Механизмы развития инфекции мочевых путей и бессимптомной

Участковый педиатр №02 2018 - Механизмы развития инфекции мочевых путей и бессимптомной

Номера страниц в выпуске:24-25
Для цитированияСкрыть список
Механизмы развития инфекции мочевых путей и бессимптомной. Участковый педиатр. 2018; 02: 24-25
В настоящее время активно изучаются процессы, происходящие на поверхности слизистой оболочки мочевых путей при взаимодействии с микроорганизмами, результатом которых может быть либо появление каскада воспалительных реакций и развитие яркой клинической картины инфекции мочевых путей (ИМП), либо формирование бессимптомной бактериурии (собственного нормального микробиома мочи). Результат в каждом отдельном случае у каждого индивидуума будет зависеть от трех составляющих – особенностей микроорганизма, выраженности иммунного ответа макроорганизма на присутствие микробов, а также особенностей обоюдного воздействия друг на друга микро- и макроорганизма. 

Процессы, происходящие на поверхности уротелия при развитии ИМП

Уропатогенная кишечная палочка (Escherichia coli) в 85% является возбудителем неосложненных ИМП, определенную роль также играют другие уропатогены, например Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus saprophyticus. Уропатогенные E. coli и Klebsiella имеют волосоподобные структуры, называемые «пили» или «фимбрии 1-го типа», покрытые белком адгезином – FimH. Биохимические и кристаллографические исследования показали, что FimH специфически связывается с белком апикальной поверхности мембраны зонтичных клеток (клетки поверхностного слоя уротелия) – уроплакином UP1a. Дефицит FimH препятствует бактериальной колонизации мочевого тракта, так как бактерии в этом случае не могут связываться с поверхностью уротелия и вытесняются из мочевого пузыря током мочи. В экспериментальных исследованиях удалось обнаружить и представить на электронной микроскопии FimH на концах фимбрий уропатогенных штаммов (рис. 1).
FimH также играет роль при вторжении уропатогенов в уротелий. J.Martinez и соавт. описали FimH-зависимый механизм, используемый бактериями для проникновения в культивируемые уротелиальные клетки (рис. 2).
После того как уропатогенная кишечная палочка внедряется в уротелий мочевого пузыря, инициируется патогенный цикл внутриклеточного роста и образования биопленки, что было показано в экспериментах на мышах. Этот патогенный механизм называется межклеточным бактериальным сообществом, K. pneumoniae также использует данный механизм при развитии ИМП. 
В эксперименте отмечено, что у мышей с подобными бактериальными резервуарами поддерживается жизнедеятельность бактерий в слизистой мочевого пузыря ~103 КОЕ в течение нескольких месяцев. Эти бактерии защищены от стандартной антибиотикотерапии и периодически активируются, вызывая фульминантную инфекцию. 
35.jpg

Ответ макроорганизма при взаимодействии уропатогена с уротелием

В настоящее время ведущую роль во врожденном ответе на инфицирование отводится Толл-подобным рецепторам (TLR). Недостаточная экспрессия TLR 4, 5 и 11-го типов описана в качестве неблагоприятного фактора при экспериментальном цистите. 
Многие исследователи показывают ведущую роль адгезина фимбрий (FimH) уропатогенных бактерий в активации иммунных механизмов организма хозяина. Взаимодействие FimH с уроплакинами эпителиальных клеток запускает процесс апоптоза поверхностных фасетных клеток уротелия вскоре после заражения. В дальнейшем эти клетки слущиваются. 
ИМП, вызванная уропатогенной кишечной палочкой, представляет собой выраженный воспалительный процесс, сопровождающийся выработкой провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли a, интерлейкина (ИЛ)-6, 
ИЛ-17а и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В свою очередь грамположительный S. saprophyticus не вызывает иммунологических сдвигов. 
До настоящего времени неясны полностью механизмы выработки тех или иных цитокинов при взаимодействии того или иного возбудителя с клетками мочевого тракта, но предполагается, что тканевый тропизм и факторы вирулентности определяют различия в экспрессии цитокинов при различной локализации инфекционного процесса в мочевых путях. Данные экспериментальных исследований механизмов развития хронического цистита показали, что интенсивность врожденного ответа организма на инфицирование определяет тяжесть заболевания и склонность к рецидивам. 
Наиболее дискутабельны вопросы о формировании приобретенного клеточного и гуморального ответа на ИМП. Появились отдельные данные об участии gd Т-клеток в развитии клеточного иммунитета и существовании гуморального ответа при инфицировании мочевого пузыря. 

Механизмы протективного действия бессимптомной бактериурии в профилактике ИМП

Применение технологий секвенирования показало, что слизистая оболочка мочевого пузыря не стерильна, а населена комменсальными микробными сообществами. Благодаря современным методам исследования расширились представления о бессимптомной бактериурии, которая ранее определялась при помощи классических культуральных методов. В настоящее время в научной литературе все чаще встречается не термин «бактериурия», а понятие «микробиом мочи». Стало известно, что микробиом мочи значительно различается у разных индивидуумов в норме и патологии и у здорового человека характеризуется преобладанием Lactobacillales у женщин и Corynebacterium у мужчин. 
H.Siddiqui и соавт. (2011 г.) проведено исследование микробиома мочи здоровых женщин, у которых предварительно был получен отрицательный результат при культуральном исследовании мочи (<100 000 КОЕ/мл). Секвенирование генома показало значительное разнообразие микроорганизмов, причем преобладающими родами были Lactobacillus, Prevotella и Gardnerella. Бактериальные профили в изученных образцах женской мочи были сложными, наблюдалось значительное различие между индивидами. Примечательно, что наблюдалось значительное количество генетического материала, принадлежащего бактериям с известным патогенным потенциалом. Количество выявленных таксономических единиц для отдельных образцов мочи существенно варьировало в диапазоне от 20 до 500.
Безусловно, эти новые данные необходимо трактовать с большой осторожностью, поскольку образцы мочи в представленных исследованиях могли быть загрязнены микробами, колонизирующими окружающие ткани. Тем не менее наличие комменсальных микробов в моче не вызывает сомнений, а протективная роль нормального микробиома мочи подтверждается все большим количеством исследований. В частности, преднамеренное введение бактерий в мочевой пузырь может эффективно влиять на иммунный ответ хозяина – субвирулентные уропатогены могут защищать от рецидивирующей ИМП. Кроме того, описаны и другие протективные механизмы нормального микробиома мочи в качестве профилактики развития ИМП: 
• конкуренция с уропатогенными штаммами за питательные вещества;
• продукция бактериоцинов;
• конкуренция с уропатогенными штаммами за участки для адгезии;
• предотвращение образования биопленки.
Несмотря на то что протективные свойства бессимптомной бактериурии практически не подвергаются сомнению, множество аспектов этого феномена еще остаются неизвестными. 

Условия развития бессимптомной бактериурии и ИМП

36.jpgТаким образом, учитывая приведенные данные, можно выделить три основных звена в формировании вида взаимодействия микро- и макроорганизма в сторону развития ИМП либо бессимптомной бактериурии:
• особенности микроорганизма (наличие у бактериальных штаммов факторов вирулентности, в частности фимбрии 1-го типа, покрытых FimH, способных обеспечить взаимодействие и проникновение бактерий в уротелий и запускающих каскады иммунных реакций);
• особенности ответа макроорганизма (уровень экспрессии TLR и связанная с этим интенсивность воспалительного ответа на внедрение микроорганизма);
• особенности взаимодействия макро- и микроорганизма (штаммы, обусловливающие развитие бессимптомной бактериурии, воздействуют на РНК-полимеразу II и ингибируют экспрессию определенных генов хозяина, сдерживая интенсивность иммунного ответа; макроорганизм также воздействует на генетический материал микроорганизмов, снижая их вирулентность, персонализируя свой собственный микробиом мочи. 
Именно воздействие на интенсивность ответа макроорганизма, а также на пути взаимодействия макро- и микроорганизма считается на современном этапе наиболее перспективным, поскольку многолетнее использование антибактериальных препаратов, в том числе при бессимптомной бактериурии, привело к росту антибиотикорезистентности уропатогенных штаммов и нарушению микробиома мочи. 
Современные представления взаимодействий организм–патоген приводят и к новым терапевтическим подходам. Так, при неосложненной ИМП (цистите) во многих случаях можно избежать применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия и использовать противовоспалительные препараты. Вместо борьбы с микроорганизмами в данной ситуации рациональнее воздействовать на воспалительную реакцию организма, сохраняя при этом защитную микробиоту. Эта концепция толерантности организма нацелена на развитие его устойчивости к патогенам, и перспективным методом лечения в данном контексте является комплексная фитотерапия. Лекарственный препарат, содержащий комбинацию частей трех растений – золототысячника, любистока и розмарина (ЗЛР), в дополнение к противовоспалительным эффектам обладает также выраженным спазмолитическим и обезболивающим свойствами (Канефрон Н). В открытом пилотном исследовании 125 женщин с острым неосложненным циститом получали лечение данным фитопрепаратом: по результатам исследования препарат показал высокую эффективность и безопасность. Кроме того, в экспериментальном исследовании A.Gessner показал бережное воздействие данного препарата на кишечный микробиом.
Тактикой клинициста с учетом изложенных представлений о механизмах формирования ИМП должны стать более рациональный подход к их лечению и профилактике, а также менее агрессивный подход в отношении бессимптомной бактериурии. Задачей же ученых в настоящее время является поиск новых доказанных и научно обоснованных подходов к лечению ИМП.

По материалам статьи И.Н.Захаровой, Э.Б.Мумладзе и соавт, опубликованной  в журнале Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 1.
Публикуется с сокращениями

*Rosen DA, Pinkner JS, Walker JN et al. Molecular variations in Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli FimH affect function and pathogenesis in the urinary tract. Infect Immun 2008; 76 (7): 3346–56.
**Martinez JJ, Mulvey MA, Schilling JD et al. Type 1 pilus-mediated bacterial invasion of bladder epithelial cells. EMBO J 2000; 19 (12): 2803–12.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 24
Предыдущая статьяУ каждого штамма свой эффект, или Предназначение пробиотиков
Следующая статьяНине Алексеевне Коровиной. С благодарностью

Поделиться ссылкой на выделенное