Возможности хондроитина сульфата и глюкозамина в качестве адъювантной терапии хронической боли в спине

Неврология и ревматология №09 2017 - Возможности хондроитина сульфата и глюкозамина в качестве адъювантной терапии хронической боли в спине

Номера страниц в выпуске:59-64
Для цитированияСкрыть список
О.В.Воробьева. Возможности хондроитина сульфата и глюкозамина в качестве адъювантной терапии хронической боли в спине. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2017; №09 : 59-64
Хроническая боль – одна из самых серьезных проблем современной медицины. Поскольку распространенность хронических болевых синдромов нарастает с возрастом, то быстрый рост популяции пожилых людей позволяет прогнозировать «эпидемию» хронической боли в ближайшем будущем. Хроническая боль чрезвычайно нарушает качество жизни, лимитирует социальную активность, негативно влияет на психику [1].

Остеоартроз и хронические боли в пояснице являются двумя самыми распространенными причинами хронической боли в клинической практике. Боль в спине могут испытывать как совсем молодые люди, так и люди преклонного возраста. Согласно эпидемиологическим исследованиям, пожилые люди чаще испытывают эпизоды тяжелой боли в спине по сравнению с лицами среднего возраста [2]. Также с увеличением возраста нарастает степень персистирования боли [3]. Однако пик заболеваемости приходится на средний (35–50 лет) возраст. Одно из последних эпидемиологических исследований, выполненное на когорте из 7799 человек, показало, что в возрасте 40–45 лет рецидивирующей болью в спине страдают более 1/3 людей. Риск рецидива боли увеличивается с каждым перенесенным эпизодом боли [4, 5]. Полученные в эпидемиологических исследованиях факты предполагают, что в фокусе особого внимания клинициста должны находиться лица среднего возраста, поскольку именно этот возрастной срез уязвим в отношении дебюта боли в спине. Адекватное лечение первых эпизодов боли и последующая коррекция двигательной активности у лиц среднего возраста с высокой долей вероятности снижает риски персистирования и хронизации боли в дальнейшем. Однако эффективность многих методов лечения болевых синдромов в области спины ограничена, и в то же время многие анальгетические медикаменты могут быть потенциально опасными с точки зрения связанных с ними побочных явлений. Практически не разработаны медикаментозные подходы к профилактике рецидивов боли в спине. Эти ограничения побуждают людей, страдающих от скелетно-мышечной боли, почти вдвое чаще использовать дополнительные подходы для коррекции боли, чем лиц с другими типами боли [6]. Безусловно, адекватная противорецидивирующая терапия должна выстраиваться в соответствии с патогенетическими механизмами хронизации боли в спине.
Причины хронизации боли в спине многофакторные и имеют широкий индивидуальный разброс. Наиболее важными предрасполагающими факторами к рецидиву боли в спине являются:
• неизбежное течение дегенеративного процесса, ассоциированное с неспецифическими воспалительными реакциями и приводящее к структурным изменениям хрящевой ткани;
• чрезмерные нагрузки и микротравматизация, «подстегивающие» дегенерацию суставного аппарата позвоночника;
• ортопедические проблемы/анатомические аномалии ске-
лета;
• неадекватное лечение острой боли в дебюте заболевания;
• индивидуальные неадекватные стратегии совладания с болью (копинг-стратегии).
С возрастом роль суставного дегенеративного процесса значимо увеличивается и у большинства пациентов приобретает статус ведущей причины в рецидивировании боли в спине.

Патогенетические аспекты дегенерации  суставного аппарата позвоночника
Межпозвонковые диски, исполняющие роль амортизатора, подвержены серьезным изменениям, связанным с возрастом. Приблизительно с третьей декады жизни пульпозное ядро начинает замещаться волокнистым хрящом и различия между пульпозным ядром и фиброзным кольцом начинают стираться. Концентрация протеогликанов, воды и неколлагеновых белков снижается, в то время как концентрация коллагена увеличивается. Повышение концентрации коллагена увеличивается с возрастом и особенно выражено в ядре и заднем квадранте диска. Кроме того, параллельно со снижением содержания воды происходят биохимические изменения, касающиеся повышения соотношения кератин сульфата к хондроитин сульфату (ХС), а также изменению пропорции хондроитин-4-сульфата к хондроитин-6-сульфату. Снижение синтеза протеогликанов приводит к уменьшению осмотичности и, в свою очередь, к снижению трафика кислорода и других важных молекул к диску. Последствием нарушения трафика является накопление продуктов распада и неколлагеновых протеинов в диске. В конечном итоге эти процессы приводят к снижению содержания воды и протеогликанов в дисках в сочетании с увеличением объема коллагена [7]. Скорость процессов дегенерации межпозвонковых дисков усиливают генетические факторы, артропатии фасеточных суставов, избыточная масса тела [8], метаболический синдром [9].
При длительных нагрузках, особенно в сочетании с компрессионным мышечным усилием, повышается внутридисковое давление, которое может превышать прочность волокон фиброзного кольца. Повторные компрессионные нагрузки (например, во время флексии) подвергают диск риску надрыва волокон фиброзного кольца. Содержимое пульпозного ядра просачивается через эти надрывы. Центральные фиброзные волокна лишены болевых рецепторов, поэтому инициальные (минимальные) надрывы волокон обычно не сопровождаются болью. Аутопсийные исследования демонстрируют возможность ремоделяции тканей диска на этом этапе изменений. Более выраженные надрывы, захватывающие наружные волокна фиброзного кольца, могут сопровождаться болевыми ощущениями, поскольку наружная треть фиброзного кольца имеет болевые рецепторы. Ведущую роль в развитии дискогенной (механической) боли в спине играет воспалительный ответ на биохимические реакции, связанные с соприкосновением чужеродных тканей. Компоненты студенистого ядра, особенно фермент фосфолипаза А2, могут действовать непосредственно на нервную ткань или инициировать сложную воспалительную реакцию, которая манифестирует локализованной болью. Нарушение целостности волокон фиброзного кольца приводит к проникновению биологически активных веществ, включая провоспалительные простагландины, фосфолипазу А2, глютамат, к наружным волокнам кольца и даже в эпидуральное пространство, из которого диффундируют к нейронам заднего рога. Пораженный сегмент диска становится более восприимчивым к вибрации и физическим перегрузкам, в свою очередь, и нейроны становятся более сенсибилизированными к дальнейшей механической стимуляции, что способствует усилению и пролонгации боли.
Биохимические изменения в тканях межпозвонковых дисков и кумулятивные травматические нагрузки приводят к каскадным морфофункциональным нарушениям. Этот каскад дегенеративных изменений условно можно разделить на 3 этапа: дисфункции, нестабильности и рестабилизации позвонково-двигательного сегмента. Индивидуальная продолжительность этих этапов варьирует очень сильно, также крайне сложно вычленить отличительные признаки и симптомы от одного этапа к другому. Дисфункция позвонково-двигательного сегмента включает нарушение целостности фиброзного кольца с проникновением содержимого пульпозного ядра в ткани кольца и за его пределы, разрушение хряща и реакции синовиальной ткани фасеточного сустава. Клинически на этом этапе могут появляться локализованные или отраженные боли в области спины, усиливающиеся при движении в позвоночнике.
Стадия нестабильности или гипермобильности позвонково-двигательного сегмента характеризуется резорбцией вещества дисков, уменьшением высоты дисков. При поражении дисков весовая нагрузка постепенно переходит на межпозвонковые суставы, достигая от 47 до 70%. Такая перегрузка суставов ведет к последовательным изменениям в них: синовиту с накоплением синовиальной жидкости между фасетками; эрозии суставного хряща; растягиванию капсулы суставов и подвывихам в них. Продолжающаяся дегенерация благодаря повторным микротравмам, весовым и ротаторным перегрузкам ведет к периартикулярному фиброзу и формированию субпериостальных остеофитов, увеличивающих размеры верхних и нижних фасеток, которые приобретают грушевидную форму. В конце концов, суставы резко дегенерируют, почти полностью теряют хрящ. Довольно часто этот процесс дегенерации проходит асимметрично, что проявляется неравномерностью нагрузок на фасеточные суставы. Богато обеспеченные чувствительными рецепторами межпозвонковые суставы являются важным источником боли.
Стадия рестабилизации характеризуется дальнейшим прогрессированием дегенеративных изменений с формированием остеофитов и в отдельных случаях стенозом поясничного канала. На этом этапе интенсивность боли в спине снижается, наблюдаются тугоподвижность поясничного отдела позвоночника, редукция амплитуды флексии/экстензии позвоночника.
На всех трех этапах именно воспалительные реакции с освобождением цитокинов играют ключевую роль в развитии боли и являются важной мишенью для терапевтического вмешательства. Учитывая возможности целевого терапевтического воздействия на воспалительные реакции, ассоциированные с дегенеративными изменениями суставного аппарата, клиницисту необходимо проводить стратификацию по субдиагнозам внутри категории «неспецифическая (мышечно-скелетная) боль в спине» и вычленять механические (суставные) боли.

Клинические характеристики боли, ассоциированной с дегенеративными нарушениями суставного аппарата позвоночника
К механическим (суставным) болям относятся болевые синдромы, связанные как с передним сегментом позвоночника (дискогенная боль), так и с задним (фасеталгии, дисфункция крестцово-подвздошного сочленения). Клинические характеристики этих болевых синдромов имеют общие проявления, характерные для суставной патологии в целом, а также специфичные проявления. Осмотр пациента должен включать точную оценку зоны локализации боли, выяснение факторов, усиливающих и облегчающих боль. Необходимо расспросить пациента о непривычной для него активности предшествующей развитию актуального болевого эпизода. Особенно следует обратить внимание на активности, связанные с пребыванием пациента в положении флексии и ротации поясничного отдела позвоночника. Также важно выяснить, не было ли у пациента в прошлом каких-либо даже незначительных травм, например падения.
Дискогенные боли. Для дискогенной боли типична билатеральная локализация в зоне ниже талии. Паттерн боли скорее напоминает отраженную боль, чем радикулярную. Движения позвоночника, которые включают такие действия, как сидение, стояние, подъем тяжести, наклоны, повороты, усиливают боль. Боль облегчается в положении лежа. Характерна провокация боли при вибрационной нагрузке, например в пробе с камертоном. Обычно бывает сложно определить точную дату дебюта заболевания, потому что актуальной проблеме, как правило, предшествует несколько менее тяжелых эпизодов боли. Для нерадикулярной дискогенной боли характерны следующие клинические характеристики: 
• боль преимущественно острая, а не тупая;
• локализация двусторонняя в пределах поясницы, может распространяться на ягодичную область;
• боль усиливается при сгибании, вращении или длительном сидении и стоянии;
• боль уменьшается в положении лежа;
• как правило, в анамнезе у пациента имеется несколько менее тяжелых эпизодов боли;
• боль начинается неожиданно остро или имеет постепенное развитие (чаще после микротравматизации).
Фасеточный синдром. Боль при фасеточном синдроме латерализирована. Она может ограничиваться пояснично-крестцовой областью над пораженным суставом, распространяясь на ягодицы, паховую область, нижнюю часть живота и иногда на мошонку. Но чаще боль иррадиирует в верхнюю часть бедра, имитируя радикулярный болевой синдром. В отличие от истинного радикулярного синдрома боль, исходящая из межпозвонковых суставов, никогда не распространяется ниже подколенной ямки. Фасеточная боль тупая, монотонная, пациенты описывают ее как разлитую. Характерна динамика боли в течение дня. Типично появление кратковременной утренней боли, уменьшающейся после двигательной активности (расхаживание), но обычно снова усиливающейся после дневной активности в конце дня. Дебют боли обычно связан с резкой ротацией или разгибанием позвоночника. В дальнейшем характерны усиление боли при длительном стоянии и уменьшение ее при ходьбе и сидении. Известно, что сильное натяжение суставной капсулы возникает в основном при нагрузке на фоне усиления поясничного лордоза (разгибание, ротация). Кроме того, при таком движении уменьшается объем сустава и суставные поверхности соприкасаются теснее. Разгрузка позвоночника (принятие сидячего положения, использование опоры при стоянии), напротив, уменьшает боль. Боль исчезает, когда пациент лежит на ровной поверхности, слегка согнув ноги в коленных и тазобедренных суставах.
Поскольку боль при фасеточном синдроме связана с нагрузкой, симптоматика нарастает в течение дня. В период болевого эпизода и по мере прогрессирования заболевания подвижность позвоночника уменьшается. Отдельные пациенты сообщают об ощущении хруста в позвоночнике при движении.
При перкуссии можно обнаружить локальную болезненность над пораженным суставом. Пальпаторно определяется напряжение мышц вокруг межпозвонкового сустава. Не все межпозвонковые суставы поражаются в равной степени, поэтому диагностическая оценка должна включать посегментное обследование с проверкой болевых ощущений при ротации, сгибании и разгибании поясничного отдела позвоночника. Как правило, не бывает каких-либо неврологических чувствительных, двигательных и рефлекторных расстройств. В отличие от корешкового синдрома, симптомы «натяжения» не характерны, так же как и нет ограничения движений в ногах. При рентгенологическом исследовании и компьютерной томографии выявляют гипертрофию межпозвонковых суставов, наличие на них остеофитов. Окончательный диагноз фасеточного синдрома устанавливается после параартикулярной блокады местным анестетиком подозрительного межпозвонкового сустава.
Боль при фасеточном синдроме не постоянная, но склонная к рецидивированию. Обычно боль возникает несколько раз в году, и эпизоды боли с каждым обострением имеют тенденцию к удлинению. Болевой эпизод развивается постепенно и медленно регрессирует.

Терапия болевого эпизода
В первую очередь необходимо убедить пациента избегать полного постельного режима в острый период боли и возобновлять активность как можно скорее, в том числе мотивировать его к возвращению к профессиональной деятельности. Основные терапевтические направления в период появления или усиления боли включают избегание постельного режима и в то же время избегание значительных физических нагрузок (в том числе профессиональных), т.е. оптимальным является поддержание посильной обычной активности. Ориентиром в наращивании двигательной активности служит интенсивность болевого синдрома. Расширение двигательных возможностей пациента не должно усугублять болевой синдром. Современные анальгетики позволяют в короткие сроки провести качественное обезболивание и активировать пациента уже на ранних этапах.
Основной линией фармакологического лечения является использование обезболивающих и противовоспалительных препаратов (НПВП). С позиции доказательной медицины аналгезирующая эффективность НПВП в отношении боли в спине имеет рекомендательную силу самого высокого уровня А. Традиционно дополняют терапию НПВП миорелаксантами, облегчающими вторичные мышечные боли и обладающими собственным анальгетическим эффектом. НПВП следует включать в программу лечения как можно раньше, в 1–2-й день от начала заболевания. Длительность применения и доза НПВП зависят от интенсивности болевого синдрома. Средние сроки лечения составляют 3–4 нед. Использование длительных курсов НПВП лимитировано их гастроинтестинальными и сосудистыми побочными эффектами.
Оценка эффективности терапии должна проводиться как минимум через 2–3 нед. При неоптимальном ответе (регресс интенсивности боли менее 50%) на НПВП следует рассмотреть более агрессивное лечение. Например, включение интервенционных методик (внутрисуставные и эпидуральные блокады, радиочастотную денервацию фасеточных суставов и другие). Также показано добавление в терапию антидепрессантов в случае длительности болевого синдрома свыше 6 нед. Некоторые антидепрессанты, в частности ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, обладают свойством модулирования боли независимо от эффекта на депрессивное настроение. Целевыми симптомами для назначения антидепрессантов являются упорные боли, боли с сенестопатическим оттенком, тревога, сниженный фон настроения, немотивированная усталость, депрессивные симптомы, нарушение сна. Антидепрессанты должны назначаться в терапевтических дозах, и курс лечения должен быть не менее 3 мес. Лучшим соотношением эффективности/безопасности обладают антидепрессанты двойного действия (дулоксетин, венлафаксин).

Адъювантная терапия
В последнее время наблюдается тенденция использования симптоматических препаратов медленного действия (SYSADOA) также и при нарушении функции суставного аппарата позвоночника. SYSADOA обладают симптом-модифицирующим эффектом (редукция боли и улучшение функции) и структурно-модифицирующими возможностями, а также высокой безопасностью. Цель назначения этих препаратов – снижение дозы и времени использования НПВП, редукция остаточной боли после купирования болевого эпизода, а также профилактика рецидива боли и замедление дегенеративных процессов в суставном аппарате позвоночника. К SYSADOA относятся лекарства, принадлежащие к различным по химической структуре субстанциям, например глюкозамин (ГЛН), ХС, неомыляющие вещества сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты. Анальгетическое действие этих лекарств развивается медленно в течение 4–6 нед, но, что представляется крайне важным, сохраняется на протяжении 2 мес и более после окончания лечения, а также способствует уменьшению частоты болевых эпизодов в будущем. Наиболее высокой доказательной базой обладают ХС и ГЛН. Только за период с 1984 по 2000 г. проведено более 20 исследований этих субстанций, а в последнее 10-летие поток исследований стремительно увеличивается. Показано, что лечение ХС и ГЛН вызывает уменьшение болевого синдрома и улучшение работы суставов, а безопасность препаратов не отличается от плацебо [10].
ХС и ГЛН представляют собой натуральные компоненты, состоящие из цепочки повторяющихся дисахаридов. Несмотря на успешное клиническое использование этих агентов, продолжаются дискуссии в отношении их фармакокинетики и механизма действия. ХС и ГЛН абсорбируются в тонком кишечнике с биодоступностью в диапазоне от 5 до 45% и аккумулируются в хрящевой ткани. Современные достижения молекулярной биологии в области эпигенетической регуляции экспрессии генов позволили по-новому оценить механизм действия ХС и ГЛН. Механизм действия ХС по многим аспектам отличается от ГЛН. Будучи относительно большой молекулой, ХС не проникает внутрь хондроцитов, синовиоцитов, остеобластов, остеокластов и остеоцитов, а реализует свой антивоспалительный эффект через мембранные рецепторы. В результате достигается двойной результат. Во-первых, ХС препятствует контакту фрагментов экстрацеллюлярного матрикса с мембранными рецепторами, благодаря чему тормозятся воспалительные реакции в хрящевой ткани. Во-вторых, ХС блокирует сигнальный трансдукционный путь активированных фрагментов, и таким образом уменьшается ядерная транслокация провоспалительных транскрипционных факторов [11]. Напротив, ГЛН проникает в клетки с помощью транспортеров глюкозы. Основной эффект ГЛН связан с его способностью ингибировать металлопротеиназы и нуклеарный фактор каппа В – ключевые факторы, запускающие дегенеративные изменения в хондроцитах. Характеристики механизма действия ХС и ГЛН поддерживают клинические данные об их синергическом эффекте при использовании в комбинации ХС с ГЛН. Также механизм их действия предполагает наибольший эффект в начальных стадиях заболевания.
Структурно-модифицирующий эффект комбинации ХС с ГЛН все больше находит подтверждений в клинических исследованиях. Недавно завершилось исследование беспрецедентного по длительности (6 лет) непрерывного приема больными с коленным остеоартрозом комбинации ХС+ГЛН с оценкой объема хрящевой ткани с использованием автоматической количественной МРТ-технологии [12]. Пациенты (1593 человека) были стратифицированы на несколько подгрупп в зависимости от длительности приема препарата (1 год; 2–3 года и 4–6 лет). Объем хрящевой ткани коленного сустава оценивался до лечения и через 6 лет от начала лечения. Мультивариантный анализ показал, что позитивный эффект связан с длительностью курса лечения. Так, статистически значимый протективный эффект наблюдался у лиц, получавших комбинацию ХС с ГЛН более 2 лет. Безусловно, данные этого исследования подтверждают длительный протективный структурно-модифицирующий эффект комбинации ХС с ГЛН.
Одним из наиболее крупномасштабных исследований по оценке эффективности комбинации 500 мг ХС с 500 мг ГЛН (препарат АРТРА®) у пациентов с хронической болью в спине было многоцентровое открытое наблюдательное проспективное исследование, проведенное в 22 городах России (46 центров) [13]. В исследование были включены 8598 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет с неспецифической болью в спине, которая длилась не менее 12 нед с интенсивностью боли более 3 по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Все пациенты получали препарат АРТРА® (комбинация ГЛН 500 мг и ХС 500 мг в виде таблеток; Unipharm Ink) в дозировке 1 таблетка 2 раза в день в 1-й месяц терапии, затем 1 таблетка в день в течение следующих 2 мес. В ходе исследования была установлена эффективность комбинации ХС и ГЛН (АРТРА®) при лечении хронической боли в спине: препарат уменьшал боли при движении и в покое, улучшал функциональный индекс повседневной активности Освестри, обладал высокой эффективностью по оценке терапии пациентом и врачом. В начале исследования для купирования боли разные НПВП принимали 62,3% больных, через 3 мес лечения препаратом АРТРА® лишь 7,3% (р<0,0001) человек не отказались от приема НПВП. Таким образом, дополнительное включение в терапию хронической боли в спине препарата АРТРА® приводило к уменьшению потребности в НПВП. Отмечены хорошая переносимость и высокая безопасность препарата АРТРА®.
Новым этапом развития препарата АРТРА® стало появление препарата АРТРА® МСМ ФОРТЕ, 1 таблетка которого содержит 400 мг ХС, 500 мг ГЛН, 300 мг метилсульфонилметана (МСМ), 10 мг гиалуроната натрия (в пересчете на гиалуроновую кислоту). В организме МСМ участвует в процессах поддержания и восстановления соединительной ткани [14]. Открытое сравнительное исследование препарата АРТРА® МСМ ФОРТЕ у пациентов с коленным артрозом показало эквивалентную эффективность и безопасность препаратов АРТРА® и АРТРА® МСМ ФОРТЕ, но значимая редукция боли наблюдалась в среднем на 1 мес раньше у больных, рандомизированных на получение препарата АРТРА® МСМ ФОРТЕ [15]. Более раннее развитие эффекта, безусловно, благоприятно сказывается на качестве жизни пациента и его комплаентности.
Основываясь на механизме действия симптом- и структурно-модифицирующих препаратов, следует рекомендовать их назначение в комплексе с НПВП для лечения острых эпизодов боли. После купирования интенсивной боли и отмены НПВП следует продолжить курс препаратом АРТРА® или АРТРА® МСМ ФОРТЕ для купирования «остаточной» боли (от 3 мес) и профилактики (от 6 мес) возможных болевых рецидивов.



Список исп. литературыСкрыть список
1. Muraki S, Akune T, Oka H et al. Impact of knee and low back pain on health-related quality of life in Japanese women: The Research on Osteoarthritis Against Disability (ROAD). Mod Rheumatol 2010; 20: 444–51.
2. Dionne CE, Kunn KM, Croft PR. Does back pain prevalence really decrease with increasing age? A systematic review. Age Ageing 2006; 35: 229–34.
3. Leboeuf-Yde C, Nielsen J, Kyvik KO et al. Pain in the lumbar, thoracic or cervical regions: do age and gender matter? A population-based study of 34,902 Danish twins 20–71 years of age. BMC Musculoskelet Disord 2009; 20: 39.
4. Воробьева О.В., Вауличева А.Л. Хронизация боли в спине у мужчин трудоспособного возраста. Врач. 2010; 9: 47–50. / Vorobeva O.V., Vaulicheva A.L. Khronizatsiia boli v spine u muzhchin trudosposobnogo vozrasta. Vrach. 2010; 9: 47–50. [in Russian]
5. Kolb E, Canjuga M, Bauer GF, Läubli T. Course of back pain across 5 years: a retrospective cohort study in the general population of Switzerland. Spine 2011; 36 (4): E268–73.
6. Clarke TC, Nahin RL, Barnes PM, Stussman BJ. National Center for Health Statistics Reports. Use of Complementary Health Approaches for Musculoskeletal Pain Disorders Among Adult. United States, 2012. https://www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr098.pdf
7. Pearce RH, Grimmer BJ, Adams ME. Degeneration and the chemical composition of the human lumbar intervertebral disc. J Orthop Res 1987; 5 (2): 198–205.
8. Samartzis D, Karppinen J, Mok F et al. A population-based study of juvenile disc degeneration and its association with overweight and obesity, low back pain, and diminished functional status. J Bone Joint Surg Am 2011; 93 (7): 662–70.
9. Gandhi R, Woo KM, Zywiel MG, Rampersaud YR. Metabolic syndrome increases the prevalence of spine osteoarthritis. Orthop Surg 2014; 6 (1): 23–7.
10. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Мендель О.И. Рациональный выбор базисной терапии при остеоартрозе. Результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования препарата АРТРА в России. РМЖ. 2005; 13 (24): 1637–40. / Alekseeva L.I., Chichasova N.V., Mendel' O.I. Ratsional'nyi vybor bazisnoi terapii pri osteoartroze. Rezul'taty otkrytogo randomizirovannogo mnogotsentrovogo issledovaniia preparata ARTRA v Rossii. RMZh. 2005; 13 (24): 1637–40. [in Russian]
11. Souich P. Absorption, distribution and mechanism of action of SYSADOAS. Pharmacol Ther 2014; 142 (3): 362–74.
12. Raynauld JP, Pelletier JP, Abram F et al. Long-Term Effects of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on the Progression of Structural Changes in Knee Osteoarthritis: Six-Year Followup Data From the Osteoarthritis Initiative. Ann Rheum Dis 2016; 75 (1): 37–44.
13. Singh G, Alekseeva L, Alekseev V et al. Conbination treatment with glucosamine-chondroitin sulfate reduces pain, disability and NSAID consumption in patients with chronic low back pain: final results from a large, commute – based, pilot, open prospective study. Ann Rheum Dis 2014; 73 (Suppl. 2): 300.
14. Kocsis JJ, Harkaway S, Snyder R. Biological effects of the metabolites of dimethyl sulfoxide. Ann NY Acad Sci 1975; 243: 104–9.
15. Алексеева Л.И., Шарапова Е.П., Кашеварова Н.Г. и др. Применение АРТРА MСM ФОРТЕ у пациентов с остеоартрозом коленного сустава: результаты рандомизированного открытого сравнительного изучения эффективности и переносимости препарата. Терапевт. арх. 2015; 87 (12): 49–54. / Alekseeva L.I., Sharapova E.P., Kashevarova N.G. i dr. Primenenie ARTRA MSM FORTE u patsientov s osteoartrozom kolennogo sustava: rezul'taty randomizirovannogo otkrytogo sravnitel'nogo izucheniia effektivnosti i perenosimosti preparata. Terapevt. arkh. 2015; 87 (12): 49–54. [in Russian]
Количество просмотров: 251
Предыдущая статьяМигрень и цереброваскулярная патология: обзор литературы и опыт использования кандесартана для профилактики мигрени у пациентов с артериальной гипертензией
Следующая статьяСиндром ригидного человека с миоклонусом и дизавтономией: описание случая

Поделиться ссылкой на выделенное