Торасемид

Справочник поликлинического врача №01 2015 - Торасемид

Номера страниц в выпуске:54-55
Для цитированияСкрыть список
Д.А.Сычев. Торасемид. Справочник поликлинического врача. 2015; 01: 54-55
Современное лечение артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности, а также купирование почечных и печеночных отеков нельзя представить без диуретиков, что закономерно отражено в международных и национальных рекомендациях профессиональных сообществ [1–3]. Существующие в настоящее время диуретики можно разделить на следующие классы:
• ингибиторы карбоангидразы;
• тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
• петлевые диуретики;
• калийсберегающие диуретики;
• осмотические диуретики;
• антагонисты вазопрессина.
Наиболее выраженный диуретический эффект характерен для петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, буметанид), основным механизмом действия которых является блокада котранспорта Na+/K+/2Cl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле. При этом, хотя диуретики не улучшают прогноз пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью – ХСН (увеличение продолжительности жизни и снижение риска развития смертельных осложнений), их назначение снижает артериальное давление (АД), выраженность одышки, застойных явлений в малом круге кровообращения, повышает толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни пациента [2]. Вместе с тем выраженный клинический эффект сопряжен с развитием ряда нежелательных побочных эффектов при длительной диуретической терапии: электролитное нарушение, дислипидемия, гиперурикемия, гипергликемия, рефлекторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ототоксичность и др. Снизить риск развития подобных осложнений позволяет назначение торасемида – первого петлевого диуретика, доказавшего свою эффективность в увеличении продолжительности жизни пациентов и имеющего ряд уникальных дополнительных свойств. В особенности данное утверждение касается пролонгированных форм торасемида, так как определенная часть перечисленных осложнений, снижающих эффективность диуретической терапии и приверженность пациента лечению, связана с пиковым усилением диуреза и последующей повышенной постдиуретической реабсорбцией натрия и воды, а также активацией РААС.

Особенности фармакокинетикии фармакодинамики

Торасемид подавляет реабсорбцию ионов натрия и воды в восходящей части петли Генле, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови. А непосредственно наутрийуретический эффект торасемида связан с ингибированием котранспорта Na+,2Cl-, K+[4]. Кроме того, в отличие от всех остальных диуретиков торасемид снижает активность РААС, являясь в определенной степени блокатором рецепторов ангиотензина II [5]. Это свойство нивелирует ряд нежелательных эффектов активации РААС, которые играют ключевую роль в прогрессировании ХСН и АГ, и проявляется в виде: 1) устранения спазма периферических сосудов; 2) замедления фибротических процессов в миокарде, сосудистой стенке и почках [6]; 3) уменьшения содержания ионов Са в миоцитах сосудистой стенки и, соответственно, чувствительности к катехоламинам [7]. Влияние торасемида на скорость развития фибротических процессов в миокарде было доказано у пациентов с ХСН в исследовании Lopez и соавт. (2004 г). По результатам исследования было обнаружено, что на фоне приема торасемида отмечается статистически значимое уменьшение уровня маркеров миокардиального
фиброза (карбокситерминального пептида проколлагена
типа I – PICP – и карбокситерминального пептида проколлагена
типа II – PIP), а также в 1,8 раза уменьшается объем коллагеновой фракции в миокарде [6]. Перечисленные дополнительные свойства торасемида не характерны для фуросемида и других петлевых диуретиков [5–8].
Для торасемида характерна более высокая и предсказуемая биодоступность (75–100%) по сравнению с фуросемидом [9]. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 1 ч после приема внутрь. Другой особенностью препарата является относительно длительный период полувыведения (3–3,5 ч), что значительно больше фуросемида [9]. Метаболизм торасемида на 75–80% происходит в печени с участием изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9) с образованием неактивных метаболитов и на 20% в почках [9]. В неизменном в виде с мочой выделяется только 20–25% препарата, соответственно, нарушение функции почек в меньшей степени влияет на фармакокинетические параметры препарата в отличие от фуросемида. Однако в случае нарушения функции печени может наблюдаться значимое удлинение периода полувыведения [10], но кумуляции не происходит, так как большая часть оставшегося в неизменном виде препарата у этих больных выделяется с мочой.
Пролонгированная лекарственная форма торасемида имеет более длительный период полувыведения (4–5 ч), что позволяет обеспечить более стабильный диурез без экстренного выделения мочи, что более актуально для пациентов с ХСН в отличие от больных АГ.

Основные показания к применению

Сердечная недостаточность

В первом небольшом контролируемом исследовании по торасемиду изучалась его эффективность в разных дозах (5, 10 и
20 мг) у больных с ХСН II–III функционального класса (ФК) в течение недели [11]. В группе приема торасемида отмечалось статистически значимое снижение массы тела (конечная точка) по сравнению с пациентами из группы приема плацебо. В нерандомизированном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure) среди 1377 больных с ХСН II–III ФК изучалась эффективность и безопасность торасемида 10 мг/сут в сравнении с фуросемидом 40 мг/сут (либо другим диуретиком) [12]. Торасемид достоверно превосходил все остальные диуретики по способности уменьшать ФК ХСН (45,8% против 37,2%; p=0,00017). Также в группе торасемида была ниже летальность (2,2% против 4,5%; p<0,05), реже встречалась гипокалиемия (12,9 и 17,9%; p=0,013). В другом аналогичном исследовании были получены доказательства положительного влияния на процессы ремоделирования миокарда: уменьшение конечного диастолического размера, а также индекса массы миокарда левого желудочка, улучшение наполнения левого желудочка (p<0,005) [13]. Кроме того, было доказано, что терапия торасемидом имеет значимые преимущества перед фуросемидом в снижении частоты госпитализаций (17% против 39%; p<0,01) [14], уменьшении выраженности одышки и утомляемости [14], стоимости лечения с учетом госпитализаций [15].

Артериальная гипертония

Антигипертензивный эффект торасемида был продемонстрирован в нескольких рандомизированных клинических исследованиях [16, 17]. В одном из исследований проводилось длительное (48 нед) наблюдение за больными АГ, принимавшими торасемид [18]. При этом статистически значимых различий в «силе» антигипертензивного эффекта при применении торасемида в дозе 2,5 и 5 мг/сут не отмечалось. Несколько других подобных исследований подтверждают тот факт, что доза торасемида 2,5 мг/сут для лечения пациентов с АГ является оптимальной [19–21]. При этом у пациентов с АД 1 и 2-й степени применение торасемида в дозе 2,5 мг/сут может способствовать достижению целевых значений АД в 60–70% случаях. Важным свойством торасемида является его способность не изменять физиологический циркадный ритм изменения АД [22]. При этом длительность антигипертензивного эффекта позволяет применять его 1–2 раза в сутки.

Почечная недостаточность и цирроз печени

Данные небольших исследований указывают на то, что торасемид по профилю эффективности и безопасности не уступает фуросемиду при хронической почечной недостаточности, а в дозе более 200 мг оказывает более выраженный диуретический эффект [23].
Торасемид в комбинации со спиронолактоном превосходит фуросемид по диуретической и натрийуретической активности у больных циррозом печени и асцитом. При этом торасемид реже вызывал развитие электролитных нарушений [24].

Безопасность

Торасемид является относительно метаболически нейтральным препаратом. Так, у 3074 пациентов с АГ применение торасемида в дозах 5–10 мг/сут в течение 6 мес не приводило к значимому изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и калия. Авторы делают вывод о том, что для торасемида не характерно вызывать у пациентов с АГ такие метаболические нарушения, как гипергликемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, гипокалиемия [25]. Это делает возможным его применение у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), гиперлипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови. Как
и для других петлевых диуретиков, для торасемида характерна отоксичность, которая наиболее часто развивается только при применении высоких доз торасемида (более 200 мг/сут).
С учетом того что торасемид метаболизируется CYP2C9, следует избегать его совместного назначения с ингибиторами данного изофермента и прежде всего с сульфаниламидами.
Список исп. литературыСкрыть список
1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 14 (33): 1787–847.
2. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7 (81): 379–472.
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31 (7): 1281–357.
4. Masereel B, Ferrari P, Ferrandi M et al. Na+, 2Cl-, K+ cotransport system as a marker of antihypertensive activity of new torasemide derivatives. Eur J Pharmacol 1992; 219 (3): 385–94.
5. Fortuno A, Muniz P, Ravassa S et al. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999; 34 (1): 138–43.
6. López B, Querejeta R, González A et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028–35.
7. Spieker C, Zidek W, Hacker W et al. Assessment of intracellular sodium and calcium in essential hypertension during diuretic treatment. Arzneimittelforschung 1988; 38 (1A): 188–90.
8. Yamanaga K, Uchida T, Kido H et al. Torasemide, but not frusemide, increases intracellular cAMP and cGMP content in the aorta of the renal hypertensive rat. J Pharm Pharmacol 1992; 44 (1): 64–5.
9. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today 1994; 8: 1–28.
10. Brunner G, Von Bergmann K, Hacker W et al. Comparison of diuretic effects and pharmacokinetics of torasemid and furosemid after a single oral dose in patients with hydropically decompensated cirrhosis of the liver. Arzt-Forsch/Drug Res 1998; 38: 176–9.
11. Patterson J, Adams K, Applefeld M et al. Oral torasemide in patients with chronic congestive heart failure: effects on body weight, edema, and electrolyte excretion. Torasemide Investigators Group. Pharmacotherapy 1994; 14 (5): 514–21.
12. Cosin J, Diez J et al. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4 (4): 507–51.
13. Yamato M, Sasaki T, Honda K et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circulat J 2003; 67 (5): 384–90.
14. Murray M, Deer M, Ferguson J et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111 (7): 513–20.
15. Spannheimer A, Muller K, Falkenstein P et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: are there differences between furosemide and torasemide? Schweiz Rundsch Med Prax 2002; 91 (37): 1467–75.
16. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension: Experience with torasemide. Drugs 1991; 41 (Suppl. 3): 80–91.
17. Porcellati C, Verdecchia P, Schillaci G et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione arteriosa: Studio con trolla to in doppla cecita. BasRazion Terapia 1990; 20: 407–10.
18. Baumgart P, Walger P, Von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, 1990; 8: 169–81.

19. Boelke T, Piesche L. Influence of 2,5–5 mg torasemide o.d. versus 25–50 mg HCTZ/50–100 triamterene o.d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Amsterdam: Excerpta Medica, 1993; p. 279–82.
20. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide o.d. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, 1990; 8: 211–20.
21. Boelke T, Achhammer I, Meyer-Sabellek WA. Blutdrucksenkung und metabolische Veranderungen bei essentiellen Hypertonikem nach Langzeitgabe unterschiedlicher Diuretika. Hochdruck 1990; 9: 40–1.
22. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63–8.
23. Kult J, Hacker J, Glocke M. Comparison of efficacy and tolerance of different oral doses of torasemide and furosemide in patients with advanced chronic renal failure. Arznt-Forsch/Drug Res 1998; 38: 212–4.
24. Gerbes A, Bertheau-Reitha U, Falkner C et al. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double blind cross-over trial. J Hepatol 1993; 17 (3): 353–8.
25. Werner D, Werner U, Meybaum A et al. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 323–32.
26. Barbanoj MJ, Ballester MR, Antonijoan RM et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers. Fundam Clin Pharmacol 2009; 23 (1): 115–25.
Количество просмотров: 779
Предыдущая статьяАцетилсалициловая кислота
Следующая статьяБоль как маркер качества жизни

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир