Справочник поликлинического врача №01 2013 - Новый взгляд на антибактериальную терапию при обострении хронической обструктивной болезни легких (данные исследования MAESTRAL)

Одной из наиболее распространенных причин обращения за медицинской помощью является обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Частые обострения у больных ХОБЛ приводят к:

• длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена;
• более быстрому прогрессированию заболевания;
• значимому снижению качества жизни больных;
• существенным экономическим расходам на лечение.

Респираторные инфекции у больных ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний, повышают риск развития острого инфаркта миокарда и инсульта. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ.

Подходы к выбору антибактериальной терапии
Традиционная терапия обострений ХОБЛ включает:

• бронхорасширяющие препараты;
• глюкокортикостероиды (ГКС);
• кислород;
• антибактериальные средства.

Основанием для назначения антибактериальных препаратов у больных с обострением ХОБЛ является ведущая роль бактериального фактора в генезе развития обострения.
Несмотря на достаточно большое количество сравнительных исследований, посвященных разным антибактериальным препаратам при обострении ХОБЛ или хронического бронхита (ХБ), лишь в нескольких из них было показано, что один антибиотик по своей эффективности превосходит другой. Возможно, это объясняется методологическими характеристиками данных исследований, такими как объем выборки, селекция пациентов и определение первичных конечных точек исследования. Так, во многие клинические исследования были включены пациенты, которые очень сильно отличались друг от друга по возрасту, числу сопутствующих заболеваний и, что особенно важно, по тяжести ХОБЛ. Современные руководства рекомендуют назначать антибиотики пациентам с наиболее тяжелыми обострениями ХБ/ХОБЛ, например, с 1-м типом обострения по классификации Anthonisen (т.е. при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени гнойности мокроты) или со 2-м типом (при наличии двух из трех перечисленных выше признаков). У больных с подобными сценариями обострений ХОБЛ антибиотики обладают наибольшей эффективностью, так как причиной таких обострений является бактериальная инфекция. Включение в клинические исследования пациентов с 3-м типом обострения (наличие одного из трех признаков по Anthonisen) и пациентов с ХОБЛ легкого течения не дает возможности оценить истинный эффект антибактериальной терапии (АБТ), так как у них происходит разрешение обострения и без назначения антибиотиков. В большинстве известных исследований изучалась эффективность антибиотиков в течение очень короткого времени – от нескольких дней до недель после завершения курса АБТ. Однако время восстановления после обострения может быть достаточно длительным, и у многих больных сохраняется риск развития рецидивов обострений в течение ближайших недель после первого обострения. Поэтому мониторинг больных после обострения в течение длительного времени может дать более аккуратную картину истинной эффективности АБТ при обострении ХОБЛ. Очень вероятно, что развитие рецидивов обострений связано с неполным разрешением предыдущего обострения, нежели с развитием нового обострения.
В настоящее время в большинстве руководств приводятся рекомендации по выбору в качестве препаратов 1-й линии для больных с осложненными обострениями ХОБЛ либо амоксициллина/клавуланата (АМК), либо респираторных фторхинолонов (левофлоксацина или моксифлоксацина); рис. 1. Однако строгих сравнительных исследований данных препаратов при обострении ХОБЛ ранее не проводилось. Кроме того, сегодня представляется абсолютно необходимым проведение клинического исследования с использованием новых клинических показателей эффективности и неэффективности АБТ. В качестве срока оценки эффективности антибиотиков предлагается временной отрезок 8 нед после завершения курса терапии, так как это время включает в себя возможные рецидивы после первого обострения, но не связано с другими нереспираторными событиями, что могло бы затруднить интерпретацию результатов исследования.

Исследование МAESTRAL
Дизайн – проспективное международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с двойным плацебо-контролем.
Цель – сравнение эффективности
5-дневного курса моксифлоксацина и 7-дневного курса АМК при амбулаторном лечении обострения ХОБЛ у пациентов с высоким риском неэффективности АБТ. После окончания АБТ состояние пациентов регулярно оценивалось в течение 8 нед.
Критерии включения: амбулаторные больные с обострением ХОБЛ
1-го типа по классификации Anthonisen, возраст старше 60 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 60% и наличие в анамнезе не менее двух обострений за предыдущий год.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы терапии: прием моксифлоксацина (Авелокса) 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и прием АМК 875/125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (рис. 2). Пациенты также были стратифицированы на подгруппы в зависимости от назначения во время обострения системных ГКС (обычно 5-дневный курс преднизолона 30–40 мг/сут или другого ГКС в эквивалентной дозе, с постепенным снижением в течение 5 дней).
Основная конечная точка – клиническая неудача терапии через 8 нед после окончания курса АБТ. Под клинической неудачей понималась необходимость назначения дополнительного антибиотика, или смены препарата, и/или назначение системных ГКС (либо повышение дозы или увеличение продолжительности курса), и/или госпитализация по поводу данного обострения в течение 8 нед после окончания курса изучаемых антибиотиков. Предполагалось, что оценка клинических неудач терапии в качестве первичной конечной точки позволит значительно улучшить аккуратность и постоянство (воспроизводимость) полученных результатов.

Основные результаты
В исследование были включены 1492 пациента с ХОБЛ из 30 стран мира, из которых затем 1372 были рандомизированы, и результаты терапии 1056 пациентов были включены в анализ первичной эффективности терапии. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 69 лет, средний ОФВ1 – 36%, у подавляющего большинства больных имелись сопутствующие заболевания (у 78% – в группе моксифлоксацина и у 81% – в группе АМК), 35,1% всех пациентов с ХОБЛ во время обострения получали системные ГКС. Число клинических неудач в 2 группах терапии было практически одинаковым: в группе моксифлоксацина – 20,6%, а в группе АМК – 22,0%. Однако среди пациентов с положительными бактериальными культурами различие по числу клинических неудач терапии было достоверным; у больных, принимавших моксифлоксацин, их было меньше на 6% (при анализе ITT – Intention-to-treat: 19,0% vs 25,4%; р=0,016); рис. 3. Время до развития клинической неудачи терапии у больных с доказанным бактериальным обострением ХОБЛ, принимавших моксифлоксацин, было достоверно длиннее по сравнению с пациентами, принимавшими АМК (р=0,015); рис. 4.
Клинические неудачи терапии чаще наблюдались у больных, получавших терапию системными ГКС (26,4% vs 32,8% в группах моксифлоксацина и АМК; p=0,168) по сравнению с пациентами, их не получавшими (17,7% vs 15,8% в группах моксифлоксацина и АМК; p=0,505). В то же время у пациентов, принимавших моксифлоксацин и системные ГКС, было отмечено недостоверное уменьшение числа клинических неудач по сравнению с больными, принимавшими АМК и системные ГКС.
В исследовании MAESTRAL скрининг пациентов был направлен на включение только больных, которые имеют наибольшую вероятность бактериального обострения ХОБЛ, и частота выделения бактериальной культуры (49%) в этом исследовании была сравнима с другими, включавшими сходные популяции пациентов. Профиль бактериальных патогенов в исследовании MAESTRAL оказался типичным для популяции пожилых больных ХОБЛ со средневыраженной и тяжелой бронхиальной обструкцией: Haemophillus influenzae (21,1%), Pseudomonas aeruginosa (16,8%), Klebsiella pneumoniae (12,7%), Streptococcus pneumoniae (10%), Moraxella catarrhalis (10%).
В целом бактериальная эрадикация в конце курса АБТ чаще была достигнута у пациентов, принимавших моксифлоксацин (ITT-анализ: 66,0% vs 58,8% в группе АМК; р=0,026), что было также справедливо для H. influenzae (рис. 5). Частота бактериальной эрадикации оказалась одинаковой у больных ХОБЛ, принимавших и не принимавших системные ГКС во время обострения (61,2% vs 63,1%; р=0,655). По своему эрадикационному эффекту моксифлоксацин и АМК были сравнимы у пациентов, принимавших системные ГКС (61,1% vs 61,3% соответственно), однако у больных без приема стероидов терапия моксифлоксацином достоверно чаще приводила к бактериальной эрадикации (69,2% vs 57,4%; p=0,001).
Среди пациентов с подтвержденной бактериальной инфекцией клиническое излечение на 8-й неделе после терапии чаще наблюдалось у пациентов с бактериальной эрадикацией к концу курса АБТ (79,7% vs 54,7%; р<0,0001). Такие результаты были закономерны как при терапии моксифлоксацином (84,3% vs 53,4%; р<0,0001), так и при терапии АМК (74,6% vs 55,7%; p=0,0007).
В 2 группах АБТ наблюдалось улучшение функциональных легочных показателей, но при терапии моксифлоксацином прирост ОФВ1 оказался большим, чем при терапии АМК (0,207 л vs 0,177 л соответственно). Также в течение 8 нед исследования отмечено значительное улучшение качества жизни пациентов, при сравнении динамики результатов шкалы SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) не было обнаружено отличий между группами моксифлоксацина и АМК (снижение на 20,5 и 20,4 балла соответственно).
Оба режима терапии хорошо переносились больными, не было отмечено «неожиданных» нежелательных явлений, в том числе таких, как тендиниты или лекарственные гепатиты. Досрочное прекращение приема препарата вследствие развития нежелательных явлений составило 1,8% в группе моксифлоксацина и 1,3% – в группе АМК. Наиболее частые нежелательные явления были связаны с желудочно-кишечным трактом, но ни в одной из групп терапии их число не превышало 2%. Количество госпитализаций также оказалось сходным в 2 группах терапии (6,1 и 7,0% в группах моксифлоксацина и АМК соответственно; р=0,48).

Обсуждение результатов: значение для клинической практики
Общая доля клинических неудач терапии на 8-й неделе в 2 группах больных составила около 20%, что приблизительно соответствовало данным, полученным в других исследованиях, где пациенты были стратифицированы по тяжести заболевания или изучались долгосрочные исходы терапии. Исследование MAESTRAL показало, что количество клинических неудач было относительно небольшим к концу периода терапии, затем в течение сравнительно короткого времени был отмечен всплеск рецидивов обострений, число которых вышло на плато между 2 и 4-й неделями, а затем вплоть до 8-й недели наблюдалось медленное снижение числа рецидивов. Такая динамика событий указывает на то, что оценка исходов лечения на 4-й неделе и далее после курса АБТ является более адекватной конечной точкой исследований, изучающих различия антибактериальных препаратов при терапии обострения ХОБЛ.
По показателю бактериальной эрадикации в конце периода терапии моксифлоксацин оказался более эффективным – по сравнению с АМК в целом (р<0,03) и в отношении H. influenzae, как можно было предположить из предыдущих исследований. Более высокую эффективность моксифлоксацина при подтвержденном бактериальном обострении ХОБЛ нельзя объяснить более высокой его активностью по отношению к P. aeruginosa, так как эрадикация данного патогена была сходной в 2 группах терапии. Одним из основных выводов исследования MAESTRAL является положение, что пациенты, у которых к концу периода АБТ была достигнута эрадикация патогена, имеют значительно лучшие результаты по клиническому излечению на 8-й неделе по сравнению с пациентами с бактериальной персистенцией или суперинфекцией. Несмотря на то что сходные результаты уже были показаны в краткосрочных исследованиях, важность бактериальной эрадикации для длительного поддержания статуса клинического излечения ранее не изучалась. Данные результаты подчеркивают важность бактериальной эрадикации для пре-дотвращения рецидивов и являются подтверждением гипотезы о том, что продолжающееся воспаление дыхательных путей, вызванное персистирующей инфекцией, является основной причиной рецидивов и частых обострений.
Среди факторов, ассоциированных с наличием положительной бактериальной культуры перед началом АБТ, были выявлены следующие: возраст старше 65 лет, ОФВ1<30% и отсутствие предшествующей терапии антибиотиками. Так как приблизительно у 50% пациентов с продукцией мокроты в данном исследовании не было выделено бактериальной культуры, то представляется вероятным, что у значительной доли больных обострения ХОБЛ имеют небактериальную природу. В то время как современные молекулярные методы диагностики или использование биомаркеров позволяют улучшить диагностику бактериальных причин обострения, большое значение по-прежнему имеет поиск клинических предикторов бактериального обострения ХОБЛ.
Выбор наиболее подходящих антибиотиков для терапии обострения ХОБЛ зависит от многих факторов, таких как тяжесть ХОБЛ, факторы риска неблагоприятного исхода терапии (например, пожилой возраст, низкие значения ОФВ1, предшествующие частые обострения и сопутствующие заболевания) и предшествующая АБТ. Современные руководства по ведению больных ХОБЛ приводят разные рекомендации по выбору АБТ для больных с обострением ХОБЛ в амбулаторных условиях. В то время как руководства GOLD и Канадского торакального общества используют факторы риска для выявления больных с осложненными обострениями ХОБЛ и рекомендуют в качестве терапии выбора для них АМК или новые фторхинолоны, такие как моксифлоксацин, другие руководства для данных больных рекомендуют в качестве начальной терапии назначение амоксициллина, тетрациклина или доксициклина. В нескольких исследованиях проводилось сравнение разных антибиотиков, рекомендованных для терапии обострений ХОБЛ клиническими руководствами. В исследовании MOSAIC, в котором проводилось сравнение моксифлоксацина с группой антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин и цефуроксим), при терапии моксифлоксацином достигался более высокий результат клинического излечения, а также микробиологической эффективности у больных с подтвержденной бактериальной инфекцией. Более того, терапия моксифлоксацином была ассоциирована с меньшим числом неудач терапии, меньшим риском развития нового обострения или более редкой потребностью в назначении новых курсов антибиотиков в течение ближайших 5 мес после окончания АБТ. В ряде недавно выполненных исследований и метаанализах также было продемонстрировано, что использование новых препаратов ассоциировано с лучшими исходами терапии по сравнению с традиционными. В двух из этих исследований было показано, что новые фторхинолоны при обострении ХОБЛ по сравнению с препаратами сравнения приводят к большему успеху терапии и снижению риска рецидивов обострений. Относительно низкое число неудач терапии (приблизительно 20%) в исследовании MAESTRAL предполагает, что терапия обострений антибактериальными препаратами широкого спектра, такими как моксифлоксацин или АМК, является эффективной терапией для амбулаторных пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми обострениями ХОБЛ.
Сильная корреляция между выраженностью бактериальной эрадикации к концу периода терапии и долей пациентов с клиническим излечением на 8-й неделе после терапии подчеркивает важность АБТ при обострении ХОБЛ. Более высокий уровень бактериальной эрадикации у больных, получавших моксифлоксацин, позволяет объяснить лучшие клинические результаты данной терапии в группе с подтвержденной бактериальной инфекцией, что дает основание сделать выводы, что назначение моксифлоксацина у пациентов с предполагаемым бактериальным обострением ХОБЛ является терапией выбора. Различие в эффекте между сравниваемыми антибактериальными препаратами было особенно очевидно между 4 и 8-й неделями после терапии, что указывает на то, что выбор данного временного отрезка является наиболее оптимальным для сравнения антибиотиков при обострении ХОБЛ в будущих исследованиях. Различия эффектов АБТ у больных, принимавших и не принимавших системные ГКС, дает основания полагать, что данная стратификация является важным аспектом планирования дизайна исследований по АБТ при обострении ХОБЛ и заслуживает дальнейшего изучения.

Заключение
Исследование MAESTRAL продемонстрировало, что моксифлоксацин и АМК обладают сходной эффективностью при обо-стрениях у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Однако у больных с доказанной бактериальной причиной обострений ХОБЛ моксифлоксацин показал большую эффективность по сравнению с АМК, так как снизил число неудач терапии в течение 8 нед после курса АБТ. На конечном визите бактериальная эрадикация оказалась достоверно выше у пациентов, принимавших моксифлоксацин, по сравнению с теми, кто принимал АМК. Данное бактериологическое преимущество моксифлоксацина было особенно очевидно для H. influenzae – наиболее частого патогена, вызывающего обострения ХОБЛ. У пациентов группы моксифлоксацина была выявлена достоверная корреляция между бактериальной эрадикацией в конце терапии и частотой клинического излечения на 8-й неделе, но такой взаимосвязи не наблюдалось у больных группы АМК. В целом оба режима хорошо переносились пациентами с обострениями ХОБЛ, особенно пожилого возраста, с большим числом сопутствующих заболеваний и принимавших большое количество других лекарственных препаратов.
Таким образом, результаты исследования MAESTRAL являются важным этапом определения клинических критериев и/или биомаркеров, которые помогут клиницистам выявить наиболее подходящих пациентов для терапии антибиотиками, а также выбрать наиболее подходящий антибиотик для больного с обострением ХОБЛ.