Справочник поликлинического врача №01 2014 - Применение препарата Актовегин® при лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей

Статистический анализ показателей микроциркуляции во 2-й группе представлен в табл. 3.

Достоверные и близкие к достоверным изменения:

• Коэффициент вариации (Kv) увеличился на 46,4% (p=0,049).

• Вклад миогенных колебаний в перфузию (АмМ) увеличился на 81,5% (p=0,079).

• Амплитуда дыхательных колебаний (Ад) увеличилась на 75% (p=0,032).

• Вклад дыхательных колебаний в перфузию (АдМ) увеличился на 101% (p=0,007).

• Время достижения максимальной перфузии (tmax) уменьшилось на 24,8% (p=0,001).

Обсуждение

Рекомендованная фармакотерапия у больных с ХОЗАНК регламентируется национальными рекомендациями (в англоязычной литературе – guidelines). В 2010 г. принят российский согласительный документ – «Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Часть 1. Периферические артерии».
В российских, американских и европейских рекомендациях единственным препаратом с уровнем рекомендаций 1А (т.е. однозначно полезен, а доказательства пользы получены в рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях) является цилостазол. Этот препарат недоступен в России, поскольку не зарегистрирован в отечественной фармакопее. В свою очередь зарегистрированные в российской фармакопее и включенные в существующие рекомендации лекарственные средства для лечения ХОЗАНК имеют класс показаний 2Б и ниже (в том числе пентоксифиллин).
Механизмы действия используемых сегодня лекарственных средств разнообразны и часто неясны, а потому в практике врача отсутствует индивидуальный подход. Сегодня не производится анализа действия препарата, нет четких критериев эффективности его действия. Единственным критерием клинической эффективности, имеющимся в арсенале врача, является дистанция безболевой ходьбы, при этом в амбулаторной практике доктор чаще ориентируется на данные расспроса пациента, случаи выполнения тредмил-теста носят единичный характер.
Главные проблемы, которые сегодня стоят перед практикующим врачом при выборе лекарственного средства: необходимость в новых препаратах, прогноз эффекта препарата и индивидуальный подбор препарата, объективная оценка лечения. Ответы на эти вопросы может дать изучение микроциркуляции, поскольку мишенью для большинства препаратов является именно микроциркуляторное звено. Клиническая картина перемежающейся хромоты возникает в том случае, когда в мышечных клетках при физической нагрузке не успевает ресинтезироваться аденозинтрифосфат. Изучение особенностей микроциркуляторных изменений в ответ на действие какого-либо препарата можно произвести здесь и сейчас, не требуется многомесячных исследований. Этот показатель «быстрый» и, что самое главное, объективный. Проанализировав динамику показателей микроциркуляции у больного с ХОЗАНК на фоне лечения, можно предполагать механизм действия препарата, предварительно оценить эффективность лекарственного средства; отобрать препараты для дальнейших крупных клинических исследований.
Ранее уже были описаны типичные изменения микроциркуляции у больных с ХОЗАНК:

• снижение тонуса артериальных и венозных сосудов;
• ухудшение реологических свойств крови;
• артериовенозное шунтирование крови, приводящее к «обкрадыванию» дистального сосудистого русла;
• дисбаланс гуморальных регуляторных систем;
• повышенная адгезия форменных элементов крови к сосудистой стенке.
  

Как следствие – определены возможные точки приложения лекарственных препаратов:
1) уменьшение потребности тканей в кислороде, улучшение метаболизма в условиях ишемии;
2) вазодилатация и увеличение коллатерального кровотока;
3) улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции:

• уменьшение вязкости крови,
• снижение агрегации форменных элементов крови,
• увеличение пластичности эритроцитов;
  

4) нормализация баланса гуморальных регуляторных систем.
Быстро и объективно оценить микроциркуляцию у конкретного больного позволяет ЛДФ. На наш взгляд, эта методика может успешно использоваться при соблюдении нескольких условий.
Во-первых, строгий протокол. Данные, полученные без соблюдения протокола, неинформативны и дезинформируют исследователя.
Во-вторых, ЛДФ представляет собой неправильную синусоиду, формирование которой обусловлено одновременным действием нескольких регуляторных механизмов модуляции кровотока. Каждый из механизмов модуляции микрокровотока: сердечный, дыхательный, миогенный, нейрогенный и эндотелиальный – проявляет свою активность в соответствующем частотном диапазоне. Поэтому обязателен частотный анализ кривой ЛДФ. Мы используем для этих целей вейвлет-анализ. Наиболее интересными для нас являются «активные» механизмы (эндотелиальный, нейрогенный и миогенный), которые воздействуют непосредственно на гладкомышечные клетки микрососудов и в результате вазомоций и периодического изменения сопротивления потоку крови создают соответствующие колебания кровотока. Из-за чередования сокращения и расслабления гладкомышечного аппарата прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров происходит периодическое модулирование объема и скорости кровотока до оптимальных для транскапиллярного обмена значений. Гладкомышечные клетки микрососудов обладают пейсмейкерной активностью и сокращаются с частотой около 6 колебаний в минуту. Базальный тонус и активность гладкомышечных клеток (Ам) модулируются со стороны наружного слоя сосудов симпатической нервной системой (Ан) с частотой 2–3 раза в минуту, а со стороны внутреннего просвета – эндотелиальными (Аэ) факторами реже 1 раза в минуту. Суммарное действие всех «активных» регуляторных механизмов и определяет конечный тонус прекапиллярных артериол. Таким образом, «активные» механизмы модуляции кровотока являются основными тонусформирующими механизмами на уровне микрососудов.
Важной особенностью ЛДФ является возможность оценки функции эндотелия. В 2011 г. рабочей группой по периферической циркуляции Европейского общества кардиологов метод ЛДФ был включен в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия.
Препарат Актовегин® выбран по нескольким причинам. В первую очередь препарат хорошо известен в России, эффективен и безопасен. При этом он не входит в национальные рекомендации. На примере Актовегина может быть отработана схема изучения препаратов для фармакотерапии ХОЗАНК.
Кроме того, толчком к исследованию послужила работа коллектива авторов под руководством А.А.Федоровича «Влияние препарата Актовегин® на метаболическую и вазомоторную функции микрососудистого эндотелия кожи человека». Авторы статьи выполнили исследование реакции микроциркуляторного русла на инфузию препарата Актовегин® у здоровых добровольцев. В результате были выявлены положительные эффекты в отношении миогенного и эндотелиального механизмов регуляции кровотока.
Также эффективность препарата Актовегин® у пациентов с ХОЗАНК была изучена не менее чем в 11 исследованиях разного дизайна – неоднократно продемонстрировано увеличение дистанции безболевой ходьбы. Описанные метаболические эффекты Актовегина включают: увеличение утилизации кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение обмена аденозинтрифосфата, нормализацию pH клеток.
В результате курсового лечения Актовегином мы получили достоверное увеличение амплитуды вазомоций в диапазоне миогенного ритма при базальной перфузии, что можно расценивать как снижение миогенного компонента тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров. На этом фоне отмечается снижение с тенденцией к достоверности показателя шунтирования кровотока. Данный параметр рассчитывается путем деления амплитуды нейрогенного ритма на амплитуду миогенного. Дело в том, что акральные зоны конечностей очень богаты артериоловенулярными анастомозами (АВА), величина просвета которых регулируется исключительно симпатической адренергической иннервацией. Чем больше амплитуда нейрогенных вазомоций, тем меньше нейрогенный тонус, тем больше величина просвета АВА, тем больше крови шунтируется, минуя капилляры. В свою очередь амплитуда миогенных вазомоций отражает состояние прекапиллярных сфинктеров, которые не иннервируются. Чем выше Ам, тем шире сфинктер и тем больше крови способно попасть в капилляр. Взаимосвязь ПШ с количеством функционирующих капилляров показана ранее при одномоментном использовании ЛДФ и капилляроскопии. Таким образом, можно говорить о том, что на фоне Актовегина уменьшается шунтирование крови по АВА и кровь поступает преимущественно в капилляры, т.е. обменное звено, что вероятнее всего и является одним из механизмов метаболической эффективности Актовегина.
При выполнении тепловой пробы возникают две волны подъема уровня перфузии – первая является рефлекторной (так называемый аксон-рефлекс), вторая – вызвана тепловым релизингом оксида азота (NO). Этот факт был доказан при электрофорезе блокатора NO-синтазы – вторая волна отсутствует. В ответ на тепловое воздействие мы получили достоверное увеличение максимального уровня перфузии, что вероятнее всего обусловлено улучшением функции эндотелия микрососудов (увеличение выработки мощного вазодилататора – NO), это проявляется в практически достоверном увеличении амплитуды эндотелиальных вазомоций. То есть здесь мы можем говорить о выраженном эндотелиопротективном эффекте Актовегина, что проявляется как в увеличении вазомоторной функции микрососудов (NO-опосредованной), так и в улучшении обменных процессов, что и понятно, так как капилляры и посткапиллярные венулы состоят из одного слоя эндотелиальных клеток.
Во 2-й группе достоверное уменьшение показателя tmax свидетельствует о более быстром наступлении уровня максимальной перфузии на фоне курса инфузий. Достоверное увеличение показателей Kv, Ад и АдМ, а также близкое к достоверному увеличение показателя АмМ не имеют самостоятельного значения, поскольку не отражают активные механизмы регуляции кровотока.

Выводы

1. Из неклинических критериев эффективности препаратов для лечения ХОЗАНК целесообразно и предпочтительно оценивать показатель микроциркуляции.
2. ЛДФ с вейвлет-анализом результатов позволяет изучать механизмы действия лекарственных средств на микроциркуляцию у пациентов с ХОЗАНК и может рассматриваться как «полигон» для предварительного исследования лекарственных средств.
3. Одним из перспективных лекарственных средств для фармакотерапии ХОЗАНК является Актовегин® благодаря доказанным эффектам:
   

• Снижение миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров.
• Уменьшение элементов артериоловенулярного шунтирования кровотока.
• Эндотелиопротекторный эффект – увеличение оксид-синтазной функции эндотелия микрососудов.
• Увеличение максимального уровня перфузии.
• Увеличение дистанции безболевой ходьбы на 59%.
  

Актовегин® – оптимальный эндотелиопротектор, улучшает микроциркуляцию, клеточный и тканевой метаболизм и является патогенетически важным препаратом у пациентов с ХОЗАНК.