Нарушения физического развития и возможности их коррекции у глубоконедоношенных детей с признаками энергодефицита на фоне вторичной карнитиновой недостаточности

Педиатрия №04 2013 - Нарушения физического развития и возможности их коррекции у глубоконедоношенных детей с признаками энергодефицита на фоне вторичной карнитиновой недостаточности

Номера страниц в выпуске:5-10
Для цитированияСкрыть список
Г.А.Алямовская, Е.С.Кешишян . Нарушения физического развития и возможности их коррекции у глубоконедоношенных детей с признаками энергодефицита на фоне вторичной карнитиновой недостаточности. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2013; 04: 5-10
У большинства недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г отмечается отставание в физическом развитии относительно доношенных детей, при этом низкие темпы прироста показателей физического развития отмечаются с первых недель и сохраняются на протяжении первых 3 лет жизни [1–5]. Это обусловлено тяжестью состояния ребенка в перинатальном периоде в связи с выраженной морфологической, метаболической и функциональной незрелостью всех органов и систем в условиях стресса, что значительно затрудняет процесс адаптации и требует больших энергетических затрат. Перечисленные факторы в сочетании с трудностями вскармливания, особенностями всасывания и усваивания питательных веществ в кишечнике с первых дней жизни способствуют формированию энергетического дефицита, одним из проявлений которого может быть низкий прирост показателей физического развития в периоде адаптации и более поздние сроки [6–9]. Одним из основных внутриклеточных энергетических процессов, имеющих особое значение в процессе внутриутробного развития и в первые месяцы жизни ребенка, является b-окисление жирных кислот, и ключевая роль здесь принадлежит карнитину [6, 7, 9–12]. Недоношенные дети имеют ограниченную способность к b-окислению главным образом за счет недостаточного уровня эндогенного карнитина. Поскольку количество карнитина в тканях плода резко возрастает в III триместре беременности, запас данного вещества в организме напрямую связан с гестационным возрастом ребенка [8, 13, 14]. Результаты измерения на 1 кг массы тела показали, что мышечные и печеночные резервы карнитина у недоношенных детей составляют 60% от норм, характерных для доношенных, а при гестационном возрасте менее 30 нед – 40% [15].

Уровень эндогенного карнитина: причины снижения и последствия
Выделяют следующие причины снижения концентрации карнитина в организме недоношенного ребенка:
1) низкий уровень биосинтеза карнитина вследствие незрелости ферментативных систем, в частности низкой активности g-бутиробетаингидроксилазы;
2) прекращение транспорта карнитина через плаценту после родов;
3) пониженная способность тканей к захвату и накоплению карнитина [12, 13].
Дефицит карнитина в постнатальном периоде усугубляется недостаточным его поступлением с пищей, поскольку энтеральное питание с первых дней жизни не всегда возможно в связи с тяжестью состояния ребенка, а растворы для парентерального питания не содержат карнитина. В литературе описано снижение уровня свободного карнитина в плазме крови у всех новорожденных в течение первых 2 нед жизни независимо от гестационного возраста, что, по-видимому, является компенсаторным механизмом, связанным с активизацией энергетических процессов на фоне перехода к внеутробному существованию [6, 8, 11, 16]. Однако у большинства доношенных новорожденных в дальнейшем происходит восстановление уровня свободного карнитина в крови и тканях за счет вскармливания грудным молоком или адаптированной молочной смесью (в настоящее время все они обогащены карнитином), в то время как у недоношенных детей системный энергодефицит в отсутствие адекватного поступления карнитина извне приобретает персистирующий характер.
Концентрация карнитина в тканях зависит от способности клеток к захвату его из крови. Энергозависимые механизмы для транспорта карнитина в клетку также подвергаются созреванию в процессе внутриутробного развития. На это может указывать тот факт, что у недоношенных детей, несмотря на довольно высокую концентрацию карнитина в плазме, концентрация его в мышцах значительно ниже по сравнению с доношенными детьми [9, 12, 13, 15, 16]. Недостаточность карнитина может сохраняться на протяжении всего первого года жизни ребенка, клинически выражаясь в виде плохой прибавки в массе тела, снижении аппетита, мышечной слабости, что также требует дополнительного введения карнитина. Особенно это касается глубоконедоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении, для которых снижение аппетита и задержка физического развития являются частой проблемой [14, 17]. Провоцирующим фактором может быть изменение характера вскармливания (переход с грудного вскармливания на молочную смесь), частые инфекционные заболевания и связанные с ними повторные госпитализации и т.п.
Во всех этих случаях применение L-карнитина – необходимый этап в комплексе лечебных мероприятий. Наиболее удобными для детей раннего возраста являются жидкие лекарственные формы для перорального применения.

Коррекция карнитиновой недостаточности
Препараты L-карнитина с целью коррекции карнитиновой недостаточности у недоношенных детей применяются в педиатрической практике уже более 20 лет. Карнитин входит в состав адаптированных молочных смесей; также широко распространена лекарственная форма L-карнитина – Элькар 20 и 30% раствор для приема внутрь (ПИК-ФАРМА, Россия). Многочисленные клинические исследования подтверждают эффективность применения L-карнитина у недоношенных детей, в том числе и с низкой массой тела при рождении [9, 14, 16–18]. Исследования проводили как в раннем постнатальном периоде, так и в более поздние сроки, лечение осуществляли в течение нескольких недель. На фоне добавления L-карнитина к симптоматической терапии отмечались повышение еженедельного прироста массы тела, прирост психомоторных навыков, а при применении в раннем неонатальном периоде – снижение тяжести синдрома дыхательных расстройств [9, 17, 19]. Дозы L-карнитина варьировали в диапазоне от 50 до 200 мг/кг в сутки; в последнее время появились экспериментальные подтверждения клинической эффективности применения высоких доз L-карнитина в пероральной форме (до 300 мг/кг в сутки) при тяжелых метаболических кризах [20].
В Центре коррекции развития детей раннего возраста ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» проводились исследование карнитинового статуса и сопоставление его с показателями физического развития на первом году жизни у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г.
Целью исследования явилось выявление возможности воздействия энерготропной терапии на прирост показателей физического развития у глубоконедоношенных детей первого года жизни. Рассматривая вторичную карнитиновую недостаточность как одну из причин энергетического дефицита, мы попытались оценить эффективность применения препаратов L-карнитина (Элькар®) в коррекции нарушений физического развития у глубоконедоношенных детей на первом году жизни, для этого было проведено проспективное клиническое исследование.
Все дети, независимо от характера вскармливания, до определенного возраста имели соответствующий возрастным нормам прирост показателей физического развития, после чего у них появлялись симптомы энергетического дефицита – мышечная гипотония, вялость, в некоторых случаях – малая эмоциональность, снижение темпов прироста психомоторного развития, при этом основными жалобами родителей становились резкое снижение аппетита и ежемесячной прибавки массы тела у детей [21].
В исследование были включены:
1. Глубоконедоношенные дети с жалобами на плохой аппетит, снижение ежемесячной прибавки массы тела менее нормативных значений (400 г в первом полугодии и 200 г во втором полугодии жизни согласно центильным кривым Американской академии педиатрии по физическому развитию глубоконедоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1500 г – IHDP, The Infant Health and Development Program Enhancing the outcomes of low-birth-weight, рremature infants).
2. Глубоконедоношенные дети с гестационным возрастом 32 и менее недель; гестационный возраст исчислялся с 1-го дня последнего менструального цикла, подтверждался акушерскими исследованиями и ультразвуковым обследованием беременных.
3. Глубоконедоношенные дети с показателями физического развития при рождении, соответствующими сроку гестации.

Из исследования исключались дети:
1. С врожденными пороками развития.
2. С тяжелыми перинатальными поражениями центральной нервной системы – ЦНС (внутрижелудочковые кровоизлияния 4-й степени, гидроцефалия).
3. С судорожным синдромом.
4. При отсутствии информированного согласия родителей на проведение лечения препаратами
L-карнитина.
Нами были отобраны глубоконедоношенные дети (n=61) с массой тела при рождении менее 1500 г, от
4 до 11 мес скорригированного возраста. В исследуемой группе было 39 детей, контрольную группу составили 22 ребенка (табл. 1).

1-t1-2.jpg

Дети исследуемой и контрольной групп были сопоставимы по массе тела при рождении, характеру вскармливания, сопутствующей патологии; в исследуемой группе достоверно чаще встречалась ретинопатия недоношенных (РН) тяжелой степени. Клинические симптомы энергетического дефицита разной степени выраженности и в разных сочетаниях были у всех включенных в исследование детей (табл. 2).
У детей проводилась оценка карнитинового статуса: методом тандемной хроматомасспектрометрии проведено исследование уровня свободного карнитина, ацилкарнитинов, аминокислот в сухих пятнах крови. По результатам обследования ни у одного из 61 ребенка не выявлено данных о первичных нарушениях обмена аминокислот/жирных кислот. Уровень свободного карнитина в исследуемой и контрольной группе составил 39,30±16,41 и 39,85±4,51 мкмоль/л соответственно (p>0,05). У 2 детей (по одному в исследуемой и контрольной группах) концентрация свободного карнитина в крови была ниже возрастной нормы. У 4 детей в исследуемой группе отмечалось исходное повышение уровня свободного карнитина. Обращало внимание то, что у всех этих детей в анамнезе отмечалось тяжелое течение бронхолегочной дисплазии, у 2 длительно сохранялись признаки морфофункциональной незрелости.
До начала лечения у всех детей был отрегулирован рацион питания с определением уровня белков, жиров, углеводов в соответствии с возрастом. Детям исследуемой группы было проведено лечение препаратами L-карнитина в лекарственной форме раствора для приема внутрь в стартовой дозе 50 мг/кг в сутки с последующим увеличением дозы до 100 мг/кг в сутки (через 3–5 дней), продолжительность курса лечения составила 1 мес. Контрольная группа получала только фоновую терапию (преимущественно водный раствор витамина D).

Результаты и обсуждение
На фоне лечения препаратами L-карнитина у большинства детей, независимо от вида вскармливания и наличия прикорма, отмечалось улучшение аппетита, что выражалось в увеличении разового объема питания, у 3 (7,69%) детей исследуемой группы – увеличение числа кормлений в сутки. Родители всех детей отмечали увеличение общей двигательной активности, улучшение эмоционального фона, прирост познавательных и речевых навыков – у детей первого полугодия жизни появился бол1-1.jpgее длительный глазной контакт с родителями, активный захват игрушки, у детей второго полугодия в речи появились новые звуки.
Побочных эффектов препаратов L-карнитина, описанных в литературе (усиление срыгиваний, тошнота, миастенический синдром), в нашем исследовании не зафиксировано. В контрольной группе существенных изменений в состоянии детей, в том числе значительного увеличения прибавки массы тела за месяц, не отмечалось.
У всех детей исследуемой и контрольной группы при повторном измерении через 1 мес показатели свободного, ацилированного карнитина, карнитинового индекса оказались в пределах возрастных норм. У 4 детей исследуемой группы с изначально высокими значениями свободного карнитина уровень его также нормализовался, у 2 детей со снижением концентрации свободного карнитина в крови в исследуемой группе отмечалось ее повышение до нормальных значений.
Динамика клинических симптомов энергетического дефицита на фоне лечения препаратами L-карнитина представлена на рис. 1.
На графике отражено достоверное увеличение прибавки массы тела (р<0,05) за 1 мес на фоне проведенного лечения L-карнитином: у 27 (69,2%) детей в исследуемой группе она достигла возрастных норм (400 г и более у детей первого полугодия жизни и 200 г и более у детей второго полугодия жизни); у 68% детей на фоне лечения отмечалось повышение аппетита, что также было достоверно значимо (р<0,05) по сравнению с исходными значениями.

1-t3.jpg

Двигательная активность возросла у 13% детей, у 12,5% также отмечался прирост психомоторных навыков, однако это в основном касалось детей, не имеющих тяжелого поражения ЦНС в анамнезе.
В контрольной группе достоверных различий между исходными значениями и динамическими измерениями указанных параметров не отмечалось (рис. 2). Прирост прибавки массы тела за 1 мес до нормативных значений и улучшение аппетита отмечались только у 5 и 4,5% детей соответственно.1-2-3.jpg
Таким образом, наше исследование показало, что наибольшее влияние препараты L-карнитина оказывают на прирост массы тела в основном за счет улучшения аппетита и увеличения разового объема кормления.
Как было сказано, значительный положительный эффект от лечения препаратами L-карнитина в исследуемой группе отмечался у 27 детей (подгруппа 1.1), прирост массы тела за месяц у них был достоверно выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой (рис. 3).
Достоверных различий в увеличении роста на фоне лечения препаратами L-карнитина между детьми подгруппы 1.1 и контрольной группы не отмечалось; прирост длины тела за 1 мес в этих группах составил 2,36±1,86 и 2,55±1,01 см соответственно.
У остальных 12 детей исследуемой группы (подгруппа 1.2) эффекта от применения препаратов L-карнитина не было; несмотря на отмечаемое родителями повышение аппетита и двигательной активности, темпы прироста массы тела за 1 мес у детей данной подгруппы оставались низкими и соответствовали таковым в контрольной группе – 350,67±65,27 и 353,47±153,89 г соответственно (р>0,05), практически у всех этих детей сохранялась мышечная гипотония. Как и у детей подгруппы 1.1, на фоне проведенного лечения в подгруппе 1.2 прирост длины тела (2,68±1,16 см) достоверно не отличался от такового в контрольной группе (р>0,05).
Пытаясь понять причины отсутствия эффекта от применения L-карнитина, мы сравнили детей в двух подгруппах по гестационному возрасту, массе тела при рождении и наличию сопутствующей патологии (табл. 3).
Более 50% детей, вошедших в подгруппу 1.2, родились с массой тела менее 1000 г, у них с большей частотой встречалась РН 4–5-й степени. Гестационный возраст у большинства этих детей составил менее 28 нед; практически у всех из них длительно сохранялись признаки морфофункциональной незрелости.
При сравнении динамики показателей физического развития в подгруппах 1.1 и 1.2 также были выявлены существенные различия. Так, в подгруппе 1.1 к 12 мес скорригированного возраста число детей с дефицитом массы тела менее 10-й центили уменьшилось с 48,1 до 29,6%, в то время как в контрольной группе  число детей с дефицитом массы тела возросло с 41 до 50% (рис. 4). В подгруппе 1.2, т.е. у детей с отсутствием эффекта от лечения препаратами L-карнитина, к 12 мес скорригированного возраста 91,7% детей имели низкие показатели массы тела; значения достоверно отличались как в сравнении с контрольной группой, так и с подгруппой 1.1.1-4-5-6.jpg
Анализ динамики ростовых показателей к 12 мес скорригированного возраста выявил значительный прирост числа детей с задержкой роста как в контрольной группе, так и в подгруппе 1.2 (с 4,5 до 22,2%; р<0,05 и с 16,7 до 41,7%; р<0,05 соответственно) (рис. 5). В подгруппе 1.1 отмечалась тенденция к снижению числа детей с низкими ростовыми показателями (с 22,2 до 14,8%), однако изменения не были статистически значимыми.
Анализ динамики прироста окружности головы показал увеличение числа детей с показателями менее 10-й центили к 12 мес скорригированного возраста как в подгруппах 1.1 и 1.2, так и в контрольной группе, при этом в подгруппе 1.1 число таких детей увеличилось незначительно, в то время как в подгруппе 1.2 оно возросло вдвое (рис. 6).
Мы также оценивали психомоторное развитие всех включенных в исследование детей в 12 мес скорригированного возраста, принимая за условную норму коэффициент моторного и психоречевого развития 75% и более по шкале CAT/CLAMS (табл. 4).

1-t4.jpg

К 12 мес скорригированного возраста у детей, ответивших на терапию L-карнитином (подгруппа 1.1), отставание в психоречевом развитии встречалось в 29,6% случаев, тогда как в контрольной группе – почти в 50%, различия были достоверно значимыми, причем в контрольной группе в большинстве случаев отмечалось сочетанное отставание в психоречевом и моторном развитии. Но наибольшее отставание в психоречевом и моторном развитии демонстрировали дети подгруппы 1.2, и, как было сказано, именно в подгруппе 1.2 к 12 мес скорригированного возраста отмечалось наибольшее число детей с показателями физического развития менее 10-й центили. Несмотря на проведенное лечение, сбалансированный рацион питания, у этих детей длительно сохранялась мышечная гипотония (только у
3 детей отмечалось повышение мышечного тонуса по спастическому типу вследствие поражения ЦНС); после прекращения приема L-карнитина аппетит снижался, ежемесячный прирост массо-ростовых показателей оставался низким. Повторные курсы энерготропной терапии на протяжении первого года жизни не были эффективны. Из-за небольшого количества выборки нельзя с уверенностью сказать, влиянием какого именно фактора обусловлен этот результат. В подгруппу 1.2 в основном вошли дети с большей степенью недоношенности (у 58,3% гестационный возраст составил менее 28 нед), возможно, отсутствие эффекта от терапии связано с их более выраженной незрелостью, а также с сохраняющейся незрелостью механизмов транспорта карнитина в клетку, что формирует невосприимчивость к проводимой терапии.
Полученные нами результаты свидетельствуют о необходимости включения энерготропных препаратов, в частности L-карнитина, в комплекс терапии глубоконедоношенных детей на первом году жизни. Назначение Элькара необходимо при появлении/длительном сохранении симптомов энергетического дефицита. В нашем исследовании крайне интересным представляется тот факт, что у большинства глубоконедоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г симптомы энергетического дефицита появились в
4–5 мес скорригированного возраста. Это совпадает с описанным в литературе существенным приростом показателей психомоторного развития в этот период (у детей с массой тела при рождении менее 1500 г до
4 мес кривая психомоторного развития носит характер плато) [22]. Поэтому можно предположить, что период, приходящийся на 4–5 мес скорригированного возраста, является наиболее энергозатратным; в ряде случаев энергетические ресурсы организма не обеспечивают прогресса по всем линиям развития, компенсаторные возможности истощаются, и ребенок попадает в ситуацию энергетического дефицита. Назначение энерготропной терапии, в частности, L-карнитина, в этот период на клеточном уровне стимулирует энергетические процессы и способствует улучшению адаптации организма, компенсируя энергетический дефицит. Учитывая все сказанное, а также принимая во внимание факт широкого применения препаратов L-карнитина (Элькара) у глубоконедоношенных детей в разные возрастные периоды, необходимо рассматривать возможность рекомендации препаратов
L-карнитина месячным курсом с профилактической целью всем глубоконедоношенным детям в 4 мес скорригированного возраста.
Концентрация свободного карнитина в крови выше возрастной нормы у глубоконедоношенных детей без признаков первичных нарушений обмена не является противопоказанием к назначению препаратов L-карнитина. Как показало наше исследование, на фоне терапии уровень свободного карнитина становился нормальным, а симптомы энергетического дефицита купировались. Однако механизм коррекции вторичной карнитиновой недостаточности у глубоконедоношенного ребенка с высоким уровнем свободного карнитина в крови с помощью назначения высоких доз карнитина извне не ясен и требует дальнейшего изучения.
Мы также предполагаем, что отсутствие эффекта от лечения L-карнитином в течение 1 мес или после нескольких повторных курсов (сохранение клинических симптомов энергетического дефицита, низкий ежемесячный прирост показателей физического развития) может служить косвенным маркером неблагоприятного исхода физического развития у недоношенных детей к 12 мес скорригированного возраста.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Дуленков А.Б., Потапова О.В., Милева О.И., Гераськина В.П. Современные задачи вскармливания недоношенных детей. Практика педиатра. 2008; с. 38–40.
2. Richard J. Cooke. Postnatal growth and development in the preterm and small for gestational age infants. A.Lucas, M.Makrides, E.Ziegler (eds.). Importance of growth for health and development. Nestle Nutr Inst Workshop Ser Pediatr Program 2010; 65: 85–98.
3. Dusick AM, Poindexter BB, Echrecranz RA et al. Growth failure in the preterm infant: can we catch up? Semin perinatol 2003; 27: 302–10.
4. Richard A. Ehrenkranz, Anna M. Dusick, Betty R. Vohr et al. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006; 117: 1253–61.
5. Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth retardation: an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics 2001; 107 (2): 270–3.
6. Schmidt-Sommerfeld E, Penn D, Novak H. Carnitine in human perinatal fat metabolism. J Perinat Med 1985; 13: 14–20.
7. Shortland GJ, Walter JH, Stroud C. Randomised controlled trial of l-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78: 25–36.
8. Горбань Т.С., Дегтярева М.В., Бабак О.А. и др. Динамика концентрации карнитина в сыворотке крови у детей с очень низкой массой тела при рождении. Вопр. практической педиатрии. 2011; 6 (3): 14–8.
9. Гармаева В.В. Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
10. Николаева Е.А. Общие принципы коррекции энергетической недостаточности и дефицита карнитина у детей.
I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2002; с. 129.
11. Сухоруков В.С., Николаева Е.А. Нарушение клеточного энергообмена у детей. М.: Атес Медика Софт, 2004; с. 79.
12. Schmidt-Sommerfeld E, Penn D, Novak H. Carnitine in human perinatal fat metabolism. J Perinat Med 1985; 13.
13. Schmidt-Sommerfeld E, Penn D, Wolf H. Carnitine deficiency in premature infants receiving total parenteral nutrition: effect of l-carnitine supplementation. J Pediatr 1983; 102 (6).
14. Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Перспективы применения L-карнитина у недоношенных маловесных детей. Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2002; с. 178–9.
15. Penn D, Ludwigs B. Effect of nutrition on tissue carnitine concentrations in infants of different gestational ages. Biol Neonate 1985; 47.
16. Shortland GJ, Walter JH, Stroud C. Randomised controlled trial of l-carnitine as a nutritional supplement in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998; 78.
17. Coran AG, Drongowski RA. The metabolic effects of oral l-carnitine administration in infants receiving total parenteral nutrition with fat. J Pediatr Surg 1985; 120; 6.
18. Melegh B, Kerner J. Effects of oral l-carnitine supplementation in low-birth-weight premature infants maintained on human milk. Biol Neonate 1987; 51.
19. Whitefield J, Smith T et al. Clinical effects of L-carnitine supplementation on apnea and growth in very low birth weight children. Pediatrics 2003; 111 (3): 477–82.
20. Graziano F et al. Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients. Br J Cancer 2002; 86: 1854–7.
21. Сухоруков В.С. Энергодефицитный диатез у детей. М.: Медпрактика-М, 2009.
22. Сахарова Е.С. Становление психомоторных функций и прогнозирование отклонений в развитии глубоко недоношенных детей на 1–2 году жизни. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003; с. 137.
Количество просмотров: 1938
Следующая статьяО применении фузафунгина при лечении ОРВИ у детей дошкольного возраста, страдающих аллергическим круглогодичным ринитом

Поделиться ссылкой на выделенное