Персонализированная иммунотерапия острых респираторных инфекций: в фокусе бактериальные лизаты

Педиатрия №02 2019 - Персонализированная иммунотерапия острых респираторных инфекций: в фокусе бактериальные лизаты

Номера страниц в выпуске:68-72
Для цитированияСкрыть список
Н.С. Татаурщикова*. Персонализированная иммунотерапия острых респираторных инфекций: в фокусе бактериальные лизаты. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2019; 02: 68-72
Аннотация
Использование принципов персонализированной медицины сегодня является ключевой составляющей эффективного лечения любой патологии. Применение иммуномодулирующей терапии при острых респираторных инфекциях (ОРИ) с позиций прецизионной медицины позволяет сформировать эффективную лечебно-диагностическую траекторию для каждого конкретного пациента. Одной из наиболее часто используемых в комплексной терапии ОРИ групп иммуномодуляторов, имеющих самую высокую доказательную базу, являются бактериальные лизаты, которые имеют показания для использования и в остром периоде ОРИ, и в период выздоровления, и с целью профилактики повторных эпизодов. Особое место в практике клинициста занимает ОМ-85 (Бронхо-Мунал). Наличие многолетнего опыта использования, высокой доказательной базы, клинико-иммунологических показаний к его применению с позиций таргетного воздействия на поврежденные звенья иммунитета при ОРИ определяет высокую эффективность применения препарата.
Ключевые слова: персонализированная иммунотерапия, острые респираторные инфекции, бактериальные лизаты, ОМ-85.
Для цитирования: Татаурщикова Н.С. Персонализированная иммунотерапия острых респираторных инфекций: в фокусе бактериальные лизаты. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 2: 68–72. DOI: 10.26442/26586630.2019.2.190495

Review

Personalized immunotherapy of acute respiratory infection: bacterial lysates in focus

Natalya S. Tataurshchikova*
People’s Friendship University of Russia, Moscow, Russia *tataurshchikova_ns@pfur.ru

Abstract
Personalized medicine principles application is, nowadays, a key part of any pathology treatment. Immunomodulating therapy application in cases of acute respiratory infection (ARI) using personalized medicine allows us form an effective diagnostic and treatment tactic for each specific patient. One of the most frequently applied immunomodulator groups with high evidence base, used in complex ARI treatment, are bacterial lysates. Bacterial lysates can be applied both in acute and recovery period (also as a prevention measure). OM-85 (Broncho-Munal) is an important and a very specific tool of a clinician. Its’ high evidence base, many years of clinical application, clinic and immunologic indications from the point of view of it’s impact on violated immunity links in cases of ARI determines its high efficience.
Key words: personalized immunotherapy, acute respiratory infection, bacterial lysates, OM-85.
For citation: Tataurshchikova N.S. Personalized immunotherapy of acute respiratory infection: bacterial lysates in focus. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 2: 68–72. DOI: 10.26442/26586630.2019.2.190495

Одним из современных и быстро развивающихся подходов в системе «врач–болезнь–пациент» является использование принципов прецизионной или персонифицированной медицины. Попытки стандартизировать все процессы в организме человека не принесли здравоохранению должных успехов, оставив бесконечные вопросы с «нестандартным» пациентом и «нестандартной» болезнью. Упоминания о пациенториентированной диагностике и лечении впервые звучат в 1990-х годах и связаны с именем американского функционалиста Лео Голланда [1, 2]. Пациенториентированный подход включал в себя необходимость учитывать наследственные, биологические и психосоциальные особенности больного.
К принципам персонифицированной медицины сегодня относят не только оценку ведущих генетических, эпигенетических, транскриптомных, протеомных, метаболомных и метагеномных биомаркеров, но и определение фенотипа болезни [1], что позволяет обеспечить успешность выбранной лечебно-диагностической траектории. Набор клинико-диагностических критериев, формирующих фенотип, которые являются индикаторами процесса, типичен для каждой патологии и также используется для мониторинга эффективности проводимой терапии. При выборе биомаркеров важнейшими критериями служат клиническая ревалентность, чувствительность, специфичность, надежность и воспроизводимость [3, 4].

Иммуномодулирующая терапия: принципы использования в рамках прецизионной медицины

Руководствуясь принципами прецизионной медицины, следует заметить, что применение современных высокоэффективных иммуномодулирующих средств без учета особенностей их действия, направленности на восстановление конкретного дефекта иммунной системы приводит к неэффективности использования иммуномодулирующей терапии наряду с возможностью возникновения побочных явлений.
Основными показаниями для использования иммуномодуляторов в клинической практике являются склонность к упорно текущим инфекционно-воспалительным процессам любой локализации; частые рецидивы; резистентность к лечению традиционными средствами и наличие множественной устойчивости к этиотропным средствам; присутствие в качестве возбудителей условно-патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами [5, 6].
Для формирования индивидуальной лечебной траектории в использовании иммуномодуляторов принципиально важным является соответствие критериям рациональной фармакотерапии:
1) эффективность с доказательной категорией А и В;
2) безопасность;
3) удобство применения (комплаентность).
Таким образом, при правильном выборе иммуномодулирующая терапия наряду с высокой клинической эффективность не только избирательно действует на дефект системы иммунитета, не меняя его нормальных показателей, но и является безопасной, повышая качество жизни пациента [5, 6].

Иммуномодулирующая терапия при острых респираторных инфекциях

Самой распространенной инфекционной патологией сегодня по-прежнему остается острая респираторная инфекция (ОРИ). Появление современных высокоэффективных методов диагностики и лечения, к сожалению, не снижает заболеваемость, а лишь способствует снижению числа тяжелых, фатальных форм заболевания [7]. Особенностью ОРИ на современном этапе считаются не только сложность этиопатогенеза, множественность возбудителей, участие вирусно-бактериальных ассоциаций, но и появление значимой когорты так называемых иммунокомпрометированных пациентов, течение ОРИ у которых имеет целый ряд особенностей по объективным причинам [8].
Рост числа иммунокомпрометированных пациентов, имеющих транзиторные нарушения в работе мукозального иммунитета наряду с хроническим персистирующим аллергическим воспалением и глубокими дефектами в системе противовирусного ответа, является социально обусловленной проблемой. Процент таких пациентов в современном мегаполисе составляет до 30–40% от общей популяции. Клинически ОРИ у таких больных имеет склонность к упорному, затяжному течению, формированию многочисленных бактериальных осложнений, торпидность к традиционным схемам лечения, присутствие среди возбудителей условно-патогенной микрофлоры [9]. Абсолютно очевидным является целесообразность использования у таких лиц иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении ОРИ [5, 6].

Бактериальные лизаты в терапии ОРИ: персонализированный подход

Персонализированный подход в определении группы пациентов, которым будет показано использование бактериальных лизатов при ОРИ, будет заключаться в учете особенностей течения ОРИ на современном этапе, знании воздействия бактериальных лизатов на восстановление дефектов системы иммунитета при ОРИ, клинических эффектов использования этой группы препаратов, понимании клинико-иммунологического портрета больного, нуждающегося в приеме бактериальных лизатов.

Особенности ОРИ на современном этапе

Этиопатогенетические особенности ОРИ на современном этапе определяются большим количеством возбудителей (более 200), обладающих высокой вариабельностью и контагиозностью, что определяет растущую распространенность патологии [7, 8]. Возбудители ОРИ способны не только уклоняться от иммунного ответа, но и подавлять его [10]. Крайне сложным считается определение всех конкретных возбудителей эпизода ОРИ. Прямые противовирусные препараты высокоспецифичны и имеют узкую направленность действия (как правило, вирус гриппа), ряд побочных эффектов, высокую резистентность (например, к осельтамивиру – 40%, римантадину – около 49%) [11]. В связи с этим использование прямых противовирусных препаратов в лечении эпизодов ОРИ является крайне затруднительным. Очевиден тот факт, что назначение противовирусных средств абсолютно оправдано только в первые 24–48 ч с момента инфицирования [12].
Характерной особенностью ОРИ на современном этапе является разрушающее действие на слизис-тую разных патогенов, входящих в состав «атакующей» вирусно-бактериальной ассоциации. Лидирующую позицию в структуре возбудителей острых респираторных заболеваний, несомненно, занимают респираторные вирусы. Среди респираторных вирусов, являющихся лидерами в этиопатогенетической линейке, наиболее актуальны вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы, коронавирусы. Отмечен рост случаев ОРИ, среди возбудителей которых значимой является оппортунистическая инфекция (прежде всего герпес-вирусной этиологии), что создает предпосылки для формирования хронической вялотекущей респираторной патологии.
Немаловажной особенностью, также определяющей особенности ОРИ на современном этапе, считается рост группы пациентов с так называемыми нарушениями в работе мукозального иммунитета (часто и длительно болеющие) вследствие неблагоприятного воздействия факторов внешней среды и наличия коморбидной патологии, что определяет неблагоприятный прогноз и возможность хронизации респираторной патологии. Дисрегуляция интерфероногенеза выявляется у всех пациентов этой группы и сопровождается дисбалансом Т-клеточного звена иммунитета, высокой активностью провоспалительных цитокинов, снижением фагоцитарной активности лейкоцитов и бактериальной активности нейтрофилов. Характерным для иммунокомпрометированного пациента является тенденция к увеличению содержания интерлейкина (ИЛ)-4 наряду со снижением интерферона (ИНФ)-g, дисрегуляцией фактора некроза опухоли a, ИЛ-13, увеличением содержания иммуноглобулина (Ig)G к герпес-вирусам – вирусу простого герпеса-1 и 2, цитомегаловирусу [9, 13]. Особую актуальность иммуномодулирующая терапия бактериальными лизатами приобретает в группе детей и взрослых с рекуррентными или рецидивирующими ОРИ (иммунокомп-рометированных пациентов) в силу имеющихся у этого контингента нарушений в работе мукозального иммунитета, слабости «барьеров» и колонизации слизистых респираторного тракта условно-патогенными и патогенными микроорганизмами.

Влияние бактериальных лизатов на дефекты системы иммунитета при ОРИ

Многочисленные эффекты, связанные с нормализацией нарушенных функций системы иммунитета при ОРИ, реализуемые при приеме бактериальных лизатов, обеспечивают их высокую эффективность.
Чрезвычайно важным результатом действия бактериальных лизатов является нормализация работы мукозального иммунитета за счет увеличения концентрации IgA, IgG, ИФН-g, hBD-1 и снижения содержания ИЛ-4 и NF-κB в сыворотке крови [14]. Нормализация показателей цитокинового профиля свидетельствует о купировании воспалительных изменений на слизистых при ОРИ. Так, противовоспалительное действие лизатов бактерий обеспечивается стимуляцией ИЛ-6 и ИЛ-11 в фибробластах легочной ткани [15]. Стимуляция ИЛ-10 под воздействием бактериальных лизатов способствует переключению на Тh1-ответ, что чрезвычайно важно при эпизоде ОРИ, поскольку известно, что вирусное повреждение запускает Th2-воспалительный каскад [16].
Описанные в литературе эффекты, связанные с нормализацией показателей противовирусного иммунитета, обусловлены увеличением продукции ИФН-a и ИФН-b, обладающих прямой виростатичес-кой активностью [17]. Стимуляция дендритных клеток через TLR2, TLR4 [17, 18] бактериальными лизатами приводит к повышению секреции ИФН-g и ИЛ-2 [19] и стимуляции клеточных противовирусных реакций.
Известны исследования по влиянию ОМ-85 на выработку вируснейтрализующих антител [20]. Описаны свойства ОМ-85 подавлять репликацию риновирусов в культуре бронхиальных эпителиальных клеток и увеличивать жизнеспособность зараженных клеток за счет снижения экспрессии инфицированными эпителиоцитами молекул межклеточной адгезии ICAM-1, которые риновирус использует для проникновения в клетку [21].

Оценка клинических эффектов использования бактериальных лизатов при ОРИ: в фокусе ОМ-85

Из существующих бактериальных лизатов одним из наиболее изученных препаратов для профилактики рецидивирующих ОРИ, действующих физиологично и безопасно для пациента и имеющих самую высокую доказательную базу среди всех иммуномодуляторов, является ОМ-85 (Бронхо-Мунал). При этом целесообразно назначение препарата с первых дней ОРИ, когда необходима быстрая стимуляция противоинфекционной защиты. Назначение ОМ-85 в первые часы острого респираторного заболевания актуально еще и по причине того, что начало действия адаптивных (антителозависимых) составляющих фармакологического действия ОМ-85 стартует на 4–5-е сутки от начала приема, что совпадет со стадией заболевания, ког-да наиболее высок риск развития вторичных бактериальных инфекций [22]. Столь же эффективным будет использование препарата в периоды выздоровления и с целью профилактики.
Высокий уровень и степень доказательности эффективности ОМ-85 в отношении числа и степени тяжести респираторных инфекций у взрослых и детей (А, Iа) зафиксированы во множестве клинических испытаний и метаанализов. Исследования по изучению продолжительности эпизода ОРИ при назначении ОМ-85 свидетельствуют о снижении продолжительности заболевания в среднем на 3 дня [23–25].
Также чрезвычайно важным фактом является сокращение риска возникновения бактериальных осложнений ОРИ и как следствие – снижение потребности в антибиотиках [26].

Фенотип ОРИ, имеющий абсолютные показания для включения в комплексную терапию бактериальных лизатов

Обращаясь к принципам клинического применения иммуномодуляторов [27], уточним, что иммуномодуляторы используются и в комплексной терапии, и в качестве монотерапии при проведении иммунореабилитации. В комплексной терапии эпизода ОРИ (как на I этапе, так и в стадии выздоровления) абсолютные показания для использования бактериальных лизатов имеют иммунокомпрометированные пациенты или пациенты с рекуррентными ОРИ, больные с аллергией и хроническими герпес-вирусными инфекциями, т.е. имеющие клинические признаки вторичной иммунной недостаточности, которые приводят к слабости работы мукозального иммунитета. В качестве монотерапии для иммунореабилитации у иммунокомрометированных лиц использование бактериальных лизатов необходимо после тяжелых «истощающих» болезней, у лиц с неполным выздоровлением, у пациентов из группы часто и длительно болеющих, у детей с физиологическими «возрастными провалами», у подвергшихся неблагоприятному воздействию факторов внешней среды.
Использование бактериальных лизатов в комплексной терапии и в качестве профилактики позволяет восстановить нарушенные параметры иммунитета слизистых, предотвратить использование антибактериальной терапии и в целом сократить фармаконагрузку на пациента, существенно снизить продолжительность эпизода ОРИ, эффективно провести профилактику рецидивов и осложнений, сохранить качество жизни пациента и его семьи. Таким образом, использование критериев персонифицированного выбора иммуномодулятора при ОРИ позволяет рекомендовать врачу-клиницисту бактериальный лизат ОМ-85 как препарат 1-й линии выбора.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторе / Information about the author

Татаурщикова Наталья Станиславовна – д-р мед. наук, проф. каф. аллергологии и иммунологии ФНМО МИ ФГАОУ ВО РУДН. 
E-mail: tataurshchikova_ns@pfur.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3486-8188
Natalya S. Tataurshchikova – D. Sci. (Med.), Prof., People’s Friendship University of Russia. E-mail: tataurshchikova_ns@pfur.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3486-8188

Статья поступила в редакцию / The article received: 29.06.2019
Статья принята к печати / The article approved for publication: 05.08.2019
Список исп. литературыСкрыть список
1. Пальцев М.А. Персонифицированная медицина. Наука в России. 2011; 1: 12–7.
[Pal'tsev M.A. Personifitsirovannaia meditsina. Nauka v Rossii. 2011; 1: 12–7 (in Russian).]
2. Flores M, Glusman M et al. P4 medicine: how systems medicine will transform the healthcare sector and society. Future Medicine 2013; 10 (6): 565–76.
3. Jain KK. Personalized clinical laboratory diagnostics. Adv Clin Chem 2009; 47: 95–119.
4. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике. Биомедицинская химия. 2009; 55 (Вып. 4): 425–40.
[Miroshnichenko I.I., Ptitsina S.N. Biomarkery v sovremennoi mediko-biologicheskoi praktike. Biomeditsinskaia khimiia. 2009; 55 (Vyp. 4): 425–40 (in Russian).]
5. Сепиашвили Р.И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. 2002; 3 (3): 325–31.
[Sepiashvili R.I. Klassifikatsiia i osnovnye printsipy primeneniia immunomoduliruiushchikh preparatov v klinicheskoi praktike. Allergologiia i immunologiia. 2002; 3 (3): 325–31 (in Russian).]
6. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия. Рос. аллергологич. журн. 2005; 4: 30–43.
[Khaitov R.M., Pinegin B.V. Sovremennye immunomoduliatory. Klassifikatsiia, mekhanizm deistviia. Ros. allergologich. zhurn. 2005; 4: 30–43 (in Russian).]
7. Калюжин О.В. Острые респираторные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М., 2014; с. 140.
[Kaliuzhin O.V. Acute respiratory infections: current challenges, antiviral response, immunoprophylaxis and immunotherapy. Moscow, 2014; p. 140 (in Russian).]
8. Татаурщикова Н.С. Эффективное использование иммунотерапии при ОРЗ. Учебное пособие. М., 2018; с. 28.
[Tataurshchikova N.S. Effective use of immunotherapy for acute respiratory infections. Uchebnoe posobie. Moscow, 2018; p. 28 (in Russian).]
9. Татаурщикова Н.С., Дегтярева Е.А., Краснов В.В., Романцов М.Г. Иммунокомпрометированный больной. СПб., 2009.
[Tataurshchikova N.S., Degtiareva E.A., Krasnov V.V., Romantsov M.G. Immunocompromised patient. Saint Petersburg, 2009 (in Russian).]
10. Avondt KV et al. Bacterial Immune Evasion through Manipulation of Host Inhibitory Immune Signaling. PLoS Pathog 2015; 11 (3).
11. Тактика и лечение острой респираторной вирусной инфекции у детей. Методические рекомендации. Под ред. Б.М.Блохина. М., 2014.
[Tactics and treatment of acute respiratory viral infection in children. Metodicheskie rekomendatsii. Pod red. B.M.Blokhina. M., 2014 (in Russian).]
12. Баранов А.А., Лобзин Ю.В. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит). 2015.
[Baranov A.A., Lobzin Iu.V. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po okazaniiu meditsinskoi pomoshchi detiam s ostroi respiratornoi virusnoi infektsiei (ostryi nazofaringit). 2015 (in Russian).]
13. Татаурщикова Н.С. Персонализированная иммунотерапия: в фокусе часто и длительно болеющий ребенок. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 3: 50–4. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.3.50-54
[Tataurshchikova N.S. Personalized immunotherapy: immunocompromised child in focus. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 3: 50–4. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.3.50-54 (in Russian).]
14. Cazzola ML, Anapurapu S, Page CP. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of reccurent respiratory infections; a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25 (1): 62–8.
15. De Benedetto F, Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lisate OM-85 bronchomunal in children and adults a state of the art. Multidisp Respir Med 2013; 8 (1): 33.
16. Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli CM et al. The oral administration of bacterial extracts prevent asthma via the recruitment of regulatory T-cells to the airways. Mucosal Immunol 2011; 4 (1): 53–5.
17. Yin J, Xu B, Zeng X, Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol 2018; 54: 198–209. DOI: 10.1016/j.intimp.2017.10.032
18. Parola C, Salogni L, Vaira X et al. Selective Activation of Human Dendritic Cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK Dependent Pathway. PLoS ONE 2013; 8 (12): e82867. DOI: 10.1371/journal.pone.0082867
19. Huber M, Mossmann H, Bessler W. G.Th-1orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85 BV. Eur JMed Res 2005; 10 (5): 209–17.
20. Pasquali C, Salami O, Taneja M et al. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial Extract. Front Med 2014; 1: 41. DOI:10.3389/fmed.2014.00041
21. Roth M, Pasquali C, Stolz D, Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelialcells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP. PLoS ONE 2017; 12 (11): e0188010. DOI: 10.1371/journal.pone.0188010
22. Калюжин О.В. ОМ-85 в профилактике/лечении респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний легких: критерии выбора, механизмы и доказательства. Лечащий врач. 2018; 3.
[Kaliuzhin O.V. OM-85 v profilaktike/lechenii respiratornykh infektsii i obostrenii khronicheskikh zabolevanii legkikh: kriterii vybora, mekhanizmy i dokazatel'stva. Lechashchii vrach. 2018; 3 (in Russian).]
23. De Benedetto F, Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art. Multidisciplin Respir Med 2013; 8 (1). Art. 33. DOI: 10.1186/2049–6958–8-33
24. Schaad UB. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J Pediatr 2010; 6: 5–12. DOI: 10.1007/s12519–010–0001x
25. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Mongen JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Evid Based Child Health 2012; 7: 629–717. DOI: 10.1002/ebch.1833.31
26. Gutiérrez-Tarango MD et al. Safety and efficacy of two courses of OM-85 in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months. Chest 2001; 119 (1): 742–8.
27. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент. В чем проблемы? Аллергология и иммунология в педиатрии. 2007; 2 (11): 6–11.
[Luss L.V. Vtorichnaia immunnaia nedostatochnost' i immunokomprometirovannyi patsient. V chem problemy? Allergologiia i immunologiia v pediatrii. 2007; 2 (11): 6–11 (in Russian).]
Количество просмотров: 120
Предыдущая статьяТрахеобронхомаляция у ребенка с шумным дыханием – случайная находка или целенаправленный поиск?
Следующая статьяВозможности современных лекарственных фитопрепаратов в лечении заболеваний органов мочевой системы у детей (обзор литературы)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир