Применение препарата Актовегин® при лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей

Справочник поликлинического врача №01 2014 - Применение препарата Актовегин® при лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей

Номера страниц в выпуске:40-46
Для цитированияСкрыть список
И.Г.Учкин1,2, А.М.Зудин1,2, А.Г.Багдасарян2, А.А.Федорович3,4. Применение препарата Актовегин® при лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Справочник поликлинического врача. 2014; 01: 40-46
Распространенность перемежающейся хромоты составляет 1,5–3% у молодого населения и 6–7% – у пожилого. Фармакотерапии в обязательном порядке подлежат все пациенты с перемежающейся хромотой, а также пациенты с острой и хронической критической ишемией, т.е. 2–4-й стадией ишемии по классификации Покровского–Фонтейна.
В настоящее время существует несколько терапевтических подходов к лечению больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей (ХОЗАНК), каждый подход имеет свои преимущества и недостатки. Поиск оптимального метода консервативного ведения больных с хронической ишемией нижних конечностей по-прежнему остается важной и до конца не решенной задачей.
В настоящее время сложилась противоречивая ситуация с рекомендованной национальным руководством фармакотерапией ХОЗАНК: российскому врачу предлагается применять препараты с классом показаний 2Б и ниже. В свою очередь практически единственным критерием эффективности лечения ХОЗАНК на сегодня является дистанция безболевой ходьбы.
В российской и зарубежной печати неоднократно упоминалось, что поражение vasa vasorum играет важную роль в развитии атеросклеротических бляшек. В свою очередь постепенно развивающиеся окклюзионно-стенотические поражения артериального бассейна нижних конечностей неизбежно приводят к микроциркуляторным расстройствам в дистальных отделах конечности.
Наиболее информативным методом диагностики расстройств микроциркуляции, позволяющим выполнить полипозиционное исследование, является лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Помимо количественных данных, характеризующих микрокровоток в интересующей исследователя области, выполнение амплитудно-частотного анализа (например, вейвлет-анализа) позволяет оценить работу модулирующих кровоток механизмов. Получение детальной информации о нарушениях микроциркуляции может стать ключом к подбору индивидуальной патогенетической терапии.
Одним из препаратов, используемых для лечения ХОЗАНК, является Актовегин®. Эффективность Актовегина многократно доказана в российских и зарубежных исследованиях. Кроме того, в экспериментальной работе продемонстрировано улучшение показателей микроциркуляции у здоровых добровольцев на фоне инфузии Актовегина.
В настоящее время работ по комплексной оценке эффективности микроциркуляторных процессов в коже у больных с хронической ишемией нижних конечностей на фоне лечения Актовегином в доступной литературе нет.
Цель нашей работы – оценить эффективность Актовегина при консервативном лечении у больных с хронической ишемией нижних конечностей, обусловленной окклюзионно-стенотическим поражением артериального русла. 15-r.jpg
Для достижения цели были поставлены задачи оценить:
  1. эффективность монотерапии Актовегином при хронической ишемии нижних конечностей;
  2. длительность терапевтического эффекта у больных, получающих традиционную консервативную терапию и терапию с применением Актовегина;
  3. переносимость и безопасность применения Актовегина у пациентов с ХОЗАНК;
  4. влияние Актовегина на микроциркуляторные процессы в коже нижних конечностей у больных с хронической ишемией нижних конечностей.

Материалы и методы

С апреля по декабрь 2013 г. в исследование включены 80 стационарных пациентов мужского пола с ХОЗАНК и ишемией стадии IIБ по классификации Покровского–Фонтейна. Первую группу составили 40 пациентов 54–77 лет (64,8±9,9 года), которым проводился курс инфузий Актовегина 4 мг/мл 250 мл в качестве монотерапии в течение 10 дней. Во 2-ю группу вошли 40 пациентов 42–86 лет (64,3±14,2 года), которым производилась инфузия декстранов и пентоксифиллина в дозе 100 мг.
У всех пациентов причиной ишемии был облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Пациентов с облитерирующим тромбангиитом, неспецифическим аортоартериитом, диабетической ангиопатией не было.
Дифференцировки пациентов по уровню, протяженности поражения, степени стеноза не производилось.
При наличии показаний пациентам выполнялось оперативное лечение строго после курса инфузий и контрольного исследования.
Табакокурение в стационаре строго запрещено, до госпитализации курение подтвердили 4 (10%) пациента
в 1-й группе и 7 (17,5%) – во 2-й.
У большинства пациентов отмечалось 2–3 сопутствующих заболевания, преобладали ишемическая болезнь сердца – ИБС (I–II функциональный класс – ФК), артериальная гипертензия (I–II стадия), хроническая сердечная недостаточность – ХСН (I–II класс), хронический простатит (табл. 1).
Таблица 1
Статистически значимых различий по возрастно-половому признаку, сопутствующим заболеваниям выявлено не было.
Все пациенты дополнительно получали перорально антиагрегантную, гиполипидемическую терапию. При наличии рекомендаций кардиолога пациенты получали гипотензивную терапию.
В обеих группах оценивался прирост дистанции безболевой ходьбы.
15-r1.jpgСостояние микроциркуляции до и после курса инфузий производилось при помощи ЛДФ с вейвлет-анализом показателя микроциркуляции (аппарат ЛАКК-М, экспериментальный блок – ЛАКК-ТЕСТ). После регистрации базальной перфузии на протяжении 10 мин включали нагрев в области исследования до 42°C и поддерживали на протяжении 30–40 мин, пока не достигали выхода кривой перфузии на плато. Определяли исходный уровень базальной и максимальной перфузии на высоте теплового воздействия. Для оценки функционального состояния регуляторных механизмов подвергали амплитудно-частотному вейвлет-анализу интервалы 1 и 3 (рис. 1). 




Перед регистрацией кровотока пациент в течение 15 мин должен находиться в горизонтальном положении. Температура кожных покровов в зоне исследования поддерживалась на одном уровне при помощи термодатчика. Датчик располагался на тыле стопы в области I межпальцевого промежутка. Первое исследование выполнялось перед 1-й инфузией, контрольное – на следующий день после последней инфузии. У всех пациентов ЛДФ записывалась одним исследователем. Вейвлет-анализу подвергались фрагменты записи базального кровотока и кровотока при тепловой пробе в стадии плато во II фазе вазодилатации.
Производился анализ следующих показателей: показатель микроциркуляции (М), среднеквадратичное отклонение (σ), коэффициент вариации (Kv), сатурация (SO2), объемный кровоток (Vr), амплитуда эндотелиальных колебаний (Аэ), вклад эндотелиальных колебаний в перфузию (АэМ), амплитуда нейрогенных колебаний (Ан), вклад нейрогенных колебаний в перфузию (АнМ), амплитуда мышечных колебаний (Ам), вклад мышечных колебаний в перфузию (АмМ), амплитуда дыхательных колебаний (Ад), вклад дыхательных колебаний в перфузию (АдМ), амплитуда сердечных колебаний (Ас), вклад сердечных колебаний в перфузию (АсМ), показатель шунтирования (ПШ), уровень максимальной перфузии при тепловой пробе (Mmax), время достижения уровня максимальной перфузии (tmax), прирост кровотока (∆M), уровень максимальной сатурации (SO2max), уровень максимального объемного кровотока (Vrmax), амплитуда эндотелиальных колебаний при тепловой пробе (Аэт), вклад эндотелиальных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АэтМ), амплитуда нейрогенных колебаний при тепловой пробе (Ант), вклад нейрогенных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АнтМ), амплитуда мышечных колебаний при тепловой пробе (Амт), вклад мышечных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АмтМ), амплитуда дыхательных колебаний при тепловой пробе (Адт), вклад дыхательных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АдтМ), амплитуда сердечных колебаний при тепловой пробе (Аст), вклад сердечных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АстМ). Показатели, зарегистрированные после курса инфузий, дополнены литерой «2».
Все показатели прошли проверку нормального распределения с использованием критерия Колмогорова–Смирнова; проверка средних t-тестом для зависимых выборок. Статистический анализ производился в программе IBM SPSS Statistics 21.

Результаты

Прирост дистанции безболевой ходьбы составил 58,8% (диапазон 33,97–83,85)
в 1-й группе и 60,7% (28,41–93,02) – во 2-й, различие между показателями статистически незначимо (p=0,68).
Статистический анализ показателей микроциркуляции в 1-й группе представлен в табл. 2.
Таблица 2
В 1-й группе зарегистрированы следующие достоверные изменения: Рисунок 2
  • Амплитуда миогенных колебаний (Ам) увеличилась на 56% (p=0,006).
  • Уровень максимальной перфузии при тепловой пробе (Мmax) увеличился на 53% (p=0,005).Рисунок 3
  • Вклад миогенных колебаний в перфузию при тепловой пробе (АмтМ) уменьшился на 40% (p=0,05).
Близкие к достоверным тенденции, нуждающиеся в дополнительном изучении:
  • Вклад эндотелиальных колебаний в перфузию (АэМ) уменьшился на 29% (p=0,1).
  • Вклад нейрогенных колебаний в перфузию (АнМ) уменьшился на 32% (p=0,08).
  • ПШ уменьшился на 27% (p=0,1).Рисунок 4
  • Амплитуда эндотелиальных колебаний при тепловой пробе (Аэт) увеличилась на 87% (0,06).
Динамика показателей Ам, ПШ, Mmax и Аэт представлена на рис. 2–5. Рисунок 5



Статистический анализ показателей микроциркуляции во 2-й группе представлен в табл. 3.
Таблица 3
Достоверные и близкие к достоверным изменения:
  • Коэффициент вариации (Kv) увеличился на 46,4% (p=0,049).
  • Вклад миогенных колебаний в перфузию (АмМ) увеличился на 81,5% (p=0,079).
  • Амплитуда дыхательных колебаний (Ад) увеличилась на 75% (p=0,032).
  • Вклад дыхательных колебаний в перфузию (АдМ) увеличился на 101% (p=0,007).
  • Время достижения максимальной перфузии (tmax) уменьшилось на 24,8% (p=0,001).

Обсуждение

Рекомендованная фармакотерапия у больных с ХОЗАНК регламентируется национальными рекомендациями (в англоязычной литературе – guidelines). В 2010 г. принят российский согласительный документ – «Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Часть 1. Периферические артерии».
В российских, американских и европейских рекомендациях единственным препаратом с уровнем рекомендаций 1А (т.е. однозначно полезен, а доказательства пользы получены в рандомизированных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях) является цилостазол. Этот препарат недоступен в России, поскольку не зарегистрирован в отечественной фармакопее. В свою очередь зарегистрированные в российской фармакопее и включенные в существующие рекомендации лекарственные средства для лечения ХОЗАНК имеют класс показаний 2Б и ниже (в том числе пентоксифиллин).
Механизмы действия используемых сегодня лекарственных средств разнообразны и часто неясны, а потому в практике врача отсутствует индивидуальный подход. Сегодня не производится анализа действия препарата, нет четких критериев эффективности его действия. Единственным критерием клинической эффективности, имеющимся в арсенале врача, является дистанция безболевой ходьбы, при этом в амбулаторной практике доктор чаще ориентируется на данные расспроса пациента, случаи выполнения тредмил-теста носят единичный характер.
Главные проблемы, которые сегодня стоят перед практикующим врачом при выборе лекарственного средства: необходимость в новых препаратах, прогноз эффекта препарата и индивидуальный подбор препарата, объективная оценка лечения. Ответы на эти вопросы может дать изучение микроциркуляции, поскольку мишенью для большинства препаратов является именно микроциркуляторное звено. Клиническая картина перемежающейся хромоты возникает в том случае, когда в мышечных клетках при физической нагрузке не успевает ресинтезироваться аденозинтрифосфат. Изучение особенностей микроциркуляторных изменений в ответ на действие какого-либо препарата можно произвести здесь и сейчас, не требуется многомесячных исследований. Этот показатель «быстрый» и, что самое главное, объективный. Проанализировав динамику показателей микроциркуляции у больного с ХОЗАНК на фоне лечения, можно предполагать механизм действия препарата, предварительно оценить эффективность лекарственного средства; отобрать препараты для дальнейших крупных клинических исследований.
Ранее уже были описаны типичные изменения микроциркуляции у больных с ХОЗАНК:
  • снижение тонуса артериальных и венозных сосудов;
  • ухудшение реологических свойств крови;
  • артериовенозное шунтирование крови, приводящее к «обкрадыванию» дистального сосудистого русла;
  • дисбаланс гуморальных регуляторных систем;
  • повышенная адгезия форменных элементов крови к сосудистой стенке.
Как следствие – определены возможные точки приложения лекарственных препаратов:
1) уменьшение потребности тканей в кислороде, улучшение метаболизма в условиях ишемии;
2) вазодилатация и увеличение коллатерального кровотока;
3) улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции:
  • уменьшение вязкости крови,
  • снижение агрегации форменных элементов крови,
  • увеличение пластичности эритроцитов;
4) нормализация баланса гуморальных регуляторных систем.
Быстро и объективно оценить микроциркуляцию у конкретного больного позволяет ЛДФ. На наш взгляд, эта методика может успешно использоваться при соблюдении нескольких условий.
Во-первых, строгий протокол. Данные, полученные без соблюдения протокола, неинформативны и дезинформируют исследователя.
Во-вторых, ЛДФ представляет собой неправильную синусоиду, формирование которой обусловлено одновременным действием нескольких регуляторных механизмов модуляции кровотока. Каждый из механизмов модуляции микрокровотока: сердечный, дыхательный, миогенный, нейрогенный и эндотелиальный – проявляет свою активность в соответствующем частотном диапазоне. Поэтому обязателен частотный анализ кривой ЛДФ. Мы используем для этих целей вейвлет-анализ. Наиболее интересными для нас являются «активные» механизмы (эндотелиальный, нейрогенный и миогенный), которые воздействуют непосредственно на гладкомышечные клетки микрососудов и в результате вазомоций и периодического изменения сопротивления потоку крови создают соответствующие колебания кровотока. Из-за чередования сокращения и расслабления гладкомышечного аппарата прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров происходит периодическое модулирование объема и скорости кровотока до оптимальных для транскапиллярного обмена значений. Гладкомышечные клетки микрососудов обладают пейсмейкерной активностью и сокращаются с частотой около 6 колебаний в минуту. Базальный тонус и активность гладкомышечных клеток (Ам) модулируются со стороны наружного слоя сосудов симпатической нервной системой (Ан) с частотой 2–3 раза в минуту, а со стороны внутреннего просвета – эндотелиальными (Аэ) факторами реже 1 раза в минуту. Суммарное действие всех «активных» регуляторных механизмов и определяет конечный тонус прекапиллярных артериол. Таким образом, «активные» механизмы модуляции кровотока являются основными тонусформирующими механизмами на уровне микрососудов.
Важной особенностью ЛДФ является возможность оценки функции эндотелия. В 2011 г. рабочей группой по периферической циркуляции Европейского общества кардиологов метод ЛДФ был включен в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия.
Препарат Актовегин® выбран по нескольким причинам. В первую очередь препарат хорошо известен в России, эффективен и безопасен. При этом он не входит в национальные рекомендации. На примере Актовегина может быть отработана схема изучения препаратов для фармакотерапии ХОЗАНК.
Кроме того, толчком к исследованию послужила работа коллектива авторов под руководством А.А.Федоровича «Влияние препарата Актовегин® на метаболическую и вазомоторную функции микрососудистого эндотелия кожи человека». Авторы статьи выполнили исследование реакции микроциркуляторного русла на инфузию препарата Актовегин® у здоровых добровольцев. В результате были выявлены положительные эффекты в отношении миогенного и эндотелиального механизмов регуляции кровотока.
Также эффективность препарата Актовегин® у пациентов с ХОЗАНК была изучена не менее чем в 11 исследованиях разного дизайна – неоднократно продемонстрировано увеличение дистанции безболевой ходьбы. Описанные метаболические эффекты Актовегина включают: увеличение утилизации кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирования, ускорение обмена аденозинтрифосфата, нормализацию pH клеток.
В результате курсового лечения Актовегином мы получили достоверное увеличение амплитуды вазомоций в диапазоне миогенного ритма при базальной перфузии, что можно расценивать как снижение миогенного компонента тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров. На этом фоне отмечается снижение с тенденцией к достоверности показателя шунтирования кровотока. Данный параметр рассчитывается путем деления амплитуды нейрогенного ритма на амплитуду миогенного. Дело в том, что акральные зоны конечностей очень богаты артериоловенулярными анастомозами (АВА), величина просвета которых регулируется исключительно симпатической адренергической иннервацией. Чем больше амплитуда нейрогенных вазомоций, тем меньше нейрогенный тонус, тем больше величина просвета АВА, тем больше крови шунтируется, минуя капилляры. В свою очередь амплитуда миогенных вазомоций отражает состояние прекапиллярных сфинктеров, которые не иннервируются. Чем выше Ам, тем шире сфинктер и тем больше крови способно попасть в капилляр. Взаимосвязь ПШ с количеством функционирующих капилляров показана ранее при одномоментном использовании ЛДФ и капилляроскопии. Таким образом, можно говорить о том, что на фоне Актовегина уменьшается шунтирование крови по АВА и кровь поступает преимущественно в капилляры, т.е. обменное звено, что вероятнее всего и является одним из механизмов метаболической эффективности Актовегина.
При выполнении тепловой пробы возникают две волны подъема уровня перфузии – первая является рефлекторной (так называемый аксон-рефлекс), вторая – вызвана тепловым релизингом оксида азота (NO). Этот факт был доказан при электрофорезе блокатора NO-синтазы – вторая волна отсутствует. В ответ на тепловое воздействие мы получили достоверное увеличение максимального уровня перфузии, что вероятнее всего обусловлено улучшением функции эндотелия микрососудов (увеличение выработки мощного вазодилататора – NO), это проявляется в практически достоверном увеличении амплитуды эндотелиальных вазомоций. То есть здесь мы можем говорить о выраженном эндотелиопротективном эффекте Актовегина, что проявляется как в увеличении вазомоторной функции микрососудов (NO-опосредованной), так и в улучшении обменных процессов, что и понятно, так как капилляры и посткапиллярные венулы состоят из одного слоя эндотелиальных клеток.
Во 2-й группе достоверное уменьшение показателя tmax свидетельствует о более быстром наступлении уровня максимальной перфузии на фоне курса инфузий. Достоверное увеличение показателей Kv, Ад и АдМ, а также близкое к достоверному увеличение показателя АмМ не имеют самостоятельного значения, поскольку не отражают активные механизмы регуляции кровотока.

Выводы

  1. Из неклинических критериев эффективности препаратов для лечения ХОЗАНК целесообразно и предпочтительно оценивать показатель микроциркуляции.
  2. ЛДФ с вейвлет-анализом результатов позволяет изучать механизмы действия лекарственных средств на микроциркуляцию у пациентов с ХОЗАНК и может рассматриваться как «полигон» для предварительного исследования лекарственных средств.
  3. Одним из перспективных лекарственных средств для фармакотерапии ХОЗАНК является Актовегин® благодаря доказанным эффектам:
  • Снижение миогенного тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров.
  • Уменьшение элементов артериоловенулярного шунтирования кровотока.
  • Эндотелиопротекторный эффект – увеличение оксид-синтазной функции эндотелия микрососудов.
  • Увеличение максимального уровня перфузии.
  • Увеличение дистанции безболевой ходьбы на 59%.
Актовегин® – оптимальный эндотелиопротектор, улучшает микроциркуляцию, клеточный и тканевой метаболизм и является патогенетически важным препаратом у пациентов с ХОЗАНК.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1314
Предыдущая статьяИнсулинотерапия сахарного диабета
Следующая статьяБоль в левом подреберье: вопросы дифференциальной диагностики

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир