kellie S et al. Relationship of lung function to severity of osteoporosis in women. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 68–71.
54. Lehouck A, Boonen S, Decramer M, Janssens W. COPD, bone metabolism, and osteoporosis. Chest 2011; 139: 648–57.
55. Nuti R, Siviero P, Maggi S et al. Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO Study. Osteoporos Int 2009; 20: 989–98.
56. Seymour JM, Spruit MA, Hopkinson NS et al. The prevalence of quadriceps weakness in
COPD and the relationship with disease severity. Eur Respir J 2010; 36: 81–8.
57. Graat-Verboom L, van den Borne BE, Smeenk FW et al. Osteoporosis in COPD outpatients based on bone mineral density and vertebral fractures. J Bone Miner Res 2011; 26:
561–8.
58. Myers AH, Robinson EG, Van Natta ML et al. Hip fractures among the elderly: factors associated with in-hospital mortality. Am J Epidemiol 1991; 134: 1128–37.
59. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J
2009; 33: 1165–85.
O.Yu.Klimova et al. / Consilium Medicum. 2017; 19 (9): 114–121.
60. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1259–65.
61. Dole NS, Delany AM. MicroRNA variants as genetic determinants of bone mass. Bone
2016; 84: 57–68.
62. Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и др. Эпигенетические аспекты остеопороза. Вестн. РАМН. 2015; 70 (5): 541–8. / Grebennikova T.A., Belaya Zh.E., Rozhinskaya L.Ya. i dr. Epigeneticheskie aspekty osteoporoza. Vestn. RAMN. 2015; 70 (5):
541–8. [in Russian]
63. Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Молекулярно-генетические основы остеопороза. Биомика. 2014; 6 (1): 24–51. / Khusainova R.I., Khusnutdinova E.K. Molekuliarno-geneticheskie osnovy osteoporoza. Biomika. 2014; 6 (1): 24–51. [in
Russian]
64. Шепелькевич А.П., Забаровская З.В. Проблема остеопороза при заболеваниях
эндокринной системы. Мед. новости. 2008; 7: 53–8. / Shepelkevich A.P., Zabarovskaya Z.V. Problema osteoporoza pri zabolevaniiakh endokrinnoi sistemy. Med. novosti.
2008; 7: 53–8. [in Russian]
65. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56
bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet
2012; 44: 491–501.
66. Salamone LM, Ferrell R, Black DM et al. The association between vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density at the spine, hip and whole-body in premenopausal women. Osteoporos Int 1996; 6 (1): 63–8.
67. Jia F, Sun RF, Li QH et al. Vitamin D receptor BsmI polymorphism and osteoporosis risk: a
meta-analysis from 26 studies. Genet Test Mol Biomarkers 2013; 17 (1): 30–4.
68. Ringe JD et al. Alfacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol Suppl 2005; 76: 33–40.
69. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective,
observational, 2-year trial on 214 patients. Rheumatol Int 2013; 33 (3): 637–43.
Количество просмотров: 961
Предыдущая статьяНПВП-ассоциированные повреждения желудочно-кишечного тракта и их осложнения: пути профилактики
Следующая статьяНестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартрита: проблема выбора с учетом безопасности и влияния на хрящ

Поделиться ссылкой на выделенное