Вирусные гепатиты у детей

Педиатрия №03 2009 - Вирусные гепатиты у детей

Номера страниц в выпуске:67-71
Для цитированияСкрыть список
Т.Е.Полунина, И.В.Маев . Вирусные гепатиты у детей . Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2009; 03: 67-71
Вирус гепатита В (HBV) – одна из главных проблем у детей. В настоящее время около 25–30% мирового населения, что составляет 350 млн человек, были инфицированы перинатально или в первые годы жизни. Food and Drug Administration (FDA) одобрено две схемы антивирусной терапии: интерферон a (ИФН-a) и ламивудин – полимеразный ингибитор HBV. В этой статье рассмотрены показания к проведению терапии, преимущества и недостатки каждого лекарственного средства, а также комбинированная терапия, данных о которой крайне мало, и роль биопсии печени в выборе метода лечения и ее использование в качестве средства контроля. Особое внимание уделено вопросам ведения пациентов, включая контроль развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), лечение нефропатии HBV и ведение детей, инфицированных HBV, после трансплантации печени.

Эпидемиология
Вирус гепатита C (HCV), по данным некоторых исследований, проведенных в Соединенных Штатах, был обнаружен приблизительно у 150 тыс. детей. В России эта цифра приближается к 100 тыс. Особую тревогу вызывает высокий уровень «носительства» HCV среди детей в возрасте до 1 года. При наличии тенденции к снижению уровня носительства среди населения России и детей до 14 лет отмечается рост носителей HBV у детей до 1 года на 21%. Показатель на 100 тыс. среди детей данного возраста составил 38,5 в 2007 г. против 31,3 в 1998 г.
В ряде субъектов Российской Федерации показатели носительства HBV у детей до 1 года в 2–6 раз выше среднего федеративного. Так, в Красноярском крае показатель носительства HBV у детей до 1 года составил 239,5 на 100 тыс., Кемеровской области – 134,5, Тверской – 122,3, Орловской области – 109,6, в Санкт-Петербурге – 111,1, в  Астраханской области – 98,9.
Более серьезная эпидемиологическая ситуация отмечается с носительством HCV среди детей до 1 года.
В 2007 г. среди детей до 14 лет зарегистрировано 5855 случаев носительства HCV, из них 4702 случая – у детей до 1 года, что составляет 80,3%. Показатели на 100 тыс. населения составляют 27,8 и 322,9 соответственно.
В последние 10 лет количество носителей HCV среди детей до 14 лет увеличилось в 4,3 раза, а среди детей до 1 года – в 7,6 раза. В ряде субъектов Российской Федерации показатели значительно превышают средний по Российской Федерации. Так, в Санкт-Петербурге показатель носительства HCV у детей до 1 года составляет 3651,9 на 100 тыс., Кемеровской области – 1210,7, Ленинградской области – 1130,8, Тверской области – 1031,8, Красноярском крае – 657,7, Свердловской области – 626,4.
Следует отметить, что показатель носительства HCV у детей до 1 года в 2007 г. (322,98 на 100 тыс. детей данного возраста) в 40,3 раза выше показателя среди детей от 1 до 2 лет (8,0) и в 70 раз выше показателя среди детей от 3 до 6 лет (4,55) (Табл. 1).

15-t1-2.jpg

Терапия
Для лечения хронического гепатита С у детей от 3 до 16 лет FDA одобрило комбинированное применение ИФН и рибавирина. Таким образом, вследствие эффективности комбинированной терапии и появления пегилированных ИФН для лечения HCV монотерапия ИФН больше не является основной. Однако следует отметить, что монотерапия ИФН у детей с хроническим HCV более эффективна, чем у взрослых (положительный ответ на лечение у 36% инфицированных детей, 8–10% – у взрослых). Это биологически обосновано, так как у детей существуют три особенности, которые предполагают более благоприятный эффект ИФН, чем у взрослых:
• более короткая продолжительность инфекции;
• быстрая трансформация в цирроз печени;
• сниженный вирусный ответ.
Исследование пегилированных ИФН с маленькой выборкой показало положительный ответ на эту терапию. Существует потребность в крупномасштабных исследованиях комбинированной терапии рибавирином в сочетании с пегилированными ИФН, так как имеются предположения о большей эффективности подобной терапии у детей, чем у взрослых. Рассмотрим преимущества и недостатки комбинированной терапии ИФН-a и пегилированными ИФН с рибавирином, роль биопсии печени в лечении и ведении пациентов и в контроле развития ГЦК.

HBV
Цели терапии
В подобной ситуации у взрослых первичные цели терапии включают индукцию ремиссии заболевания, профилактику цирроза и развития печеночной недостаточности и/или ГЦК. У детей также крайне важно снижение вирулентности и негативного воздействия от социального «клейма», сопровождающего диагноз «хронический вирусный гепатит В».

Показания для терапии
Детям с хроническим вирусным гепатитом должны быть проведены лабораторные исследования, указанные ниже, для выяснения возможности проведения антивирусной терапии ИФН. Обязательно исследование уровня a-фетопротеина – маркера ГЦК. Необходимо проведение исследования на наличие HCV и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которые могут сочетаться с HBV у детей, так как они могут оказывать повреждающее действие на костный мозг. Обязательно проведение ультразвукового исследования для выявления цирроза и ГЦК, а также чрескожной биопсии печени, что является обязательным условием начала лечения. Показания антивирусной терапии у детей имеют много общего с показаниями у взрослых и включают наличие HВeAg и ДНК HBV в сыворотке крови, увеличение аланиновой трансаминазы (АЛТ) и признаков активности воспаления, по данным биопсии печени.

ИФН-a
ИФН демонстрирует эффективность при антивирусной и антипролиферативной терапии и, кроме того, обладает иммуностимулирующими свойствами. Данные исследований с малой выборкой показали, что он действительно подавляет репликацию вируса HBV у детей. Отсутствие выявления ДНК HBV и HВeAg после терапии достигнуто в 24% случаев у детей от 1 года и старше, которым вводилось 3 млн подкожно в течение 1 нед с последующим подъемом до 6 млн Ед/м2 ИФН подкожно в течение 16–24 нед. Однако в 10% случаев ожидаемого эффекта достичь не удалось. Максимальная еженедельная дозировка составляла 10 млн Ед. В сравнении с контрольной группой сероконверсия HBsAg была достигнута в 41% случаев. Положительный ответ на проводимую терапию достигнут у 9% детей с более высокой ДНК HBV и 35% детей с низкой ДНК HBV (<100 мг/мл). В случаях перинатального инфицирования ДНК HBV сократилось только у 5% детей и у 31% инфицированных другим путем. Анализ результатов исследований 240 детей, которым проводилась терапия хронической инфекции HBV ИФН, и контрольных групп, где лечение не проводилось, продемонстрировал следующие результаты: незначительное снижение вирусной нагрузки HBV ДНК, частичная сероконверсия HBeAg.
ИФН применяется для лечения хронического HBV у детей от 1-го года и старше с компенсированным заболеванием печени. Таким образом, в анамнезе пациента должны отсутствовать эпизоды печеночной энцефалопатии, варикозного кровотечения и асцита, уровень билирубина и белка крови должны быть в норме, протромбиновое время должно быть ≤2 с, содержание лейкоцитов ≥4000/мм3, уровень тромбоцитов ≥150 000/мм3.
После начала лечения на 1, 2, 4, 8, 12 и 16-й неделе необходимо провести следующие исследования:
1) клинический анализ крови;
2) АСТ;
3) АЛТ;
4) щелочная фосфатаза;
5) общий и прямой билирубин;
6) альбумины.
Необходим контроль HВeAg, поверхностного антигена (HВsAg) и ДНК HBV в начале лечения, в конце 4 и 12-й недели терапии, а также через 3 и 6 мес после прекращения терапии, потому что у некоторых пациентов после прекращения лечения возможно повторное выявление вируса. У пациентов, у которых отмечается положительный ответ на проводимую терапию, часто развивается прилив крови к лицу (при изначально повышенной активности АЛТ более 2 норм) через 8–12 нед после начала терапии (у 59% по сравнению с 35% резистентных организмов). Терапия ИФН может быть продолжена и при обнаружении подобного побочного эффекта, чего не следует делать при возникновении симптомов печеночной недостаточности. Хотя при покраснении лица необходимо каждые 2 нед проводить осмотры и биохимическое исследование. Также побочные эффекты при терапии ИФН включают гриппоподобный синдром, тревогу, депрессию, анорексию, потерю массы тела, волос, супрессию костного мозга, нарушения функции щитовидной железы и индукцию аутоантител.
При сокращении дозировки/полной отмене препарата необходимо следовать следующим правилам, указанным в табл. 2.

Ламивудин
Ламивудин – аналог нуклеозида, который блокирует повторную репликацию цепи ДНК вследствие ингибирования полимеразы HBV. В самом большом контролированном рандомизированном исследовании этого лекарственного средства терапия проводилась 191 ребенку, применяемая дозировка составляла от 3 мг/кг/сут до максимальной 100 мг/сут или плацебо в течение 1 года. Эффект от лечения был получен у 23% детей (отсутствие HBeAg и ДНК HBV в сыворотке крови) на 52-й неделе (у получавших плацебо – в 13% случаев). Реакция на проводимую терапию прямо пропорционально зависит от исходного АЛТ. Показателями реакции на терапию были изначально низкая ДНК HBV (<800 мкг/мл) и гистологический индекс активности >4. Мутации в цепи YMDD полимеразного гена HBV, ответственные за резистентность к лекарственному средству, развивались у 19% пациентов, принимавших ламивудин. Несмотря на это, средние показатели ДНК HBV и АЛТ через 52 нед были существенно ниже исходных.
Ламивудин показан детям от 2 лет и старше с положительными HbeAg и ДНК HBV в сыворотке крови и повышенной АЛТ. Больным со сниженной функцией почек показано сокращение дозировок, следуя рекомендациям (модифицированные рекомендации для взрослых), указанным в табл. 3.

15-t3.jpg

Для терапии ламивудином рекомендуется проведение мониторинга, как и при терапии ИФН. Это связано с риском возникновения редких, но серьезных осложнений у детей, включая ацидоз и гепатомегалию в сочетании со стеатозом, а также обострение гепатита, который приводит к летальному исходу. Наиболее значимым побочным эффектом при применении ламивудина считается возникновение резистентности к лекарственному средству. Согласно данным проводимого ранее открытого исследования применение ламивудина у детей с ВИЧ и HBV вызывало развитие периферической нейропатии и нейтропении, а у 14–15% детей развивался панкреатит.

Комбинации лекарственных препаратов
На фоне комбинированной терапии ламивудином и ИФН в течение 12 мес происходила более быстрая нормализация АЛТ и исчезновение ДНК HBV по сравнению с монотерапией ИФН; однако через 6 мес после прекращения терапии общие данные (сероконверсия HBeAg/antiHВe, клиренс ДНК HBV и уровень АЛТ) не отличались между группами [6].
Поскольку хроническая HBV-инфекция у детей обычно имеет бессимптомное течение, терапия ИФН вызывает побочные эффекты, а применение ламивудина связано с высоким риском развития лекарственной резистентности, некоторые исследователи-гепатологи утверждают, что лечение не должно проводиться до тех пор, пока не будут выделены более эффективные средства.
Гепатологи-педиатры утверждают, что агрессивный подход необходим, потому что исчезновение вируса у пациентов или, что более вероятно, регресс заболевания печени может значительно улучшить прогноз.

Рекомендации
ИФН нужно считать первой линией терапии для детей с хроническим HBV, так как до настоящего времени это единственный препарат, вызывающий сероконверсию HBsAg. В случае когда основное действие ИФН происходит во время сна, для снижения неприятных побочных эффектов за 30 мин до сна можно принимать ацетаминофен и дифенилгидрамин. Для детей, которые резистентны и/или имеют лекарственную непереносимость к ИФН, можно начать терапию ламивудином. ИФН можно применять у детей с HBV-нефропатией. Ламивудин является средством выбора при трансплантации печени, так как ИФН – иммуностимулятор и может вызвать отторжение трансплантата у детей, страдающих хроническим вирусным гепатитом, ассоциированным с HBV-инфекцией. У указанной категории детей существует угроза развития ГЦК, поэтому необходимо регулярное проведение ультразвукового исследования печени и a-фетопротеина сыворотки, однако оптимальная частота контроля не разработана. Также не были проведены исследования реакции на лечение детей с отрицательными HBeAg и ДНК HBV в сыворотке и увеличенным уровнем АЛТ. Однако по данным подобных исследований у взрослых, можно предположить, что лечение в течение 12, а не 6 мес позволит увеличить в 2 раза и закрепить положительные результаты на срок 6 мес после прекращения терапии.
Недавно для лечения взрослых с хроническим HBV FDA одобрило другой аналог нуклеозида – адефовир дипивоксил. В недалеком будущем планируется провести клинические исследования его эффективности у детей. Текущий всесторонний обзор предлагает еще 9 видов дополнительного молекулярного лечения, влияющих на разные аспекты цикла HBV, которые находятся в стадии развития.

HCV
Цели терапии
Цели противовирусной терапии почти такие же, как и при HBV, но в отличие от HBV существует намного больше шансов на излечение детей с хроническим HCV.

Показания для лечения
Лечение проводится детям с вирусемией старше 2 лет (потому что до этого возраста возможно спонтанное выздоровление, и лечение ИФН детей младше этого возраста может вызвать спастическую параплегию), имеющим признаки воспаления, по данным биопсии печени, и коинфекцию HCV. Поскольку еще не ясно влияние исходного уровня АЛТ на результаты терапии, не рекомендуется исключать детей с нормальными значениями АЛТ. Для включения детей в исследование противовирусной терапии ИФН используются те же критерии, что и для взрослых.

a-ИФН в сочетании с рибавирином
Проведено несколько исследований комбинированной терапии ИФН (3–6 млн Ед/м2 3 раза в неделю подкожно для ребенка в возрасте 1 года) и рибавирина (8–15 мг/кг/сут). Результаты свидетельствуют о исчезновении HCV в крови у 47–70% детей на 6 мес или более после проведенного лечения. Имеются данные об остановке вирусной реакции (ОВР) у 61% из 41 ребенка, при этом не получено данных по зависимости результата от пола, исходного уровня АЛТ, пути передачи и влияния предварительного лечения [17]. Рибавиринопосредованный гемолиз сильно влиял на уровень гемоглобина в 6 и 12 мес, но гемоглобин возвращался к начальным значениям после прекращения терапии.

Пегилированные ИФН
Имелось только одно сообщение об использовании пегилированного ИФН в педиатрии. Четырнадцать детей в возрасте 2–8 лет получали пегилированный ИФН a2a, 180 мкг/1,73 м2 (поверхности тела) подкожно 1 раз в неделю в течение 48 нед. Эффективность составляла 43% через 6 мес после прекращения терапии. Лекарственное средство переносилось хорошо, но вследствие возникновения нейтропении возникала необходимость модифицировать дозировку у 5 из 14 детей. Три главных преимущества этой терапии: его применение 1 раз в неделю в отличие от 3 инъекций стандартного ИФН в неделю, боЂльшая антивирусная эффективность этой формы ИФН и возможность проведения монотерапии и отказа от комбинации с тератогенным препаратом рибавирином.

Дискуссия
Поскольку не было проведено исследований, учитывающих влияние подобной терапии на дальнейшее развитие ребенка, его здоровье, качество жизни, не были рассмотрены факторы, влияющие на терапию (исключение генотипа), и вследствие того что HCV у детей имеет тенденцию к доброкачественному течению, существуют оправданные сомнения относительно необходимости проведения противовирусной терапии в данной ситуации. Кроме того, неизвестно, является ли ранний вирусологический ответ (снижение вируса минимум на 2 log в течение первых 12 нед), свидетельствующий о потенциальной ОВР, и возможно ли проведение лечения у детей не с I или IV генотипом в течение 6 мес, как у взрослых. Так же как и в случае с HBV, гепатологи, занимающиеся лечением взрослых пациентов, более консервативны, а гепатологи-педиатры, которые пытаются выработать новые методы профилактики увеличивающейся в последнее время прогрессии заболевания и нивелировать социальное клеймо, окружающее ребенка, инфицированного HCV, больше склоняются к проведению и противовирусной терапии.
В настоящее время проводится крупномасштабное многофокусное исследование, в котором сравниваются эффективность пегилированных ИФН при монотерапии или в комбинации с рибавирином, безопасность этих двух режимов, а также их последействие и влияние на дальнейшее развитие ребенка, здоровье и качество жизни.

Рекомендации
У всех детей с хроническим HCV от 3 лет и старше необходимо проведение чрескожной биопсии печени. При обнаружении признаков агрессивного заболевания (постепенный некроз, перипортальный или дольковый фиброз) необходимо проведение терапии с ИФН по 3 МЕ/м2 подкожно 3 раза в неделю в течение 48 нед в комбинации с рибавирином 15 мг/кг/сут с максимальной суточной дозой 1200 мг. Если по данным биопсии выявлены признаки умеренного заболевания, некоторые специалисты рекомендуют отсрочить лечение до публикации результатов крупномасштабного многофокусного исследования, описанного выше, или до появления новых, менее токсичных препаратов.

Противопоказания к ИНФ-терапии у детей:
Абсолютные:
• психозы, эписиндром (в настоящее время или в анамнезе);
• выраженная нейтро- и тромбоцитопения;
• декомпенсированный цирроз печени.
Относительные:
• возраст до 2 лет;
• декомпенсированный диабет;
• аутоиммунные заболевания.
На основании десятилетнего опыта применения урсодезоксихолевой кислоты (преимущественно Урсосана) более чем у 500 детей, больных острыми и хроническими гепатитами А, В, С, D, установлено ее многостороннее благоприятное патогенетическое действие, в том числе и при хронических гепатитах B и C. Особенно это касается хронического гепатита С, для которого весьма характерны такие нарушения метаболизма, как холестаз и стеатоз [1, 2].
Сравнительные результаты лечения хронических гепатитов B и C с применением Урсосана и без него демонстрируют преимущества комбинации ИФН с Урсосаном по сравнению с ИФН-монотерапией: достоверное улучшение результатов противовирусного лечения, наиболее выраженное при хроническом гепатите C [1, 2].
Дозы Урсосана: 10–15 мг/кг/сут per os ежедневно, длительность лечения от 3–6 до 12–18 мес при очень хорошей переносимости и практически полном отсутствии побочных эффектов. Нередко связанное с приемом УДХК разжижение стула решает проблему запоров и требует лишь временной коррекции дозы в случаях излишней выраженности.
Явления индивидуальной непереносимости в виде аллергических реакций чрезвычайно редки.
В соответствии с полученными данными назначение урсосана при хронических гепатитах (особенно хроническом гепатите C) патогенетически оправданно и показано всем детям:
  • в нерепликативной фазе – в виде монотерапии;
  • в репликативной фазе – в сочетании с ИФН.
Важный и обязательный компонент лечения хронических гепатитов B и C у детей – патогенетическая терапия, при проведении которой препаратом выбора является УДХК (в частности, Урсосан) в связи с редким сочетанием благоприятного воздействия на основные механизмы патогенеза вирусных гепатитов.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Рейзис А.Р., Матанина Н.В. Урсодеоксихолевая кислота и ее применение при вирусных гепатитах у взрослых и детей. Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол. М., 2005; 6: 11–5.
2. Рейзис А.Р., Никитина Т.С., Дрондина А.К. и др. Поддерживающая терапия поражений печени и желчевыводящих путей у детей и подростков с вирусными гепатитами, протекающими на фоне различной соматической патологии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. М., 2004; 1 (14): 83.
3. Barlow CF, Priebe CJ, Mulliken JB et al. Spastic diplegia as a complication of interferon alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr 1988; 132: 527–30.
4. Bhimma R, Coovadia HM, Kramvis A et al. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy in black children. Pediatr Nephrol 2002; 17: 393–9.
5. Carithers RI, Emerson SS. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Hepatology 1997; 26 (Suppl.): 83–8S.
6. Dikici B, Bosnak M, Bosnak V et al. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in children with lamivudine and alphainterferon combination and alpha-interferon alone. Pediatrics Int 2002; 44: 517–21.
7. Feld J, Lee J-Y, Locarnini S. New targets and possible new therapeutic approaches in the chemotherapy of chronic hepatitis B. Hepatology 2003; 38: 545–53.
8. Jacobson KB, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 343: 52–8.
9. Jonas MM, Kelley DA, Mizerski J et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepati tis B. N Engl J Med 2002; 346: 1706–13.
10. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B 2000, summary of a workshop. Gastroenterol 2001; 120: 1828–53.
11. Schwarz KB. Pediatric issues in new therapies for hepatitis B and C. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5: 233–9.
12. Schwarz KB, Mohan P, Narkewicz M et al. The safety, efficacy and pharmacokinetics of peginterferon Alfa-2a (40KD) in children with chronic hepatitis C. DDW 2003; 124 (Suppl. 1): A700.
13. Sshwarz KB. Viral hepatitis in children. Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease. Bayless Theodore M, Diehl Anna Mae (eds.), 2005; 108: 625–8.
14. Shapira R, Mor E, Bar-Nathan N et al. Efficacy of lamivudine for the treatment of hepatitis B virus infection after live transplantation in children. Transplantation 2001; 72: 333–6.
15. Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children: a multicenter controlled trial. Hepatology 1996; 23: 700–7.
16. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996; 23: 131–7.
17. Wirth S, Lang T, Gehring S, Gerner P. Recombinant alfainterferon plus ribavirin therapy in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: 585–6.
Количество просмотров: 3413
Предыдущая статьяCрыгивание и рвота у детей: что делать?
Следующая статьяЭффективность муколитических препаратов при кашле у детей

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир