Аспекты терапии воспалительных заболеваний толстой кишки у детей

Участковый педиатр №04 2014 - Аспекты терапии воспалительных заболеваний толстой кишки у детей

Номера страниц в выпуске:16-17
Для цитированияСкрыть список
Э.Н.Федулова. Аспекты терапии воспалительных заболеваний толстой кишки у детей . Участковый педиатр. 2014; 04: 16-17
Согласно этиопатогенетической модели воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) эти заболевания представляются как каскад самоподдерживающихся патофизиологических реакций: иммунного воспаления, дисбиотических, адаптационно-микроциркуляторных и гипоксическо-метаболических нарушений, развивающихся на фоне генетических особенностей организма под влиянием неблагоприятных воздействий факторов внешней среды (рис. 1). 13_1.jpg
Учитывая представленную концепцию, лечение ВЗК предусматривает воздействие на все ее звенья:
  • уменьшение антигенной нагрузки;
  • противовоспалительная терапия; 
  • нормализация биоценоза кишечника; 
  • детоксикация; 
  • улучшение микроциркуляции; 
  • коррекция дефицитных состояний; 
  • иммунокоррекция; 
  • снятие психоэмоционального напряжения.
С целью уменьшения антигенной нагрузки большое значение, особенно при язвенном колите, в лечении ВЗК уделяется диетотерапии (стол №4 по Певзнеру) с ограничением белка коровьего молока, исключение продуктов-гистаминолибераторов. В качестве лечебного питания успешно апробирована смесь «Модулен», содержащая в своем составе натуральный противовоспалительный фактор роста TGF-B2, который нормализует местный иммунный ответ и обладает хорошими органолептическими свойствами.
Противовоспалительная терапия при язвенном колите и болезни Крона подробно расписана в разных консенсусах, в том числе российской группы по изучению ВЗК у детей. К препаратам этой группы относятся производные
5-аминосалициловой кислоты
(5-АСК, месалазин), кортикостероиды, цитостатики, антицитокиновые антитела [1, 2].
В лечении легких и среднетяжелых ВЗК 1-й линией являются производные 5-АСК. В зависимости от особенностей доставки и высвобождения действующего вещества пероральные препараты 5-АСК можно разделить на несколько подгрупп:
  • на основе азосоединений (сульфасалазин, олсалазин, балсалазин);
  • препараты месалазина с рН-зависимым высвобождением (Салофальк, Месасал, Клаверсал); 
  • препараты месалазина с рН-7-зависимым высвобождением (Асакол, Месрен, Ипокол, Месакол); 
  • препараты месалазина с контролируемым высвобождением, представляющие собой микрогранулы (Пентаса); 
  • комбинированные (мультиматриксные) препараты месалазина (Мезавант, Лиалда).
По своей эффективности препараты – производные 5-АСК – не имеют существенных отличий как для индукции, так и для поддержания ремиссии. Принципиальным моментом является лишь преимущественный выбор препарата Пентаса при наличии тонкокишечной локализации процесса болезни Крона. Дозировка препаратов месалазина, принимаемых внутрь, составляет от 60 до 80 мг/кг/сут, достигая в тяжелых случаях до 100 мг/кг/сут, разделенная на 2–3 приема (максимальная суточная доза составляет 4,8 г в день). Считается, что поддерживающая доза при достижении ремиссии должна быть такой же, как и при ее индукции, однако допускается уменьшение дозы до 2,4 г/сут и меньше при стойкой ремиссии, но не менее 1,2 г/сут.
Оценку эффективности препаратов 5-АСК проводят через 2 нед. При отсутствии эффекта назначаются кортикостероиды. Они также могут быть препаратами выбора при ВЗК средней степени тяжести и тяжелой для индукции ремиссии. Доза гормонов назначается из расчета 1–2 мг/кг/сут, преимущественно в утренние часы. По данным иностранных авторов, необходимость назначения стероидов возникает у детей в течение 3 мес после постановки диагноза в 80% случаев.
Лечебная доза гормонов назначается на 2–3 нед, после чего ее снижают по 5 мг в неделю. Длительный прием кортикостероидов опасен ввиду опасности развития побочных эффектов.
Стероидная рефрактерность и стероидозависимость должны быть преодолены путем назначения тиопуринов (в частности, азатиоприна).
В последнее время наряду с классическими кортикостероидами (гидрокортизон, преднизолон) назначают препараты, мало всасывающиеся в кишечнике и обладающие минимальным системным действием, в частности, будесонид. Будесонид может быть использован как средство постепенного ухода от гормонов.
Тиопурины (азатиоприн, 6-меркаптопурин) применяются у детей с ВЗК для поддержания ремиссии при непереносимости 5-АСК, для преодоления стероидорезистентности и стероидозависимости и характеризуются медленно развивающимся действием (от 2 до 4 мес). Кроме того, они назначаются после достижения ремиссии на гормонах при тяжелом течении заболевания, так как в этом случае высок риск агрессивного течения процесса. Назначаются азатиоприн в среднем в дозе 2 мг/кг/сут, меркаптопурин – 1–1,5 мг/кг/сут продолжительностью до 2 лет. Эффект от тиопуринов в качестве поддержания ремиссии в течение 1 года после отмены гормонов, по данным исследований, проведенных у детей с ВЗК, был в 49% случаев.
Применение тиопуринов ограничено наличием таких побочных эффектов, как миелосупрессия, развитие панкреатита, увеличение риска лимфом. Определение тиопуринметилтрансферазы могло бы помочь для оценки миелосупрессивного действия этих препаратов, однако этот анализ доступен далеко не всем клиникам. Поэтому необходим мониторинг общих и биохимических анализов крови.
Использование метотрексата для лечения ВЗК у детей не имеет еще необходимой доказательной базы и может иметь место в случаях непереносимости тиопуринов.
Применение циклоспорина и такролимуса у детей возможно в острый период обострения тяжелого язвенного колита на срок не более 3–5 мес в качестве мостика к тиопуринам, которые к этому сроку начинают действовать.
При наличии тяжелого язвенного колита или болезни Крона, а также стероидозависимом течении и резистентности к 5-АСК и тиопуринам показано назначение биологической терапии. Препаратом 1-й линии в данном случае является инфликсимаб. По результатам международных многоцентровых исследований показана его эффективность в индукции ремиссии, заживлении слизистой, что способствует значительному сокращению потребностей в оперативных вмешательствах. Схема его введения состоит из 3 инфузий для индукции ремиссии (через 2 и 4 нед) и каждые 8 нед для ее поддержания из расчета однократной дозы – 5 мг/кг.
Для оптимизации терапии необходимо определение уровня инфликсимаба и антител к нему в крови. Если инфликсимаб в крови не определяется, а антитела есть, то это свидетельствует о потере чувствительности и необходимости повысить дозу, сократить интервалы между инфузиями или перейти на препарат
2-й линии (адалимумаб). Эффективность инфликсимаба можно повысить одновременным назначением тиопуринов на срок от 4 до 8 мес. Комбинированная терапия снижает риск побочных эффектов, включая риск возникновения лимфомы. Комплаенс антицитокиновых препаратов равен 100%, что обусловлено, помимо их эффективности, удобством режима дозирования.
Подход к хирургической тактике лечения ВЗК сложен и неоднозначен. При болезни Крона показаниями к операции чаще являются осложнения, тогда как при язвенном колите – неэффективность терапии.
Если назначение базисных противовоспалительных препаратов расписано в консенсусах, то сопутствующая терапия остается на откуп врача.
Нормализация биоценоза кишечника. Особое внимание в последнее время уделяется роли микробного пейзажа в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника, в связи с чем важное значение придается его коррекции. На помощь приходят разные лекарственные средства как противобактериального, так и пре- и пробиотического действия.
В качестве препаратов, подавляющих избыточный бактериальный рост, наиболее часто используются кишечные антисептики: метронидазол, эрсефурил, рифампицин, ципрофлоксацин. Их назначают в период обострения, а также как фон для прикрытия снижения дозы противовоспалительных препаратов и при присоединении интеркуррентных инфекций на срок от 7 до 14 дней.
Однако более физиологичным является применение препаратов антагонистического действия – в частности, препарата Энтерол® (Saccharomyces boulardii). S. boulardii обладают природной устойчивостью к соляной кислоте, другим секретам и ферментам желудочно-кишечного тракта, что позволяет им беспрепятственно достигать любых отделов кишечника и активно функционировать в нем. Благодаря маннозе, присутствующей в высокой концентрации на клеточной мембране S. boulardii, патогенные бактерии крепко прилипают к дрожжевой клетке, взаимодействуя с лектиновыми рецепторами (адгезинами), и выводятся из кишечника наружу. Этот механизм предотвращает адгезию патогенных бактерий к слизистой оболочке толстой кишки. S. boulardii способствуют сохранению плотности межклеточных соединений кишечного эпителия, препятствуя фосфорилированию легких цепей миозина, и таким образом поддерживают целостность слизистой оболочки толстой кишки. Кроме того, S. boulardii оказывают стимулирующее действие на местную иммунную систему кишечника, усиливая секрецию секреторного иммуноглобулина A, при этом подавляя митоген-активируемую белковую (MAP) киназу ядерного провоспалительного белка нуклеинового фактора NF-kB, что снижает продукцию провоспалительных цитокинов. Доказана противовоспалительная активность этих микроорганизмов за счет снижения секреции интерлейкина-8 и продукции фактора некроза опухоли a (ФНО-a), ограничения инфильтрации Т-хелперов 1-го типа в воспаленную толстую кишку. S. boulardii снижают также уровень NO-синтазы, вызывая ослабление синтеза оксида азота из аргинина, снижая негативные эффекты воспалительного процесса. Кроме того, S. boulardii участвуют в метаболизме углеводов, увеличивая пул короткоцепочечных жирных кислот: уксусной, масляной и пропионовой, усиливая тем самым энергообеспечение и регенерацию эпителия и способствуя росту собственной индигенной бифидофлоры. S. boulardii выделяют гормоноподобные субстанции, стимулирующие регенерацию кишечного эпителия.
Комплексное воздействие S. boulardii на все звенья патогенеза воспалительных процессов в кишечнике объясняет высокую эффективность препарата Энтерол® при разных заболеваниях, сопровождающихся диарейным синдромом, включая язвенный колит и болезнь Крона. При лечении ВЗК доказательная база невелика, но достаточно оптимистична.
В комплекс дополнительной терапии включается энтеросорбция, а в тяжелых случаях – плазмаферез, гемо- и лимфосорбция, ультрафиолетовое облучение крови. Сорбенты назначают при обострении заболевания в течение 2 нед в 06.00 ч утром и 21–22.00 ч вечером, что позволяет избежать сорбирования пищи и медикаментов.
В связи с частым вовлечением печени в патологический процесс как в результате интоксикации, так и медикаментозной нагрузки в комплексной терапии необходимо подключение гепатопротекторов в острый период и повторными курсами с интервалом 1 мес. 13_2.jpg
При уменьшении синдрома гемоколита с целью нормализации микроциркуляции в слизистой оболочке толстой кишки назначают ангиопротекторы курсами на 1,5–2 мес.
Иммунокоррекция проводится при достижении клинической ремиссии. Успешно апробирован димефосфон в комплексной терапии ВЗК как препарат, обладающий иммунокорректирующим эффектом, а также нормализующий микроциркуляцию в слизистой оболочке толстой кишки.
Дети с ВЗК нуждаются в охранительном режиме с ограничением психоэмоциональных и физических нагрузок, при необходимости – обеспечении обучения на дому.
В целом схема лечения язвенного колита и болезни Крона может быть представлена в виде алгоритма последовательного обоснованного назначения разнонаправленных лекарственных средств (рис. 2).
Таким образом, патогенетическая модель ВЗК позволяет определить лечебную тактику, включающую помимо противовоспалительной терапию, направленную на нормализацию биоценоза кишечника, микроциркуляторных, метаболических нарушений, иммунокоррекцию.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Consensus for Managing Acute Severe Ulcerative Colitis in Children: A Systematic Review and Joint Statement From ECCO, ESPG– HAN, and the Porto IBD Working Group
of ESPGHAN. Am J Gastroenterol 2011 (doi: 10.1038/ajg.2010.481).
2. Wilson DC, Thomas AG, Croft NM et al. Systematic review of the evidence base for the medical treatment of paediatric inflammatory bowel disease. JPGN 2010; 50:14–346.
Количество просмотров: 684
Предыдущая статьяЙодопрофилактика для всех возрастов
Следующая статьяЛечебный стол №2 по М.И.Певзнеру

Поделиться ссылкой на выделенное