Увеличение активности сывороточных аминотрансфераз у детей: диагностическая тактика

Педиатрия №04 2013 - Увеличение активности сывороточных аминотрансфераз у детей: диагностическая тактика

Номера страниц в выпуске:53-59
Для цитированияСкрыть список
С.Ю.Терещенко . Увеличение активности сывороточных аминотрансфераз у детей: диагностическая тактика. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2013; 04: 53-59
Оценка активности печеночных аминотрансфераз (трансаминаз) чрезвычайно широко используется в рутинной клинической практике в качестве скринингового инструмента оценки состояния печени. Нередкой является ситуация, когда гипертрансаминаземия является единственной клинико-лабораторной находкой и клиницисту приходится проводить дифференциально-диагностический поиск с включением обширного круга заболеваний, при которых могут иметь место как поражение собственно печеночной ткани, так и внепеченочные патологические процессы [1]. Очевидно, что в связи с проведением массовых профилактических осмотров число таких пациентов будет только расти. С точки зрения соотношения «стоимость/эффективность» в такой клинической ситуации наиболее целесообразным представляется использование пошагового алгоритма, при котором диагностический поиск ведется в направлении от наиболее частых к более редким возможным нозологическим единицам. Частично указанный подход реализован в рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации [2], Канадской гастроэнтерологической ассоциации [3] и в отдельных публикациях ведущих экспертов-гепатологов [1, 4–7]. Приведенные согласительные документы посвящены алгоритму оценки печеночных тестов у взрослых пациентов, в то же время частота встречаемости отдельных нозологий и, соответственно, диагностический подход в детско-подростковой популяции будут иметь существенные различия. Попытке некоторой систематизации данных и в этой области гепатологии с позиций врача-педиатра посвящена настоящая публикация.

Общие сведения, классификация, эпидемиологические данные
Наиболее часто в качестве маркеров поражения печеночной ткани (синдрома цитолиза) используется оценка сывороточных уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Определение уровней других ферментов, которыми богата ткань печени (лактатдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы) не нашло широкого применения для диагностики болезней печени в связи с их низкой чувствительностью и специфичностью. Например, активность лактатдегидрогеназы увеличивается не только при заболеваниях с вовлечением печени, но и при поражении мышечной ткани, анемиях, разных новообразованиях, включая лейкозы и лимфогранулематоз. Определение уровней изоэнзимов лактатдегидрогеназы также обладает низкой специфичностью в отношении заболеваний печени, однако может использоваться в качестве маркеров инфаркта миокарда, гемолиза и поражения коркового слоя почек (лактатдегидрогеназа-1).
g-Глутамилтранспептидаза (ГГТП) считается весьма чувствительным маркером поражения печени. Однако низкая специфичность повышения активности этого фермента позволяет использовать ее определение лишь в ограниченных ситуациях: при высоком уровне щелочной фосфатазы (как подтверждение печеночного происхождения увеличения), в совокупности с отношением АСТ/АЛТ при диагностике алкогольной болезни печени, как маркер выраженности фиброза при неалкогольном стеатогепатите и в некоторых редких случаях дифференциальной диагностики внепеченочной гипертрансаминаземии.
АЛТ и АСТ катализируют перемещение аминогрупп аланина и аспартата на кетоглутарат, что приводит к образованию соответственно пирувата и оксалоацетата. АЛТ преимущественно аккумулируется в цитозоле гепатоцитов, тогда как АСТ содержится одновременно в цитозоле (20%) и митохондриях (80%) клеток самых разнообразных органов – печени, сердца, скелетных мышц, почек, головного мозга, поджелудочной железы, легких, а также в лейкоцитах и эритроцитах. Таким образом, увеличение активности АЛТ более специфично для поражения непосредственно печеночной ткани, нежели повышение уровня АСТ. Увеличение сывороточной активности АЛТ и АСТ печеночного происхождения обычно связано с разрушением гепатоцитов либо с повышением проницаемости их плазматических мембран.
Уровни сывороточной активности аминотрансфераз несколько больше у лиц мужского пола, они положительно коррелируют с индексом массы тела и возрастом, отрицательно – с употреблением кофеина (АЛТ), однако в реальной клинической практике такие поправки обычно не используются. Значительная физическая нагрузка приводит к увеличению и АСТ, и АЛТ [1]. Умеренное длительное (годы) доброкачественное увеличение активности АСТ описано при макротрансаминаземии (образование комплексов АСТ-иммуноглобулинов, аналогичных таковым при макроамилаземии), что может приводить к диагностическим затруднениям [2].
Активность сывороточных аминотрансфераз увеличивается при большинстве заболеваний печени, а также при разных состояниях с вовлечением в патологический процесс печени (многих инфекциях, острой и хронической сердечной недостаточности, билиарной обструкции, метастатических карциномах). Внепеченочные причины увеличения уровней аминотрансфераз включают первичные миопатии, нарушения функции щитовидной железы, надпочечниковую недостаточность, целиакию, болезнь Крона и некоторые другие состояния. Кроме того, концентрация АСТ повышается при некрозе мышечных тканей, в частности при инфаркте миокарда, но в настоящее время для диагностических целей в таких клинических ситуациях чаще используется определение более специфичных изоформ тропонинов и креатинфосфокиназы.
Ложно высокая активность аминотрансфераз может наблюдаться при приеме некоторых лекарственных препаратов, в частности эритромицина, аминопенициллинов, аминосалицилатов, и при диабетическом кетоацидозе, что связано с лабораторными особенностями определения активности этих ферментов. Ложно низкий уровень АСТ (но не АЛТ) может быть при почечной недостаточности, при этом после гемодиализа активность АСТ нарастает. Активность аминотрансфераз может снижаться при длительном хранении сыворотки и повышаться при наличии гемолиза в пробе.
Для клинической оценки увеличения сывороточных аминотрансфераз большое значение имеют следующие характеристики (паттерны).
1. Степень увеличения активности: для слабого (до
5 норм) и выраженного (более 15 норм) характерны особые спектры нозологий, при этом уровень 5–15 норм считается неспецифическим.
2. Длительность увеличения: зарегистрированная длительность более 6 мес высоковероятно свидетельствует о хроническом заболевании печени или внепеченочной этиологии трансаминаземии, меньшие сроки часто свидетельствуют об острой, инфекционной этиологии, нетяжелом лекарственном гепатите, доброкачественном транзиторном увеличении, ошибке лаборатории.
3. Отношение АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса): изменения весьма специфичны для некоторых нозологических групп и будут описаны ниже.
4. Сочетание гиперферментемии с изменениями других печеночных тестов (билирубин, щелочная фосфатаза, альбумин, протромбиновое время) часто помогают в установлении диагноза, наиболее трудной диагностической задачей является расшифровка причин изолированного увеличения АСТ и АЛТ.
Выделяют слабое (до 5 норм), умеренное (6–10 норм) и выраженное (более 10 норм) увеличение активности аминотрансфераз [3]. Некоторые авторы предлагают и другие градации гипертрансаминаземии: слабое – до
5 норм, умеренное – от 5 до 15–20 норм и выраженное – более 15–20 норм [4]. При этом увеличение активности до 8–10 норм считается весьма неспецифичным и может быть при любых указанных выше печеночных и внепеченочных патологических процессах.
Крайне выраженное (20–50 норм) увеличение активности аминотрансфераз чаще всего наблюдается при остром вирусном гепатите, шоковой печени и лекарственном/токсическом поражении печени. Более редкие этиологические причины выраженного повышения аминотрансфераз включают:
• обострение аутоиммунного гепатита;
• спонтанную реактивацию гепатита В;
• суперинфекцию вирусом гепатита D;
• синдром Бадда–Киари (особенно с тромбозом портальной вены), веноокклюзионную болезнь печени, HELLP-синдром, острую жировую печень беременных, инфаркт печени.
Характерно, что степень гиперферментемии не отражает распространенность гепатоцеллюлярных некрозов и не является прогностическим маркером. Исключением является феномен быстрого снижения уровней трансаминаз с одновременным ростом концентрации билирубина и удлинением протромбинового времени при остром фульминантном гепатите, что является крайне прогностически неблагоприятным признаком в этой клинической ситуации.
Ряд состояний с документированным поражением ткани печени может не сопровождаться гиперферментемией, среди них:
• гемохроматоз (ГХ);
• поражение печени при лечении метотрексатом и амиодароном;
• хронический гепатит С;
• неалкогольная жировая болезнь печени;
• поражение печени после операций шунтирования на органах желудочно-кишечного тракта.
Отношение АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса) у здоровых субъектов обычно составляет 0,7–1,4 в зависимости от лабораторных особенностей определения. Повышение отношения АСТ/АЛТ более 2:1 является весьма специфичным для алкогольного поражения печени, лекарственной гепатотоксичности, болезни Коновалова–Вильсона. Для вирусных гепатитов и неалкогольного стеатогепатоза/стеатогепатита характерно соотношение АСТ/АЛТ менее 1:1. Повышение отношения АСТ/АЛТ более 1:1 может служить маркером формирования цирроза печени при хронических вирусных гепатитах. Так, E.Giannini и соавт. показали 100% специфичность и 59% чувствительность отношения АСТ/АЛТ более 1:1 для наличия цирроза при хроническом вирусном гепатите C [5]. Другими авторами подтверждается такая связь, однако с меньшими показателями диагностической значимости [6].
Проведенные эпидемиологические исследования показывают высокую распространенность повышения уровня трансаминаз в общей взрослой популяции: 9–16% в США [7, 8], 10–25% в Германии [9], 17,6% в Греции [10], 11,4% в Тайване [11], 14,8% в Китае [12]. Детальный анализ этиологических факторов выявленной при эпидемиологическом скрининге повышенной активности трансаминаз показывает преобладающую роль хронических вирусных гепатитов, неалкогольного стеатогепатоза/стеатогепатита, гемохроматоза и алкогольной болезни печени [7, 11, 13–15]. Вероятно, спектр ведущих причин гипертрансаминаземии будет значительно варьировать в зависимости от возрастных и этногеографических характеристик исследования. В частности, рост распространенности повышенного уровня трансаминаз в западных странах за последние десятилетия авторы связывают с нарастающей «эпидемией ожирения» и ассоциированного с ней стеатогепатита [7]. Например, в недавнем тайваньском исследовании у лиц с гиперферментемией в 28,5% был зарегистрирован гепатит B, в 13,2% – гепатит С, в 33,6% – неалкогольная жировая болезнь печени, в 0,8% – алкогольная болезнь печени, в 21,8% случаев этиологию установить не удалось [11].
Данные о распространенности повышения уровня трансаминаз в общей детской популяции немногочисленны. В крупном исследовании в США увеличение АЛТ было найдено у 1,5% подростков с нормальным весом и у 5% – с избыточным [16]. Недавнее исследование 6997 подростков в Китае показало наличие повышения АЛТ у 4,8% мальчиков и 1,5% девочек [17], корейские исследователи приводят схожие цифры – 3,6% мальчиков и 2,8% девочек [18].
Еще меньше у нас данных об этиологическом спектре гипертрансаминаземии у детей. Наиболее крупное исследование на эту тему проведено итальянскими авторами. R.Iorio и соавт. опубликовали результаты обследования 425 детей, не имеющих маркеров вирусного гепатита, с длительным (более 2 мес) изолированным увеличением активности аминотрансфераз [19]. Более чем у половины (61%) детей уровни аминотрансфераз спонтанно нормализовались в ближайшие 6 мес; у этих детей были зарегистрированы серологические маркеры острых инфекций (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, токсоплазмоз – 133 ребенка), лекарственный гепатит – у 13 детей, у 113 детей этиологию так и не удалось установить. У оставшихся детей гипертрансфераземия персистировала более 6 мес, и у них были диагностированы жировая болезнь печени (75 детей), холелитиаз и цисты холедоха (8), аутоиммунный гепатит (7), целиакия (3), генетические заболевания (51), среди которых доминировали болезнь Коновалова–Вильсона (18) и наследственные миопатии (14 детей). У 22 детей этиологию длительного повышения активности сывороточных аминотрансфераз установить не удалось.

Острое значительное увеличение активности сывороточных трансаминаз
Острое значительное (более 10 норм) увеличение активности сывороточных трансаминаз, как правило, свидетельствует о синдроме цитолиза, вызванном острым повреждением печени вследствие инфекции, воздействия токсинов или ишемии печеночной ткани.
Для острого токсического или ишемического повреждения печени характерно:
1) наличие явного или предполагаемого этиологического фактора: воздействие токсина (алкоголь, лекарственный препарат, грибы, ингалянты и т.д.), ишемии печени (сепсис, шок);
2) высокие и очень высокие уровни аминотрансфераз;
3) отсутствие или низкий (менее 5 норм) уровень гипербилирубинемии;
4) повышение отношения АСТ/АЛТ (часто более 2);
5) при ишемии печени – высокий уровень лактатдегидрогеназы (отношение АЛТ/ЛДГ менее 1), при токсическом поражении – высокие уровни ГГТП;
6) относительно быстрое снижение уровней аминотрансфераз при стабилизации состояния пациента. Как указывалось выше, если снижению уровней аминотрансфераз сопутствует повышение концентрации билирубина и снижение протромбинового времени, резко возрастает риск формирования печеночной недостаточности.
При острых вирусных гепатитах аминотрансферазы чаще увеличены умеренно, реже – значительно, повышение их уровня предшествует гипербилирубинемии, которая, как правило, составляет 5–10 норм. Желтуха наблюдается у 70% пациентов с гепатитом А, у
30–50% – с гепатитом B, у 20–30% – с гепатитом С. Нормализация уровней аминотрансфераз происходит значительно медленнее, чем при токсическом и ишемическом повреждении печени. Общие симптомы малоспецифичны (слабость, анорексия, миалгии, артралгии, слабое/умеренное повышение температуры тела) и чаще (70–80%) наблюдаются при гепатите А, реже – при гепатитах B и C (30–50 и 20% соответственно).
При подозрении на острый вирусный гепатит пациентам необходимо провести тестирование на наличие иммуноглобулина (Ig) класса M к антигену вируса гепатита A, антител к антигенам вируса гепатита В (HBсorIgM и HBsAb) и антител к вирусу гепатита С. При отрицательном результате наличия антител в вирусу гепатита С рекомендуется дополнительно провести тестирование на наличие РНК вируса методом полимеразной цепной реакции.
После исключения вирусных гепатитов, токсического и ишемического повреждения печени диагностический поиск следует вести в сторону более редких инфекционных причин: вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, возбудители токсоплазмоза, листериоза, другие редкие инфекции. Клиническая картина, часто включающая лимфаденопатию, и методы диагностики подробнее были описаны ранее [20–22]. Должны быть также исключены аутоиммунный гепатит (см. ниже), внепеченочная обструкция билиарного тракта, опухоли печени, эхинококкоз, абсцесс печени – помогают визуализирующие методы: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).
Слабоумеренное длительное повышение активности сывороточных аминотрансфераз
Далее речь пойдет о диагностическом подходе у пациентов старше 5 лет с длительностью гипертрансаминаземии более 3–6 мес и отсутствием на момент обследования удовлетворительной диагностической гипотезы. В некоторых случаях возможно использование этого алгоритма и при меньшей длительности гипертрансаминаземии. С определенными ограничениями алгоритм может использоваться у детей 1–5 лет, однако для детей грудного возраста и новорожденных должен использоваться иной подход (не описан в настоящей публикации). Предполагается, что у этих пациентов уже были сделаны развернутый анализ крови, функциональные печеночные тесты (билирубин, щелочная фосфатаза, протромбиновое время, альбумин), УЗИ органов брюшной полости, которые не выявили отклонений, позволяющих предположить диагноз.
Многие эксперты предлагают использовать в этом случае этапный (пошаговый, ступенчатый) диагностический алгоритм с разными вариациями [23–27]. Согласно такому подходу на каждом этапе пациенту проводится полный комплекс лабораторных и инструментальных тестов для исключения группы наиболее вероятных заболеваний. Кроме оптимального соотношения «стоимость/эффективность» такой подход сокращает число визитов пациента, увеличивая комплаенс. Порядок проведения тестов может измениться, если анамнез и/или особенности физикального обследования пациента выявляют большую вероятность конкретного заболевания до проведения тестов. Следовательно, перечисленные ниже этапы следует считать весьма общими инструкциями.
У всех пациентов с выявленным длительным стойким увеличением активности аминотрансфераз необходимо тщательно проанализировать все доступные анамнестические, клинические и лабораторные данные. Длительность увеличения уровня трансаминаз играет существенную роль в диагностическом подходе. Так, например, согласно данным M.Lazo и соавт. более чем у 30% бессимптомных пациентов первоначально повышенные уровни трансаминаз спонтанно нормализовались в среднем через 17,5 сут [28]. Таким образом, впервые выявленное увеличение активности трансаминаз у пациентов без явной диагностической гипотезы (исключенных инфекционных, токсических причин гепатита, отсутствии опорных анамнестических признаков и характерных симптомов) обычно требует повторной проверки с интервалом 2–4 нед для установления стойкого характера гипертрансаминаземии. При этом нужно помнить о возможном флюктуирующем характере трансаминаземии при хроническом вирусном гепатите.

Этап 1 – исключение хронических вирусных гепатитов, лекарственного поражения печени, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и аутоиммунного гепатита
1. Хронические вирусные гепатиты B и С, другие инфекционные гепатиты.
Высокий риск инфицирования имеется у лиц, подвергавшихся в прошлом парентеральным процедурам (переливание крови и ее компонентов, внутривенное введение лекарств, наркотиков), имевших профессиональный контакт с кровью и ее компонентами, делавших татуировки, пирсинг, и у лиц с предрасполагающим сексуальным поведением.
Гепатит B. К числу скрининговых лабораторных тестов у пациентов с подозрением на хронический гепатит B относится определение следующих параметров [29]:
• поверхностного антигена вируса гепатита B
(HBsAg);
• антител к поверхностному антигену вируса гепатита B (HBsAb);
• антител к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb).
Пациенты с положительным тестом на HBsAg или HBsAg+HBcAb хронически инфицированы, и им показаны дополнительные тесты (E-антиген и антитела к
E-антигену вируса гепатита B – HBeAg, HBeAb и ДНК вируса гепатита B – HBV DNA). При отрицательном тесте на HBsAg и положительном на HBcAb также возможно хроническое инфицирование.
Наличие положительного теста на HBV DNA в присутствии или отсутствие HBeAb свидетельствует о вирусной репликации. Положительный анализ на
HBV DNA и отрицательный анализ на HBeAg говорят о том, что у пациента имеет место гепатит, вызванный мутантным вирусом гепатита B. Обе ситуации требуют дальнейшей оценки с проведением биопсии печени и решением вопроса о противовирусной терапии. Положительный анализ на HBsAg при отрицательном анализе на HBV DNA и HBeAg указывает на то, что пациент является носителем вируса гепатита B при отсутствии репликации. Состояние носителя не объясняет повышение активности аминотрансфераз, и в этом случае следует искать другую причину.
Одновременно положительные тесты на HBsAb и HBcAb указывают на сформированный иммунитет к гепатиту B, в этом случае также следует искать другую причину повышения аминотрансфераз. Изолированная детекция HBsAb наиболее часто свидетельствует о поствакцинальном иммунитете.
Гепатит C. Первоначальная оценка у иммунокомпетентных пациентов обычно начинается с теста на наличие антител к вирусу гепатита С методом иммуноферментного анализа (ИФА) [29]. При наличии антител для подтверждения инфекции у пациента необходимо определить РНК вируса гепатита С качественным методом. В случае отсутствия РНК вируса необходимо повторить тест на наличие антител методом иммуноблотинга для исключения ложноположительного результата ИФА или верификации перенесенной инфекции с выздоровлением. Определение генотипа вируса и количественное тестирование вирусной нагрузки необходимы в случае принятия решения о противовирусной терапии. У иммунокомпрометированных пациентов в план скринингового обследования всегда необходимо включать выявление РНК вируса гепатита С.
Другие гепатиты инфекционной этиологии. Должны быть исключены гепатиты, вызванные вирусом Эпштейна–Барр, цитомегаловирусом и возбудителем токсоплазмоза [20–22]. При этом нужно помнить, что, как правило, увеличение активности аминотранс­фераз при этих заболеваниях спонтанно нормализуется в пределах 6 мес [19]. Считается, что другие гепатотропные вирусы, в частности вирус гепатита G и TTV, также вряд ли могут являться основной причиной хронического гепатита [30].
2. Лекарственное поражение печени. Практически любое лекарственное средство, включая биологически активные добавки, фитопрепараты, витамины и оральные контрацептивы, может вызвать повышение уровня сывороточных аминотрансфераз [31]. К числу наиболее частых лекарств, вызывающих гипертранс­аминаземию, относятся нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, статины, противоэпилептические и противотуберкулезные средства. Необходимо помнить и об употреблении наркотиков как возможной причине бессимптомной гипертранс­аминаземии. Внимание должно быть привлечено и к частому эпизодическому использованию общеупотребительных безрецептурных лекарственных средств. Например, парацетамол может вызывать повышение уровня аминотрансфераз у здоровых взрослых даже при приеме в рекомендуемых дозах. В исследовании на здоровых добровольцах, принимавших парацетамол (4 г ежедневно в течение 14 дней), примерно у 20% наблюдалось повышение уровня АЛТ более 5 норм, а у 50% – более 2 норм [32].
К факторам, позволяющим предположить токсичность лекарственного препарата, относится отсутствие гипертрансаминаземии до употребления лекарственного средства, клинические проявления или биохимические отклонения, развившиеся после начала приема лекарства, и улучшение после отмены лекарства. Коэффициент де Ритиса при лекарственном гепатите нередко увеличен.
Установление факта гепатотоксичности иногда бывает непростой задачей – пациент может принимать большое количество препаратов, в том числе длительно, а гепатотоксичность может развиться не сразу, а со временем. Ситуацию может осложнить и одновременное наличие состояний, которые также могут сопровождаться гиперферментемией (например, ожирение с метаболическим синдромом).
Во всех случаях подозрения на гепатотоксичность препарата необходимо рассмотреть возможность его отмены. Если выявленное лекарственное средство жизненно необходимо для пациента и нет подходящей замены, клиницист должен провести анализ соотношения риска и пользы продолжения приема лекарства, несмотря на повышение аминотрансфераз. Иногда бывает необходимо сделать биопсию печени, чтобы определить характер и тяжесть поражения печени.
3. НАЖБП может протекать в виде стеатоза, стеатогепатита и цирроза печени. В настоящее время считается, что распространенность НАЖБП чрезвычайно высока и, согласно результатам всероссийского исследования DIREG_L_01903, составляет 26,1% взрослой популяции [33, 34] в нашей стране, не намного уступая странам Западной Европы и США [35]. Основными факторами риска НАЖБП являются возраст (наиболее часто у мужчин 45–60 лет [35]), ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет типа 2.
Детей и подростков также затронула эпидемия жирового гепатоза, особенно в экономически развитых странах: распространенность НАЖБП в развитых странах составляет от 0,7% у детей в возрасте 2–4 лет до 17% у подростков 15–19 лет [36]. Хорошо верифицированными факторами риска НАЖБП у детей являются избыточный вес и ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет типа 2, мужской пол, этническая принадлежность (чаще у детей с испанской кровью и монголоидов, реже у негроидов).
Заболевание не имеет характерной клинической картины и во многих случаях может проявляться исключительно повышением уровня аминотрансфераз, как правило, не превышающего 4 норм (обнаруживается не более чем в 50% всех случаев НАЖБП [35]). Как правило, дети и подростки с НАЖБП имеют избыточную массу тела или клиническое ожирение. Иногда дети жалуются на рецидивирующие абдоминальные боли, бывает умеренная гепатомегалия, часто можно увидеть Acanthosis nigricans как проявление гиперинсулинемии (гиперпигментацию в области подмышечных впадин, шеи, пупочной области, паха).
Отношение АСТ/АЛТ в большинстве случаев не превышает 1:1. Повышение коэффициента де Ритиса может свидетельствовать о более выраженном фиброзе, однако чувствительность этого маркера невелика. Более высокую диагностическую значимость в оценке выраженности фиброза при НАЖБП имеют такие показатели, как увеличение отношения АСТ/тромбоциты [37] и увеличение активности ГГТП [38].
Первоначальная оценка для выявления жировой инфильтрации печени заключается в использовании разных визуализирующих методов, включая УЗИ (детекция феномена «блестящей» печени – bright liver), КТ или МРТ. Ультразвуковая эхография имеет более низкую чувствительность в сравнении с КТ или МРТ. При наличии положительных признаков визуализирующих методов дополнительно подтвердить НАЖБП можно с помощью оценки теста на инсулинорезистентность, липидного профиля, результатов эластографии. Положительные результаты указанных тестов указывают на необходимость проведения биопсии печени для решения вопроса о лекарственной терапии метформином, статинами и другими препаратами [36].
Подтвердить факт жировой дистрофии и оценить степень фиброза можно только при проведении биопсии печени. При отсутствии данных биопсии НАЖБП у детей является диагнозом исключения, и таковой диагноз может быть установлен только после тщательного обследования на предмет других вероятных причин гипертрансаминаземии.
4. Аутоиммунный гепатит имеет широкий спектр клинических проявлений – от длительного бессимптомного течения до фульминантного гепатита. Заболевание может быть диагностировано случайно, при скрининге или обследовании по поводу интеркуррентных состояний. Типичные клинические проявления включают слабость, неспецифические диспепсические жалобы, гепатоспленомегалию, могут быть желтуха и кожный зуд, артралгии мелких суставов, «печеночные знаки». Внепеченочные проявления включают в себя большой круг системных проявлений: лихорадку, артрит, колит, увеит, тиреоидит, витилиго, гемолитическую анемию, тромбоцитопению.
Скрининг обычно начинается с определения g-глобулинов (повышены более чем у 80% пациентов с аутоиммунным гепатитом) и широкого спектра аутоантител: антинуклеарных, антигладкомышечных, антиактиновых, антинейтрофильных, антимитохондриальных – характерны для аутоиммунного гепатита 1-го типа; антител к микросомам печени и почек 1-го типа и цитозолю гепатоцитов – характерны для аутоиммунного гепатита 2-го типа. Подтверждается диагноз биопсией печеночной ткани при наличии характерного сочетания лобулярного гепатита и портоцентральных мостовидных некрозов.
Поскольку у 20% пациентов с аутоиммунным гепатитом на старте заболевания отсутствуют указанные выше иммунологические маркеры, некоторыми авторами рекомендуются проведение биопсии печени и пробная терапия глюкокортикостероидами серонегативным по вирусным гепатитам пациентам (особенно девочкам-подросткам) с длительным и значительным (более 5 норм) увеличением аминотрансфераз неустановленной этиологии [39, 40].

Этап 2 – исключение генетических заболеваний: болезни Коновалова–Вильсона, наследственного ГХ (НГХ), миопатий, целиакии, дефицита a1-антитрипсина
1. Болезнь Коновалова–Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) – генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся повышенным накоплением меди в разных органах и тканях, прежде всего в печени и головном мозге. Возраст первых клинических проявлений широко варьирует (от 5 до 40 лет), заболевание долгое время может проявляться исключительно умеренной гипертрансаминаземией с преобладающим повышением АСТ. Отношение АСТ/АЛТ часто превышает 2:1. В исследовании R.Iorio и соавт. ни у одного из 18 пациентов с впервые диагностированной болезнью Коновалова–Вильсона на момент постановки диагноза не было симптомов заболевания печени или неврологических признаков [19].
Типичные клинические проявления включают в себя гепатомегалию и большой спектр психоневрологических симптомов: паркинсоноподобный тремор, нарушения походки, речи, мимики, поведения. Скрининг включает в себя определение концентрации сывороточного церулоплазмина (снижена у 85% пациентов), офтальмологическое обследование на наличие колец Кайзера–Флейшера и исследование экскреции меди в суточной моче (повышена). Подтверждается диагноз количественным определением меди в печеночной ткани и генетическим тестом на наличие мутации ATP7B.
2. Заболевания мышечной ткани. Как упоминалось выше, увеличение уровня аминотрансфераз может иметь внепеченочное происхождение, причем наиболее часто источником внепеченочной аминотрансфераземии является поперечно-полосатая мышечная ткань. Значение отношения АСТ/АЛТ варьирует и зависит от времени, прошедшего после повреждения мышечной ткани: сразу после такого повреждения отношение обычно становится более 3:1, а в течение нескольких дней уровень АСТ быстро снижается, тем не менее отношение АСТ/АЛТ часто остается выше 1:1.
В уже упоминавшемся исследовании R.Iorio и соавт. [19] у 14 из 217 детей с длительной трансаминаземией была впервые диагностирована наследственная мышечная дистрофия, типичными проявлениями которой являются такие признаки, как мышечная слабость и гипотония, боли в мышцах, псевдогипертрофия икроножных мышц, симптом Говера [41]. Подтверждаются миопатии с помощью электромиографии, биопсии мышц и генетического тестирования. Заболевания и состояния, которые могут являться причиной гипертрансаминаземии, также включают в себя субклиническое течение метаболических миопатий (нарушения метаболизма глюкозы/гликогена, липидов; митохондриальные болезни), полимиозит, судороги, тяжелую физическую нагрузку.
Лабораторным подтверждением связи гипертранс­аминаземии с патологическим процессом в мышечной ткани является параллельное и соразмерное увеличение уровней креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и альдолазы. В случае метаболических миопатий также могут быть зарегистрированы миоглобинурия, повышение уровней пирувата и лактата.
3. Целиакия у детей старшего возраста типично проявляется нарушением стула (диарея или запоры), метеоризмом, рецидивирующими абдоминальными болями/рвотой, задержкой роста, пубертата, неврологическими расстройствами (хроническая слабость, мышечная гипотония, цефалгии, периферическая полинейропатия, атаксия, эпилепсия, расстройства поведения), герпетиформным дерматитом, аномалиями зубной эмали, рецидивирующим афтозным стоматитом, артритами, остеопорозом с переломами, не соответствующим тяжести травмы, железодефицитной анемией, поражением печени. Риск целиакии повышен у пациентов с сахарным диабетом типа 1, аутоиммунным тиреоидитом, аутоиммунным гепатитом, селективным дефицитом IgA.
В то же время целиакия может протекать субклинически, проявляясь латентным дефицитом железа или гипохромной микроцитарной анемией, слабостью, повторным афтозным стоматитом, диспепсическими симптомами, могут быть неврологические расстройства и артропатии. Нередко субклинически протекающая целиакия может сопровождаться длительной гипертрансаминаземией с некоторым преобладанием уровня АЛТ и, соответственно, снижением отношения АСТ/АЛТ. Механизмы увеличения уровней печеночных ферментов при целиакии неясны. В качестве скрининга используется определение IgA-антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе (при определении должен быть исключен селективный дефицит IgA). Подтверждается диагноз морфологическим исследованием биоптата слизистой тонкого кишечника.
4. НГХ – распространенное аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к избыточной интестинальной абсорбции железа и его депонированию в разных органах и тканях, прежде всего в печени, сердце, поджелудочной железе и гипофизе [42]. Многие пациенты долгое время являются бессимптомными, клинические проявления перегрузки железом чаще появляются после
40 лет при НГХ 1-го типа и в подростковом возрасте при НГХ 2-го типа (ювенильном ГХ). Типичные клинические признаки НГХ включают в себя характерную гиперпигментацию кожи («бронзовый диабет»), поражение печени (фиброз, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома), кардиомиопатию (кардиомегалия, хроническая сердечная недостаточность, нарушения проводимости), артропатию, сахарный диабет, гипогонадизм.
Скрининг должен начинаться с определения содержания железа в сыворотке натощак и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), что позволяет произвести подсчет процента насыщения транс­­феррина железом (сывороточное железо/ОЖСС). Сатурация трансферрина железом выше 45% требует определения сывороточного ферритина. Если результаты скрининга указывают на перегрузку железом, следует сделать биопсию печени, чтобы количественно определить содержание железа в печени и оценить тяжесть поражения печени; также следует провести генетическое тестирование.
5. Врожденный дефицит a1-антитрипсина – относительно редкое генетическое заболевание, может быть заподозрено у пациентов с сочетанием поражения печени и выраженной эмфиземой, необъяснимой другими заболеваниями. Скрининг включает отсутствие или снижение пика a1 белковой фракции (обследование проводится при отсутствии воспалительного процесса). Подтверждается диагноз количественным определением a1-антитрипсина и генетическим тестированием.
В исследовании R.Iorio и соавт. [19] у 4 из 217 детей был диагностирован дефицит a1-антитрипсина, примечательно, что ни у одного из этих детей не было эмфиземы либо клинических признаков заболевания легких или печени.
6. Другие генетические заболевания. Большое количество более редких генетических аномалий может приводить к поражению печени.
В исследовании R.Iorio и соавт. у детей с длительной трансаминаземией были диагностированы такие заболевания, как Alagille syndrome (4 ребенка), Shwachman’s syndrome (2), гликогеноз IX типа (3), врожденная непереносимость фруктозы (4), дефицит орнитинтранс­карбамилазы (2 ребенка). Как правило, указанные заболевания имеют характерную клиническую картину и соответствующий семейный анамнез.

Этап 3 – исключение других причин
1. При болезни Крона, в том числе при ее малосимптомном течении, часто умеренно увеличивается активность АЛТ, причины этого изучены недостаточно. При этом необходимо принимать во внимание вероятность формирования склерозирующего холангита и аутоиммунного гепатита при воспалительных заболеваниях кишечника, а также возможность лекарственного поражения печени при лечении аминосалицилатами, азатиоприном и метотрексатом [43].
2. Описторхоз и клонорхоз могут протекать бессимптомно, особенно в природных очагах, проявляясь исключительно измененными печеночными тестами. При этом чаще наблюдается изолированное увеличение щелочной фосфатазы, умеренная гипербилирубинемия, значительно реже – увеличение активности аминотрансфераз. Заражение происходит через употребление недостаточно термически обработанной рыбы. Клинические проявления могут включать в себя неспецифические диспепсические симптомы, хроническую крапивницу, рецидивирующий отек Квинке, эозинофилию. Диагноз устанавливается обнаружением яиц гельминтов в дуоденальном содержимом, кале. Скрининг возможен обнаружением специфических антител методом ИФА.
3. Заболевания щитовидной железы (как гипер-, так и гипотиреоз) также могут быть причиной гипертрансаминаземии, патофизиологические механизмы такой связи остаются неизвестными. Если предполагается гипертиреоз, необходимо исследование полного спектра гормонов. Для скринингового исключения гипотиреоза достаточно исследования тиреотропного гормона.
4. Надпочечниковая недостаточность – первичная и вторичная (болезнь Аддисона) – может протекать латентно, сопровождаясь длительным слабым увеличением уровней трансаминаз. Клинические проявления могут включать в себя длительную необъяснимую слабость, потерю веса, запоры, артериальную гипотензию, гиперпигментацию кожи и слизистых, витилиго, гипонатриемию, гиперкалиемию. Диагноз подтверждается снижением отношения «кортизол/адренокортикотропный гормон» плазмы крови при утреннем (8.00 ч) определении. Характерна быстрая, в течение 1 нед, нормализация уровней аминотрансфераз после начала заместительной терапии.
5. Идиопатическая дуктопения, холелитиаз и
цисты холедоха. Желчнокаменная болезнь и пороки развития внепеченочных желчных путей могут протекать бессимптомно либо с абдоминальной болью, периодической желтухой, возможно развитие панкреатита. Диагностика возможна с использованием разных визуализирующих методов – УЗИ, мультиспиральная КТ, МРТ, холангиография. Часто увеличивается уровень ГГТП.
Идиопатическая дуктопения – врожденное заболевание, которое характеризуется уменьшением числа желчных протоков. В легких случаях может проявляться исключительно бессимптомным увеличением уровней печеночных аминотрансфераз, в более тяжелых случаях параллельно увеличивается щелочная фосфатаза, появляется желтуха. Подтверждается диагноз при морфологическом исследовании печеночной ткани регистрацией редукции числа желчных протоков на единицу площади.
6. Нервная анорексия (anorexia nervosa) по неизвестным к настоящему времени причинам приводит к умеренному повышению печеночных аминотранс­фераз и часто в этом случае ассоциируется с меньшими значениями индекса массы тела и частоты сердечных сокращений [44].
7. Злоупотребление алкоголем/алкогольная болезнь печени. У подростков с девиантным поведением может быть зафиксировано хроническое злоупотребление алкоголем. Термин «алкогольная болезнь печени» включает несколько вариантов повреждения паренхимы, вызванного систематическим употреблением алкоголя: стеатоз, алкогольный гепатит и цирроз печени. Физикальные признаки, патогномоничные для алкогольной болезни печени, отсутствуют, но могут выявляться характерные симптомы хронического заболевания печени: телеангиэктазии, пальмарная эритема, порхающий тремор кистей, гепатомегалия, асцит. Подтвердить факт злоупотребления алкоголем можно определением бедного углеводами трансферрина (Carbohydrate-deficient transferrin, чувствительность около 80% для мужчин).
При документированном факте злоупотребления диагноз высоковероятен при отношении АСТ/АЛТ 2:1 или выше (особенно при параллельном двукратном повышении ГГТП). Однако нужно помнить, что повышение коэффициента де Ритиса также возможно у больных неалкогольным стеатогепатитом (маркер выраженности фиброза в этом случае) и часто наблюдается у пациентов с циррозом печени на фоне вирусных гепатитов, при лекарственных гепатитах и болезни Коновалова–Вильсона. Для острого тяжелого алкогольного гепатита характерны лейкоцитоз, гипоальбуминемия, гипербилирубинемия, снижение протромбинового времени и азотемия.
8. Некоторые другие состояния могут быть ассоциированы с увеличением уровней аминотрансфераз.
К ним относятся быстрый физиологический рост костей, I триместр беременности, субклинический гемолиз при наследственных анемиях. Нужно помнить и о возможном длительном бессимптомном увеличении активности АСТ при макротрансаминаземии (см. выше). Дифференциальной диагностике может помочь определение ГГТП, уровень которой, как указывалось выше, чувствительно, но не специфично повышается при поражении собственно печеночной ткани и является нормальным при большинстве указанных состояний.

Этап 4 – биопсия печени
В случае если все перечисленные выше заболевания и состояния были исключены, должна быть рассмотрена необходимость проведения биопсии печени с максимально полным морфологическим исследованием [45]. Хотя нужно признать, что в этой ситуации при отсутствии установленной на предыдущих этапах этиологии длительной аминотрансфераземии биопсия редко помогает установить диагноз, радикально изменяющий тактику терапии [46]. Неясные случаи требуют консультации квалифицированного патоморфолога, ориентирующегося во всем многообразии заболеваний печени. Многие клиницисты предпочитают тактику активного наблюдения без проведения биопсии, если повышение уровней аминотрансфераз не превышает 2 норм [25, 26].
Таким образом, дифференциальная диагностика гипераминотрансфераземии у детей является достаточно сложной и ответственной задачей, поскольку своевременная диагностика и адекватное лечение потенциально курабельных заболеваний во многих случаях значительно улучшают прогноз у таких пациентов. Хотелось бы надеяться, что представленный достаточно общий алгоритм окажет определенную помощь клиницистам в сложных диагностических случаях.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 2000; 46 (12): 2027–49.
2. Litin SC, O’brien JF, Pruett S et al. Macroenzyme as a cause of unexplained elevation of aspartate aminotransferase. Mayo Clin Proc 1987; 62 (8): 681–7.
3. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005; 172 (3): 367–79.
4. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123 (4): 1367–84.
5. Giannini E, Risso D, Botta F et al. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Arch Intern Med 2003; 163 (2): 218–24.
6. Imperiale TF, Said AT, Cummings OW, Born LJ. Need for validation of clinical decision aids: use of the AST/ALT ratio in predicting cirrhosis in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2000; 95 (9): 2328–32.
7. Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999–2002. Am J Gastroenterol 2006; 101 (1): 76–82.
8. Tsai J, Ford ES, Li C, Zhao G. Past and current alcohol consumption patterns and elevations in serum hepatic enzymes among US adults. Addic Behav 2012; 37 (1): 78–84.
9. Wedemeyer H, Hofmann WP, Lueth S et al. ALT screening for chronic liver diseases: scrutinizing the evidence. Z Gastroenterol 2010; 48 (1): 46–55.
10. Papatheodoridis GV, Goulis J, Christodoulou D et al. High prevalence of elevated liver enzymes in blood donors: associations with male gender and central adiposity. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19 (4): 281–7.
11. Chen CH, Huang MH, Yang JC et al. Prevalence and etiology of elevated serum alanine aminotransferase level in an adult population in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (9): 1482–9.
12. Zhang H, He SM, Sun J et al. Prevalence and etiology of abnormal liver tests in an adult population in Jilin, China. Int J Med Sci 2011; 8 (3): 254–62.
13. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G et al. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94 (10): 3010–4.
14. Skelly MM, James PD, Ryder SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. J Hepatol 2001; 35 (2): 195–9.
15. Ruhl CE, Everhart JE. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States population. Gastroenterology 2009; 136 (2): 477–85 e411.
16. Strauss RS, Barlow SE, Dietz WH. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents. J Pediatr 2000; 136 (6): 727–33.
17. Wu XY, Hu CL, Wan YH et al. Higher waist-to-height ratio and waist circumference are predictive of metabolic syndrome and elevated serum alanine aminotransferase in adolescents and young adults in mainland China. Public Health 2012; 126 (2): 135–42.
18. Park HS, Han JH, Choi KM, Kim SM. Relation between elevated serum alanine aminotransferase and metabolic syndrome in Korean adolescents. Am J Clin Nutr 2005; 82 (5): 1046–51.
19. Iorio R, Sepe A, Giannattasio A et al. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders. J Gastroenterol 2005; 40 (8): 820–6.
20. Терещенко С.Ю. Периферическая лимфаденопатия у детей: дифференциальная диагностика. Часть 1. Общие сведения. Локальная лимфаденопатия. Cons. Med. Педиатрия (Прил.). 2011; 3: 91–8.
21. Терещенко С.Ю. Периферическая лимфаденопатия у детей: дифференциальная диагностика. Часть 2. Генерализованная лимфаденопатия. Cons. Med. Педиатрия (Прил.). 2011; 4: 54–9.
22. Терещенко С.Ю. Периферическая лимфаденопатия неинфекционной этиологии у детей. Cons. Med. Педиатрия (Прил.). 2012; 2: 44–50.
23. Oh RC, Hustead TR. Causes and evaluation of mildly elevated liver transaminase levels. Am Fam Physician 2011; 84 (9): 1003–8.
24. Герман Е.Н., Маевская М.В., Люсина Е.О., Ивашкин В.Т. Принципы ведения пациента с бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз (клиническое наблюдение). Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011; 1: 63–8.
25. Aragon G, Younossi ZM. When and how to evaluate mildly elevated liver enzymes in apparently healthy patients. Cleve Clin J Med 2010; 77 (3): 195–204.
26. Giboney PT. Mildly elevated liver transaminase levels in the asymptomatic patient. Am Fam Physician 2005; 71 (6): 1105–10.
27. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000; 342 (17): 1266–71.
28. Lazo M, Selvin E, Clark JM. Brief communication: clinical implications of short-term variability in liver function test results. Ann Intern Med 2008; 148 (5): 348–52.
29. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010; 6: 4–60.
30. Howard CR. Hepatitis viruses: a pandora’s box? J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 (Suppl.): S464–7.
31. Байкова И.Е., Никитин И.Г. Лекарственное поражение печени. РМЖ. 2009; 1: 1–4.
32. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296 (1): 87–93.
33. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. РМЖ. 2011; 28: 1717–21.
34. Амельчугова О., Васютин А., Каспаров Э. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распространенность и факторы риска). Врач. 2010; 9: 2–6.
35. Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28 (1): 155–61.
36. Widhalm K, Ghods E. Nonalcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians. Int J Obes 2010; 34 (10): 1451–67.
37. Cales P, Laine F, Boursier J et al. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD. J Hepatol 2009; 50 (1): 165–73.
38. Patton HM, Lavine JE, Van Natta ML et al. Clinical correlates of histopathology in pediatric nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008; 135 (6): 1961–71 e1962.
39. Johnson PJ, Mcfarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993; 18 (4): 998–1005.
40. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol 2004; 41 (4): 677–83.
41. Wright MA, Yang ML, Parsons JA et al. Consider muscle disease in children with elevated transaminase. JABFM 2012; 25 (4): 536–40.
42. Полунина Т.Е., Маев И.В. Наследственный гемохроматоз. Cons. Med. 2009; 11 (8): 73–6.
43. Терещенко C.Ю. Болезнь Крона у детей и подростков: диагностика и современные подходы к терапии. Педиатрическая фармакология. 2009; 6 (2): 58–66.
44. Ozawa Y, Shimizu T, Shishiba Y. Elevation of serum aminotransferase as a sign of multiorgan-disorders in severely emaciated anorexia nervosa. Intern Med 1998; 37 (1): 32–9.
45. Spycher C, Zimmermann A, Reichen J. The diagnostic value of liver biopsy. BMC Gastroenterol 2001; 1: 12.
46. Sorbi D, Mcgill DB, Thistle JL et al. An assessment of the role of liver biopsies in asymptomatic patients with chronic liver test abnormalities. Am J Gastroenterol 2000; 95 (11): 3206–10.
Количество просмотров: 5060
Предыдущая статьяГрипп и другие острые респираторные инфекции. Своевременная и правильная терапия – залог успеха
Следующая статьяРоль пробиотиков в терапии острой ротавирусной инфекции у детей

Поделиться ссылкой на выделенное