Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике Евразийские клинические рекомендации. 2016 год*

Справочник поликлинического врача №01 2017 - Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике Евразийские клинические рекомендации. 2016 год*

Номера страниц в выпуске:6-53
Для цитированияСкрыть список
С.В.Яковлев4, В.В.Рафальский15,29, С.В.Сидоренко25,32, Т.В.Спичак4, Б.А.Абеуова1, А.М.Абидов2, С.Н.Авдеев3, И.А.Аполихина4,5, М.М.Асатова6, А.А.Аскеров7, Т.Ачылов, А.И.Баев8, М.Д.Бакрадзе9, Б.С.Белов10, Г.Г.Бояджян11, Н.Н.Бримкулов7, П.В.Буданов4, Н.А.Геппе4, В.Д.Гурбанова12,13, А.В.Гуров14, И.А.Гучев, Л.И.Дворецкий4, Е.В.Довгань15,16, И.А.Дронов4, М.В.Журавлева4, А.В.Зайцев17, А.Л.Заплатников18, И.Н.Захарова18, С.К.Зырянов14, Г.Н.Изотова19, В.А.Казанцев20, Н.Е.Кан5, О.В.Карнеева21, И.А.Карпов22, С.Л.Касенова23, А.А.Койбагарова7, А.И.Крюков14,19, И.В.Кузнецова4, И.В.Ливерко24, Ю.В.Лобзин25, А.М.Лукьянов22, А.Б.Малахов4, И.О.Малова26, Л.Ф.Можейко22, Э.Б.Мумладзе18, Г.Т.Мырзабекова27, Д.М.Ниткин28, Р.Э.Ниязметов6, Л.Г.Петрова28, Г.М.Пичхадзе23, Н.М.Подзолкова18, Т.В.Припутневич5, С.И.Роговская18, С.В.Рязанцев30, А.М.Савичева31, А.А.Самсонов17, В.М.Свистушкин4, Е.В.Соколовский33, Т.М.Сооронбаев34, М.П.Суворова4, Н.И.Тапильская35, В.К.Таточенко9, Н.И.Урсова36, А.А.Хрянин37, Н.И.Чернова17, Б.У.Шалекенов27, М.А.Шевяков32, Р.Г.Шмаков5. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике Евразийские клинические рекомендации. 2016 год*. Справочник поликлинического врача. 2017; 01: 6-53
Для цитирования: Яковлев С.В., Рафальский В.В., Сидоренко С.В., Спичак Т.В. и др. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Евразийские клинические рекомендации. Справочник поликлинического врача. 2017; 1: 6–53.


Strategy and tactics of the rational use of antimicrobial drugs in outpatient practice. Eurasian clinical guidelines. 2016




S.V.Yakovlev4, V.V.Rafalskiy15,29, S.V.Sidorenko25,32, T.V.Spichak4, B.A.Abeuova1, A.M.Abidov2, S.N.Avdeev3, I.A.Apolikhina4,5, M.M.Asatova6, A.A.Askerov7, T.Achylov, A.I.Baev8, M.D.Bakradze9, B.S.Belov10, G.G.Boyadzhyan11, N.N.Brimkulov7, P.V.Budanov4, N.A.Geppe4, V.D.Gurbanova12,13, A.V.Gurov14, I.A.Guchev, L.I.Dvoretskiy4, E.V.Dovgan15,16, I.A.Dronov4, M.V.Zhuravleva4, A.V.Zaytsev17, A.L.Zaplatnikov18, I.N.Zakharova18, S.K.Zyryanov14, G.N.Izotova19, V.A.Kazantsev20, N.E.Kan5, O.V.Karneeva21, I.A.Karpov22, S.L.Kasenova23, A.A.Koybagarova7, A.I.Kryukov14,19, I.V.Kuznetsova4, I.V.Liverko24, Yu.V.Lobzin25, A.M.Lukyanov22, A.B.Malakhov4, I.O.Malova26, L.F.Mozheyko22, E.B.Mumladze18, G.T.Myrzabekova27, D.M.Nitkin28, R.E.Niyazmetov6, L.G.Petrova28, G.M.Pichkhadze23, N.M.Podzolkova18, T.V.Priputnevich5, S.I.Rogovskaya18, S.V.Ryazantsev30, A.M.Savicheva31, A.A.Samsonov17, V.M.Svistushkin4, E.V.Sokolovskiy33, T.M.Sooronbaev34, M.P.Suvorova4, N.I.Tapilskaya35, V.K.Tatochenko9, N.I.Ursova36, A.A.Khryanin37, N.I.Chernova17, B.U.Shalekenov27, M.A.Shevyakov32, R.G.Shmakov5

1Karaganda State Medical University. 100008, Republic of Kazakhstan, Karaganda, ul. Gogolia, d. 40;
2Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Dermatology and Venereology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. 100109, Republic of Uzbekistan, Tashkent, ul. Farobiy, d. 3;
3Scientific-Research Institute of Pulmonology. 105077, Russian Federation, Moscow, ul. 11-ia Parkovaia, d. 32;
4I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
5V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4;
6Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. 100007, Republic of Uzbekistan, Tashkent, ul. Parkentskaya, d. 51;
7I.K.Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy. 720020, Kyrgyzstan, Bishkek, ul. Akhunbaeva, d. 92;
8Research Institute for Skin and Venereal Diseases of the Ministry of Healthcare and Social Development of the Republic of Kazakhstan. 050002, Republic of Kazakhstan, Almaty, pr-t Raiymbeka, d. 60;
9Scientific Center of Children Health of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr-t, d. 2, str. 1;
10V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a;
11Arabkir. 0014, Republic of Armenia, Erevan, ul. Mamikoniants, d. 30;
12“Support to Development of Gynaecology and Perinotology” Association. AZ 1065, Azerbaijan, Baku, ul. K.Kazimzadeh, d. 118;
13Сlinic “International Medical Centre – Bakı”. AZ 1142, Azerbaijan, Baku, pr-t Babeka, d. 92 N;
14N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
15Institute of Clinical Pharmacology. 214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Novo-Kievskaya, d. 9;
16Smolensk Regional Clinical Hospital. 214018, Russian Federation, Smolensk, pr. Gagarina, d. 27
17A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
18Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
19L.I.Sverzhevskiy Research Institute of Clinical Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow. 117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., d. 18a;
20S.M.Kirov Military-Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation. 194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6;
21Research and Clinical Center of Otorhinolaryngology. 123182, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 30, korp. 2;
22Belarusian State Medical University. 220116, Republic of Belarus, Minsk, pr-t Dzerzhinskogo, d. 83;
23S.D.Asfendiyarov Kazakh National Medical University. 050012, Republic of Kazakhstan, Almaty, ul. Tole Bi, d. 88;
24Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Tuberculosis and Pulmonology. 100086, Republic of Uzbekistan, Tashkent, ul. Alimova, d. 1;
25Research Institute of Children's Infections. 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 9;
26Irkutsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 664003, Russian Federation, Irkutsk, ul. Krasnogo Vosstaniia, d. 1;
27Kazakh Medical University of Continuing Education. 050057, Republic of Kazakhstan, Almaty, ul. Manasa, d. 34;
28Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education. 220013, Republic of Belarus, Minsk, ul. P.Brovki, d. 3, korp. 3;
29Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28;
30Saint Petersburg Institute of Ear, Nose, Throat and Speech of the Ministry of Health of the Russian Federation. 190013, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bronnitskaia, d. 9;
31D.O.Ott Research Institute of Obstetrics Gynecology and Reproductology. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleyevskaya line, d. 3;
32I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
33I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. L'va Tolstogo, d. 6/8;
34Mirsaid Mirrahimov National Center of Cardiology and Therapy of the Ministry of Health of the Kyrgyz Republic. 720040, Kyrgyz Republic, Bishkek, ul. Togolok Moldo, d. 3;
35Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, Litovskaja ul., d. 2;
36M.F.Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute. 129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2;
37Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 630091, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Krasnyi pr-t, d. 52

For citation: Yakovlev S.V., Rafalskiy V.V., Sidorenko S.V., Spichak T.V. et al. Strategy and tactics of the rational use of antimicrobial drugs in outpatient practice. Eurasian clinical guidelines. 2016. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 1: 6–53.


Содержание

Предисловие ко второму изданию
Введение. Современные проблемы инфекций и антимикробной терапии в амбулаторной практике
Раздел 1. Цель и задачи практических рекомендаций
Раздел 2. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций в Российской Федерации
2.1. Резистентность возбудителей инфекций дыхательных путей
2.2. Резистентность возбудителей инфекций мочевыводящих путей
2.3. Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем
2.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций
Раздел 3. Принципы рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике
Раздел 4. Стратегические вопросы уменьшения использования антимикробных средств в амбулаторной практике
Раздел 5. Роль клинического фармаколога в осуществлении экспертизы качества назначения антибиотиков
Раздел 6. Тактические вопросы рационального применения антимикробных средств
6.1. Обоснование назначения антибактериальных средств
6.2. Обоснование выбора АМП при внебольничных инфекциях
6.3. Обоснование дозирования антимикробных препаратов
6.4. Путь введения антимикробных препаратов
6.5. Комбинированное назначение антимикробных препаратов
6.6. Показания для назначения антимикотиков
6.7. Критерии и сроки оценки эффективности антибактериальной терапии
6.8. Продолжительность антибактериальной терапии, критерии отмены
6.9. Оригинальные и генерические антимикробные препараты
6.10. Средства, обладающие антимикробной активностью, но не рекомендуемые для лечения бактериальных инфекций в амбулаторной практике
6.11. Средства «сопровождения» антибактериальной терапии

Раздел 7. Рекомендации по выбору антибиотиков у взрослых для лечения наиболее актуальных инфекций в амбулаторной практике с позиций минимальной достаточности (соотношения польза/вред)
7.1. Инфекции верхних дыхательных путей
7.2. Инфекции нижних дыхательных путей
7.3. Инфекции мочевыводящих путей
7.4. Инфекции кожи и мягких тканей
7.5. Инфекции, передаваемые половым путем
7.6. Инфекции пищеварительного тракта
7.7. Инфекции в акушерстве и гинекологии
Раздел 8. Рекомендации по этиотропной терапии гриппа и других вирусных инфекций
Раздел 9. Профилактика инфекций в амбулаторной практике
9.1. Антимикробная профилактика
9.2. Вакцинопрофилактика у детей и взрослых
Раздел 10*. Рекомендации по выбору антибиотиков у детей для лечения наиболее распространенных инфекций верхних и нижних дыхательных путей в амбулаторной практике с позиций минимальной достаточности (соотношения польза/вред)
10.1. Острый средний отит
10.2. Острый ринит/острый риносинусит
10.3. Острый тонзиллит
10.4. Острый бронхит и острый бронхиолит
10.5. Внебольничная пневмония
Раздел 11. Особенности применения антимикробных средств у отдельных категорий пациентов
11.1. Применение антимикробных препаратов при беременности и лактации
11.2. Применение антибиотиков у пожилых
Раздел 12. Нежелательные лекарственные реакции при применении антимикробных средств
Раздел 13. Этиологическая диагностика инфекций в амбулаторной практике
Приложение 1. Формуляр антимикробных средств для медицинских организаций 1-го уровня
Приложение 2. Методология проведения клинико-эпидемиологических исследований потребления антимикробных средств и оценки адекватности антимикробной терапии в амбулаторной практике


Предисловие ко второму изданию

В 2014 г. экспертами МОО «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов» в содружестве с Национальной медицинской ассоциацией оториноларингологов и Российским обществом акушеров-гинекологов были созданы Российские практические рекомендации «Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике»1, внедрение которых привело к определенным положительным сдвигам по снижению необоснованной и нерациональной антибактериальной терапии в практическом здравоохранении.
Российские практические рекомендации, подготовленные с участием специалистов разного профиля (терапевтов, педиатров, пульмонологов, оториноларингологов, гастроэнтерологов, урологов, акушеров-гинекологов, дерматовенерологов, клинических фармакологов и микробиологов), охватывают общие проблемы антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций, стратегию и тактику применения антимикробных средств, а также содержат конкретные рекомендации по антибиотикотерапии наиболее актуальных инфекций в амбулаторной практике. Основной целью данных практических рекомендаций является сдерживание распространения антибиотикорезистентности среди наиболее актуальных возбудителей внебольничных инфекций, прежде всего за счет уменьшения частоты необоснованного назначения антибиотиков при острых респираторных инфекциях верхних дыхательных путей, а также оптимизации применения антибиотиков при бактериальных инфекциях.
За прошедшие после издания рекомендаций 2 года произошли существенные изменения в состоянии антибиотикорезистентности, характеризующиеся прежде всего значительным ростом в России, странах Восточной Европы и Средней Азии устойчивости пневмококков к макролидным антибиотикам (превысившим уровень в 20%), продолжающимся снижением чувствительности урогенитальной кишечной палочки к фторхинолонам, появлением устойчивых штаммов микоплазм к макролидам, высокой резистентностью Helicobacter pylori к кларитромицину. Эти тревожные факты послужили основанием для пересмотра рекомендаций в разделе, посвященному выбору антибиотиков для лечения инфекций разной локализации.
Проблема резистентности имеет важное социально-экономическое значение. Глобальное распространение антибиотикорезистентности среди возбудителей инфекционных болезней человека, в том числе внебольничных, происходящее на фоне сокращения разработок новых антибиотиков, представляет серьезную угрозу системам здравоохранения большинства стран мира. В этих условиях формирование стратегии рациональной антимикробной терапии приобретает первостепенное значение. Учитывая глобализацию антибиотикорезистентности и одинаковые тенденции ее распространения в странах с общим географическим положением, тесными социально-экономическими связями и сходными системами здравоохранения, наиболее эффективными такие мероприятия по сдерживанию антибиотикорезистентности будут при объединении специалистов из разных стран и согласованной программе действия.
На основании Резолюции 1-го Евразийского экспертного совета по рациональному применению антибиотиков в амбулаторной практике, состоявшегося 1 октября 2015 г. в Тбилиси, было приняты основополагающие решения для сотрудничества:
1. Антибиотикорезистеность представляет собой междисциплинарную и межгосударственную проблему, имеющую важное медицинское и социально-экономическое значение.
2. Для разработки эффективной стратегической программы по ограничению распространения антибиотикорезистентности и рационализации применения антибактериальных препаратов в амбулаторной практике необходимы объединение врачей разных специальностей из разных стран и разработка совместных мер по достижению этих целей.
3. В качестве первоочередной и определяющей дальнейшие этапы задачи целесообразно создание совместных Евразийских клинических рекомендаций по рациональному применению антибиотиков в амбулаторной практике.
4. В качестве основы для создания Евразийских клинических рекомендаций следует использовать практические рекомендации «Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике» 2014 г. с изменениями и дополнениями, которые были обсуждены на заседании Евразийского экспертного совета.
В результате совещаний экспертов 1 октября 2015 г. и 9 апреля 2016 г. была утверждена новая редакция клинических рекомендаций. В последней редакции рекомендаций были сделаны ряд изменений по сравнению с предыдущей версией:
1. Для более четкого позиционирования антибиотиков принято решение в рекомендациях по лечению выделять средства 1, 2 и 
3-й линии терапии вместо допускающего более широкое толкование деления препаратов на средства выбора и альтернативные.
2. В связи с существенным ростом устойчивости Streptococcus pneumoniae к макролидным антибиотикам и необходимостью сохранения этого класса препаратов в медицине эксперты рекомендуют позиционировать макролиды для лечения респираторных инфекций как средства 2-й и даже 3-й линии терапии. Большинством экспертов признано целесообразным для лечения инфекций дыхательных путей ограничить перечень рекомендованных макролидов только двумя – 16-членным джозамицином и 14-членным кларитромицином с указанием на предпочтение джозамицина в связи с более низкой устойчивостью к нему пневмококков. Эксперты исключили 15-членный макролид азитромицин из рекомендованных для лечения инфекций дыхательных путей в связи с концепцией параллельного ущерба, так как макролиды с длительным периодом полувыведения способствуют формированию устойчивости среди респираторных патогенов и в глобальном плане ответственны за сложившуюся неблагоприятную ситуацию с этим классом антибиотиков. Данная позиция согласуется с позицией Всемирной организации здравоохранения, рекомендующей использовать азитромицин исключительно при урогенитальных инфекциях. Кроме того, нельзя обойти вниманием наличие у азитромицина кардиотоксичности и документированного в ряде исследований повышения риска внезапной смерти у некоторых категорий пациентов, что не позволяет считать азитромицин безопасным антибиотиком.
Назначение антипневмококковых фторхинолонов в амбулаторной практике следует существенно ограничить как по неблагоприятному профилю безопасности этих препаратов, так и в концепции параллельного ущерба (нарушения микроэкологии вследствие неоправданно широкого антимикробного спектра, риск антибиотикоассоцированной суперинфекции, вызванной Clostridium difficile, риск формирования устойчивости у микобактерий туберкулеза). Данная позиция совпадает с мнением экспертов Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США – Food and Drug Administration, призвавших ограничить назначение фторхинолонов в амбулаторной практике и исключить этот класс антибиотиков для лечения бронхита, синусита и неосложненных инфекций мочевыводящих путей2,3.
В рекомендациях по лечению инфекций дыхательных путей выделены подгруппы пациентов, имеющих риск инфекций, вызванных полирезистентными пневмококками. Подчеркнута необходимость увеличения суточной дозы пенициллинов для преодоления устойчивости у этой категории пациентов.
С целью преодоления и сдерживания антибиотикорезистентности эксперты новой редакции клинических рекомендаций подчеркивают необходимость обращать внимание пациентов на строгое соблюдение предписанного режима и длительности антибактериальной терапии. Следует помнить о необходимости использовать современные оптимальные лекарственные формы антибиотиков с гарантированной высокой и стабильной биодоступностью. В частности, лекарственные формы антибиотиков в виде диспергируемых таблеток Солютаб обладают более высокой биодоступностью и лучшей переносимостью, и их назначение следует рассматривать как важный компонент в реализации мероприятий по преодолению и сдерживанию антибиотикорезистентности4.

Президент МОО «Альянс клинических химиотерапевтов 
и микробиологов» профессор С.В.Яковлев



Введение. Современные проблемы инфекций и антимикробной терапии в амбулаторной практике

Антимикробные средства относятся к лекарственным препаратам, эффективность которых является наиболее очевидной. Внедрение антибиотиков в медицинскую практику привело к снижению летальности при наиболее тяжелых и широко распространенных инфекционных болезнях (пневмония, менингит, эндокардит, туберкулез и др.), а также снижению заболеваемости некоторыми социально значимыми болезнями, такими как острая ревматическая лихорадка (ОРЛ).

Первоначальные успехи применения первых антибиотиков и связанные с этим фактом оптимизм и дальнейшие перспективы разработки новых антимикробных средств позволили ученым и клиницистам в 1950-е и 1960-е годы высказать мнение о победе медицины над микробами и реальном устранении инфекционных болезней как значительного фактора общественной жизни человечества. Однако вскоре ситуация осложнилась появлением устойчивых к антибиотикам стафилококков и пневмококков, а впоследствии и грамотрицательных бактерий, причем особую остроту и драматизм проблема приобрела в последние 5–10 лет, когда в лечебных учреждениях стали распространяться микроорганизмы, устойчивые ко многим, а иногда и ко всем антибиотикам. Такая ситуация позволила специалистам высказать опасение о приближении «постантибиотической эры».

Основным ограничением эффективности антимикробных препаратов (АМП) является способность микроорганизмов формировать устойчивость (резистентность) к их действию. Этот естественный процесс многократно ускоряется при необоснованном и избыточном применении АМП в качестве средств профилактики в медицине, средств самолечения широкими кругами населения, средств стимуляции роста животных и птиц в сельском хозяйстве. Угроза формирования и распространения антибактериальной резистентности была осознана научным сообществом практически сразу же после появления первых антибиотиков, однако в течение многих лет проблема решалась за счет разработки и внедрения новых препаратов, преодолевающих устойчивость.

Ситуация стала меняться к худшему с середины 1990-х годов, когда в силу ряда экономических причин и фундаметальных биологических препятствий процесс разработки и внедрения в практическую медицину новых АМП замедлился, а процесс распространения резистентности ускорился за счет роста потребления этих препаратов, прежде всего за счет их доступности. Осознание угрозы резистентности нашло отражение в принятом Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2001 г. документе «Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности». В этом документе были предложены конкретные меры по сдерживанию антибактериальной резистентности на государственном уровне, а их реализацию было рекомендовано рассматривать как приоритет в деятельности национальных систем здравоохранения. В  документе 2014 г. ВОЗ призывает все заинтересованные стороны, включая лиц, формирующих политику и осуществляющих планирование в системе здравоохранения, общественность, практикующих врачей и провизоров, а также фармацевтическую промышленность, принимать конкретные ответственные меры по борьбе с нарастающей антибиотикорезистентностью (http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2014/amr-report/ru/). Актуализируя проблему антибиотикорезистентности, эксперты ВОЗ предупреждают врачей и общество о реальности наступления «доантибиотической эры», когда инфекционные заболевания опять станут неизлечимыми. В документе предложены конкретные шаги на разных уровнях (регуляторные органы здравоохранения, руководители лечебно-профилактических учреждений, врачи стационаров и врачи амбулаторно-поликлинического звена) по сдерживанию антибиотикорезистентности и сохранению арсенала эффективных антибиотиков.

Однако в глобальном плане эти меры оказались недостаточными. Результаты различных эпидемиологических исследований документируют рост и распространение антибиотикорезистентных микроорганизмов как в стационарах, так и вне стационаров. Это объясняется тем, что формирование устойчивости микробов к антибиотикам является многофакторным процессом, причем многие его составляющие взаимосвязаны. Известно, что использование антибиотиков сопровождается селективным давлением на возбудителей заболевания, что ведет к росту их устойчивости к используемым антибиотикам и снижению их эффективности. Другим, гораздо более глобальным по последствиям феноменом, является формирование устойчивости не только у микробов – возбудителей инфекции, но и среди представителей сапрофитной микрофлоры, не являющихся этиологически значимыми. Этот феномен получил название «сопутствующий ущерб» (collateral damage) антибиотикотерапии. Таким образом, распространение антибиотикорезистентных возбудителей инфекций находится в прямой зависимости от количества назначаемых антибиотиков и широты их антимикробного спектра.

В глобальном плане наибольшее количество АМП назначается врачами первичного звена, прежде всего для лечения острых респираторных инфекций. Поэтому определяющим составляющим сдерживания антибиотикорезистентности являются ограничение потребления антибиотиков в амбулаторной практике и рационализация их использования. Комплекс необходимых для этого мероприятий по рационализации применения АМП с целью повышения их эффективности и сдерживания антибиотикорезистентности обозначается как управление антибиотикотерапией (Antibiotic Stewardship) и представлен в настоящих рекомендациях, обсуждающих стратегию и тактику применения АМП в медицинских организациях 1-го уровня.

Данные практические рекомендации предназначены в помощь врачам первичного звена как общей практики, так и разных специалистов (терапевты, педиатры, пульмонологи, оториноларингологи, урологи, акушеры-гинекологи, дерматовенерологи) по рациональному применению АМП для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Рекомендации также адресованы тем специалистам поликлиник, которые имеют возможность влиять на принятие решений по стратегическим и тактическим вопросам использования АМП, – главным врачам и заместителям главных врачей по профилю, клиническим фармакологам.


Раздел 1. Цель и задачи практических рекомендаций

Целью практических рекомендаций являются:
• Рационализация применения антимикробных лекарственных средств (ЛС) в амбулаторной практике.
• Сдерживание антибиотикорезистентности.

Задачами практических рекомендаций являются:
• Предоставление врачам первичного звена современной информации об этиологии внебольничных инфекций и распространении в России антибиотикорезистентности среди наиболее актуальных возбудителей респираторных, мочеполовых и кишечных инфекций.
• Предоставление врачам разных специальностей практической информации по рациональному применению антимикробных средств для лечения наиболее распространенных форм бактериальных и вирусных инфекций у взрослых и детей.
• Предоставление врачам информации по тактике применения антимикробных средств с позиций доказательной медицины.
• Обучение вопросам рационального и безопасного применения антимикробных средств у отдельных «проблемных» категорий пациентов – беременных и кормящих женщин, детей младшего возраста, пожилых, пациентов с коморбидностью.
• Предоставление врачам информации по современным возможностям этиологической диагностики инфекций в амбулаторной практике.
• Обсуждение возможности антибиотикопрофилактики и вакцинопрофилактики инфекций в амбулаторной практике.
• Предоставление организаторам здравоохранения и клиническим фармакологам рекомендаций по оптимизации применения АМП в амбулаторной практике и мероприятиям по сдерживанию антибиотикорезистентности.
• Обсуждение необходимых мер по информированию населения, пациентов, родителей об угрозе распространения антибиотикорезистентности, необходимости точного соблюдения предписанного режима анрибактериальной терапии (АБТ) и опасности самолечения антибиотиками.


Раздел 2. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций в Российской Федерации

Глобальное распространение среди возбудителей инфекционных болезней человека антимикробной резистентности (антибиотикорезистентности), происходящее на фоне сокращения разработок новых препаратов, представляет серьезную угрозу системам здравоохранения большинства стран, в том числе и России. В этих условиях формирование стратегии рациональной АБТ приобретает первостепенное значение. Предпосылками для формирования такой стратегии должны служить доказательные данные об эффективности антибактериальных препаратов (АБП) при отдельных нозологических формах инфекционных болезней, а также данные о текущем уровне резистентности среди ведущих возбудителей. Применительно к возбудителям внебольничных инфекций общепринятой практикой является оценка распространенности резистентности в пределах государства или крупного географического региона. В случае России использование в качестве ориентира для формирования стратегии АБТ результатов многоцентровых исследований, охватывающих значительные регионы, может привести к определенным ошибкам. При всей важности результатов таких исследований приоритет должен сохраняться за более локальными данными, вероятно, в пределах регионов, характеризующихся устойчивыми внутренними экономическими и социальными связями.
До недавнего времени в РФ единственный руководящий документ по оценке антибиотикочувствительности (Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. МУК 4.2. 1890-04) был основан на рекомендациях Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standard Institute – CLSI) [1].
В 2014 г. группой экспертов было инициировано внедрение в микробиологических (бактериологических) лабораториях РФ идеологии и методологии, разработанной Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) [2], как наиболее научно обоснованной. Основанные на документах EUCAST клинические рекомендации по оценке антибиотикочувствительности доступны на сайте Федеральной электронной медицинской библиотеки Минздрава России (http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/0001426607S/HTML/#), предполагается их ежегодное обновление. Более оперативные данные, касающиеся изменений в методологии и критериях оценки антибиотикочувствительности, доступны на веб-сайте EUCAST: www.eucast.org
Рассмотрение деталей идеологии и методологии EUCAST выходит за рамки настоящего раздела. Однако необходимо отметить, что кроме некоторых различий в методологии проведения оценки антибиотикочувствительности между документами EUCAST и CLSI существуют и различия в величинах пограничных значений. В результате изолят, отнесенный к категории «чувствительный» в одной системе, может быть отнесен к категории «устойчивый» в другой системе. Таким же образом при оценке антибиотикочувствительности выборок изолятов процент чувствительных и устойчивых при использовании разных систем окажется различным.
Приведенные факты значительно осложняют анализ динамики антибиотикорезистентности при сравнении результатов, полученных в разные периоды времени с использованием различных подходов, в ряде случаев корректное сравнение вообще оказывается невозможным. В настоящее время при публикации результатов изучения антибиотикочувствительности необходимо четко указывать критерии и методологию исследований. Столь же жесткие требования необходимо соблюдать при анализе и цитировании публикаций.

2.1. Резистентность возбудителей инфекций дыхательных путей
К основным бактериальным возбудителям внебольничных инфекций дыхательных путей (ИДП), выделение которых рассматривается как показание для назначения АБТ, относится ограниченная группа микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes.

2.1.1. S. pneumoniae
b-Лактамы. Основу терапии пневмококковых инфекций составляют b-лактамные антибиотики. Устойчивость пневмококков к этим антибиотикам обусловлена модификацией структуры пенициллинсвязывающих белков. Особенностью оценки чувствительности пневмококков к b-лактамам являются значительные различия между критериями чувствительности EUCAST и CLSI (табл. 1), а также невозможность использовать диско-диффузионный метод. Указанный метод применяют только для скрининга чувствительности к оксациллину. Согласно рекомендациям EUCAST изоляты, демонстрирующие зону задержки роста 20 мм и более вокруг диска с 1,0 мкг оксациллина, считаются чувствительными ко всем b-лактамам (кроме цефаклора) при всех показаниях. При меньших значениях зоны задержки роста изоляты, вызвавшие менингит, считаются устойчивыми к пенициллину, при инфекциях другой локализации для оценки чувствительности к пенициллину необходимо определить минимальную подавляющую концентрацию – МПК (методом серийных разведений или эпсилометрическим методом – E-тест). При диаметре зоны 8,0 мм и более изоляты считают чувствительными к ампициллину, амоксициллину, пиперациллину (в комбинации с ингибиторами или без них), цефепиму, цефотаксиму, цефтаролину, цефтобипролу и цефтриаксону, однако если изолят выделен при менингите, то результат надо подтвердить определением МПК. При диаметре зоны менее 8,0 мм необходимо во всех случаях определить МПК.
рис 1-т1-2.jpg
Результаты методически корректных исследований по оценке антибиотикочувствительности S. pneumoniae в РФ приведены в табл. 2.
Наиболее широко цитируемым в России является исследование ПеГАС, в рамках которого проводили наблюдение за антибиотикорезистентностью среди S. pneumoniae с 1999 по 2009 г. [3]. В публикации приводятся данные об уровне антибиотикорезистентности изолятов пневмококков, выделенных в течение трех временных периодов: с 1999 по 2003 г., с 2004 по 2005 г. и с 2006 по 2009 г. В каждый из указанных периодов в исследование было включено 791, 913 и 715 изолятов S. pneumoniae, полученных от пациентов всех возрастных групп из 27, 20 и 14 центров соответственно. Наиболее очевидными достоинствами исследования являются его длительность и высокий методический уровень микробиологических исследований. В работе приведены данные о географической локализации центров, участвующих в исследовании, но не указано, сколько изолятов было выделено в каждом из центров, что затрудняет возможность применения полученных данных для обоснования эмпирической терапии пневмококковых инфекций в отдельных географических регионах. Согласно расчетам, проведенным на основании данных, представленных в работе, в последний из временных периодов (с 2006 по 2009 г.) в каждом из участвующих центров в исследование ежегодно было включено в среднем по 13 изолятов.
К сожалению, из-за неточностей и противоречий, допущенных в публикации при оценке полученных результатов, возникают определенные трудности. В разделе «Материалы и методы» авторы указывают, что для интерпретации были использованы критерии CLSI, однако в соответствующей таблице приведены критерии, предлагаемые CLSI для изолятов, полученных из ликвора, несмотря на то, что в исследование включены преимущественно респираторные изоляты, требующие иной интерпретации. Анализ фактических данных, представленных в работе, и дополнительные расчеты позволяют заключить, что к «нечувствительным» по EUCAST (промежуточным + устойчивым) относятся 11,2% изолятов, а к нечувствительным по CLSI – 1,4%. В работе отмечена низкая частота выделения изолятов, нечувствительных к амоксициллину и цефотаксиму по CLSI: 0,4% и 1,0% соответственно. В работе также приведены данные об уровне чувствительности пневмококков к цефиксиму и цефтибутену, однако ни CLSI, ни EUCAST не рассматривают эти препараты как антипневмококковые и не предлагают критериев чувствительности. Использованные авторами критерии чувствительности предлагаются CLSI для оценки чувствительности представителей семейства Enterobacteriaceae.
В 2010 г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования, проводившегося в Москве, Ярославле, Санкт-Петербурге, Томске и Иркутске [4]. В рамках этого исследования наблюдение за устойчивостью пневмококков в Москве и Ярославле проводили с 1998 по 2007 г., результаты для этих городов анализировали совместно, в данном регионе было получено наибольшее количество изолятов. В других городах количество изолятов было существенно меньшим, в связи с чем их анализ в настоящий обзор не включали. В публикации не представлены данные о количестве центров, участвовавших в работе в каждом городе, в исследование были включены изоляты от пациентов всех возрастных групп. Как следует из табл. 2, частота выделения изолятов со сниженной чувствительностью ко всем изученным b-лактамам к концу периода наблюдения была существенно выше, чем в предыдущем исследовании.
В опубликованной в 2014 г. работе, посвященной в основном серотиповому составу пневмококков, приведены данные о чувствительности к пенициллину 835 изолятов (относящихся к 45 серотипам), выделенных в 5 стационарах Москвы, преимущественно (71%) из носоглотки у детей в возрасте до 6 лет [5]. При проведении скрининга дисками с оксациллином у 29% изолятов было выявлено снижение чувствительности. Часть (n=189) была изучена с помощью Е-теста. Снижение чувствительности подтверждено у 176 человек; из них у 18 МПК пенициллина была 2,0 мг/л и более. Эти данные сложно интерпретировать, поскольку изоляты с МПК 2,0 мг/л по критериям CLSI относятся к категории чувствительных. Данных о чувствительности пневмококков к другим b-лактамам в работе не приведено.
По данным многоцентрового исследования изолятов, полученных в 2008–2012 гг., в 36 городах России (детали географии не приведены) частота снижения чувствительности к пенициллину составила 19,8%. Частота снижения чувствительности к амоксициллину и цефтриаксону была близка к этому показателю из более ранней работы [4]. В приведенной работе кроме известных антибиотиков была оценена антипневмококковая активность нового цефалоспорина – цефтаролина. По уровню активности и частоте устойчивости цефтаролин превосходил базовый цефалоспорин – цефтриаксон.
Среди 250 изолятов пневмококков, выделенных в период с 2010 по 2013 г. в трех стационарах Санкт-Петербурга у детей с острым средним отитом (ОСО), внебольничной пневмонией (ВП) и у здоровых носителей [7] процент нечувствительности к пенициллину по критериям как EUCAST, так и CLSI оказался существенно выше, чем в ранее цитируемых работах, составив соответственно 44,9% и 9,6%. Устойчивость к амоксициллину продемонстрировали 4,8% изолятов, к цефотаксиму – 10,0% и 3,2% по критериям EUCAST и CLSI соответственно. При ОСО и у здоровых носителей нечувствительные изоляты выделяли приблизительно с одинаковой частотой, при ВП – несколько чаще.
При сопоставлении результатов анализируемых исследований необходимо отметить, что различия в их дизайне затрудняли сравнение результатов, но обеспечивали охват больших категорий пациентов. Наиболее тревожной тенденцией является выявленный в последних работах выраженный рост устойчивости к b-лактамам пневмококков, выделенных у детей в Москве и Санкт-Петербурге. В настоящее время неясно, насколько эти данные могут быть экстраполированы на другие регионы и другие возрастные группы. Одной из причин выявленной тенденции может быть более высокий по сравнению с другими городами России уровень потребления антибиотиков, однако подтверждения этому предположению нет.
Независимо от причины рост устойчивости S. pneumoniae к b-лактамам вызывает необходимость пересматривать дозировки, используемые для лечения респираторных инфекций, прежде всего ОСО и ВП, вызванных штаммами пневмококка со сниженной чувствительностью к амоксициллину. Фармакокинетические и фармакодинамические расчеты показывают, что для лечения инфекций, вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к амоксициллину, суточная доза этого антибиотика должна быть увеличена для взрослых до 3,0–4,0 г [8], а для детей – до 90 мг/кг [9].
Оценивая роль b-лактамов в лечении пневмококковых инфекций, необходимо отметить, что в этой группе антибиотиков некоторые препараты лишены значимой антипневмококковой активности, оценка чувствительности пневмококков к ним нецелесообразна. В соответствии с рекомендациями EUCAST при запросе со стороны клиницистов бактериологическая лаборатория может сообщать об устойчивости, не проводя исследований. К таким препаратам относят пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин), а также ряд оральных и парентеральных цефалоспоринов: цефалексин, цефазолин, цефадроксил, цефтибутен и цефтазидим [2].
Макролиды. Макролиды в лечении респираторных инфекций можно оценить как препараты 2-й линии. Устойчивость пневмококков к этим антибиотикам опосредуется двумя основными механизмами: метилированием участка связывания 50S-субъединицы рибосомы (ферменты метилазы, кодируются erm-генами) и активным выведением (эффлюксные помпы, кодируемые mef-генами). В проявлении резистентности к макролидам существуют определенные закономерности. Метилирование участка связывания рибосом приводит к значительному повышению МПК (более 16,0 мкг/мл) всех макролидных антибиотиков, а активному выведению подвергаются только 14- и 15-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин). Таким образом, на практике распространены следующие фенотипы пневмококков: чувствительные ко всем макролидам; устойчивые ко всем макролидам и линкозамидам (MLSВ-фенотип); устойчивые к 14- и 15-членным макролидам, но чувствительные к 16-членным и линкозамидам (М-фенотип). 
MLSВ-фенотип проявляется в двух вариантах: конститутивном (cMLSВ) и индуцибельном (iMLSВ). Пневмококки с индуцибельным фенотипом могут демонстрировать невысокий уровень резистентности к 16-членным макролидам и линкозамидам, что делает их похожими на изоляты с М-фенотипом и вызывает необходимость в дифференцировке. При лечении инфекций, вызванных изолятами с М-фенотипом, применение 16-членных макролидов и линкозамидов оправдано, а при iMLSВ-фенотипе связано с повышенным риском неудачи. Для исчерпывающей оценки чувствительности пневмококков к макролидам достаточно исследовать чувствительность к двум препаратам: одному представителю 14- и 15-членных макролидов (например, к эритромицину) и одному представителю группы 16-членных макролидов и линкозамидов (например, к клиндамицину). Для дифференцировки cMLSВ- и iMLSВ-фенотипов применяют тест D-зоны. Наиболее точные результаты удается получить при молекулярной детекции erm- и mef-генов.
Результаты исследований по оценке чувствительности к основным представителям указанных групп антибиотиков (эритромицину и клиндамицину) представлены в табл. 3. Как и в случае с b-лактамами, уже в период с 2004 по 2007 г. уровень устойчивости к макролидам (прежде всего к 14-ти 15-ти членным) в Москве был почти в 2 раза выше, чем в среднем по России. Наиболее существенные изменения в уровне устойчивости к макролидам произошли в последние годы, в Москве уровень устойчивости достиг 26%, а в Санкт-Петербурге – 31%. Более чем двукратное увеличение частоты устойчивости к макролидам отмечено в сравнимых по дизайну исследованиях, выполненных в 2006–2009 гг. [3] и 2008–2012 гг. [6].
рис 1-т3.jpg
Определенный интерес представляет выявление в Москве высокой частоты пневмококков (до 30%), несущих одновременно две детерминанты устойчивости к макролидам: гена erm(B) и различных вариантов mef-гена [5, 10]. В Санкт-Петербурге и других регионах России метилирование и эффлюкс имеют приблизительно равное значение.
Практическое значение выявленных фактов крайне велико, следует признать, что эмпирическое назначение макролидов для лечения пневмококковых инфекций сопряжено с неоправданно высоким риском неудачи лечения, особенно при тяжелом течении.
Распространение устойчивости к фторхинолонам и другим антибиотикам. Респираторные фторхинолоны до настоящего времени сохраняют высокий уровень антипневмококковой активности. Устойчивости к левофлоксацину и моксифлоксацину не было выявлено ни в более ранних [3], ни в более поздних исследованиях [7]. Однако необходимо отметить, что в соответствии с рекомендациями по терапии респираторных инфекций респираторные фторхинолоны являются препаратами второго выбора. Необходимо также отметить, что предлагаемые EUCAST критерии чувствительности к левофлоксацину предполагает его использование в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Уровень устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину во всех исследованиях был высоким, хотя и варьировал в значительных пределах: 16,6–57% и 21,5–33,2% соответственно, что практически исключает их использование для лечения респираторных инфекций.

2.1.2. H. influenzae
По сравнению с пневмококками спектр природной чувствительности гемофильной палочки несколько уже. Микроорганизм мало чувствителен к пенициллину, из b-лактамов наибольшей активностью характеризуются аминопенициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II–III поколений. Именно эти препараты составляют основу терапии как легких, так и тяжелых инфекций, вызываемых H. influenzae. Устойчивость этих бактерий к b-лактамам связана либо с продукцией b-лактамаз, либо с модификацией пенициллинсвязывающих белков.
В период с 2002 по 2004 г. частота продукции H. influenzae b-лактамаз в Москве колебалась в пределах 3,2–4,9%. Выявляли единичные изоляты, устойчивые к ампициллину, но не продуцирующие b-лактамазы. Штаммов, устойчивых к цефтриаксону, выявлено не было. Частота устойчивости к тетрациклину и ко-тримоксазолу среди H. influenzae колебалась в пределах 8–10% и 30–40% соответственно. Ципрофлоксацин, офлоксацин и моксифлоксацин обладают сходной активностью в отношении H. influenzae, устойчивости к этим препаратам в РФ не зарегистрировано [12]. В 2006 г. в Москве, по неопубликованным данным, наблюдали рост частоты устойчивости к ампициллину до 10,7% в основном за счет продукции b-лактамаз. По результатам многоцентрового исследования, опубликованным в 2014 г. [13], в среднем по России частота устойчивости к ампициллину находилась на уровне 3%, уровень устойчивости к другим антибиотикам был приблизительно таким же, как и в предыдущей работе. В течение 2011–2012 гг. в Санкт-Петербурге выявляли лишь единичные изоляты H. influenzae, продуцирующие b-лактамазы, однако в 2015 г. частота продукции b-лактамаз возросла до 10–15% (собственные неопубликованные данные). Сходные данные о частоте устойчивости к ампициллину (11,8%) получены и в многоцентровом исследовании в период с 2008 по 2012 г. [6]. Эти факты еще раз подчеркивают необходимость локального наблюдения за уровнем резистентности клинически значимых патогенов.
Интерпретация результатов оценки чувствительности H. influenzae к макролидам является спорным моментом. МПК всех макролидов в отношении этого микроорганизма существенно выше, чем в отношении грамположительных бактерий. Этот факт объясняется наличием у H. influenzae конститутивно функционирующей системы активного выведения макролидов [14]. Фармакодинамические расчеты свидетельствуют, что концентрации макролидных антибиотиков, создающиеся в очаге инфекции, недостаточны для эрадикации H. influenzae [15]. Приведенные факты в достаточной степени подтверждают точку зрения EUCAST о слабой корреляции между МПК макролидов в отношении H. influenzae и исходом лечения и позволяют отнести микроорганизм к категории промежуточной чувствительности к макролидам. Следует признать, что макролиды не являются адекватными антибиотиками для лечения инфекций, вызванных H. influenzae.

2.1.3. M. catarrhalis
Микроорганизм является относительно редким, маловирулентным респираторным патогеном и характеризуется высокой природной чувствительностью к большинству АБП. К особенностям M. catarrhalis относится наблюдаемая повсеместно высокая частота продукции b-лактамаз, разрушающих природные и полусинтетические пенициллины, но чувствительных к действию ингибиторов. В России частота продукции b-лактамаз колеблется в пределах 90–98% [16]. Частота устойчивости к АБП других групп (фторхинолонам, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу) отсутствует или минимальна.

2.1.4. S. pyogenes
S. pyogenes (b-гемолитические стрептококки группы А – БГСА) высокочувствительны ко многим АБП, при этом устойчивости к b-лактамам, являющимся средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций, в мире до сих пор не зарегистрировано, несмотря на почти 70-летний период применения пенициллина, что является уникальным фактом среди возбудителей болезней человека.
Определенной проблемой является устойчивость к макролидным антибиотикам, рассматривающимся в качестве средств, альтернативных b-лактамам. Механизмы устойчивости S. pyogenes к макролидам во многом сходны с таковым у пневмококков, устойчивость может обусловливаться двумя основными механизмами: метилированием рибосомальной РНК и активным выведением антибиотиков. Как и среди пневмококков, среди S. pyogenes наблюдают три фенотипа устойчивости к макролидам (М, iMLSB и cMLSB). В качестве маркерных антибиотиков при оценке чувствительности достаточно использовать эритромицин и клиндамицин. При этом следует отметить, что для лечения нетяжелых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных стрептококками с индуцибельной резистентностью, EUCAST допускает использование коротких курсов клиндамицина и признает, что развитие конститутивной резистентности маловероятно. Клиническое значение индуцибельной устойчивости при лечении тяжелых стрептококковых инфекций не установлено [2].
По данным многоцентрового исследования в период с 1999 по 2009 г. в разных регионах России (преимущественно в Центральном и Уральском) наблюдали снижение уровня резистентности S. pyogenes к эритромицину от 5,6 до 0,6%, уровень устойчивости к клиндамицину был ниже 1,0% [17]. Однако в другом исследовании, проведенном в Москве, Ярославле, Томске и Иркутске в 2004–2006 гг., частота устойчивости к эритромицину оказалась выше и составила в указанных городах соответственно 7,7%, 8,3%, 15,6% и 28,2%. Подавляющее большинство изолятов (до 90%) демонстрировали М-фенотип (сохраняли чувствительность к клиндамицину) [11]. Еще в одном исследовании в Москве в период с 2011 по 2015 г. отмечен рост устойчивости к эритромицину с 4,9 до 17,5%, к клиндамицину – с 2,4 до 9,2%, у 70% макролидустойчивых изолятов были обнаружены erm-гены либо в качестве единственной детерминанты устойчивости, либо в комбинации с mef-генами [18]. По суммарным данным многоцентрового исследования, опубликованным в 2015 г., частота устойчивости к эритромицину составила 7,1%, а к клиндамицину – 0,6% [6].
Суммируя представленные данные, следует признать, что уровень резистентности S. pyogenes к макролидам между отдельными регионами может существенно различаться, что в очередной раз подчеркивает важность локальных данных. Очевидна также тенденция к росту частоты резистентности к макролидам, что требует большей ответственности при назначении этих антибиотиков в качестве альтернативных средств при лечении стрептококковых инфекций.
Как и в других регионах, в России наблюдали высокую частоту устойчивости S. pyogenes к тетрациклину, этот показатель колебался в пределах 35–50%, что исключает возможность применения всей группы тетрациклинов для лечения стрептококковых инфекций, уровень устойчивости к ко-тримоксазолу и хлорамфениколу невысок (менее 10%). Иногда для лечения инфекций, вызванных пиогенными стрептококками, могут применяться фторхинолоны, устойчивость к левофлоксацину или моксифлоксацину выявляется крайне редко.

2.2. Резистентность возбудителей инфекций мочевыводящих путей
Ведущим патогеном внебольничных инфекций мочевыводящих путей (ИМВП) считается Escherichia coli, на долю которой приходится 70–90% случаев острого цистита и пиелонефрита. Опубликованы результаты наблюдения за распространением резистентности среди возбудителей ИМВП в течение 2004–2005 гг. в Москве [19], а также результаты исследований UTIAP I и UTIAP II, проводившихся в 4 городах России [20]. Во всех работах были получены принципиально сходные результаты, но в то же время выявлены и некоторые количественные различия.
Частота устойчивости E. coli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9–40,6% штаммов, к защищенным пенициллинам – 12,1–25,9%, к цефуроксиму – 0,8–6,8%, устойчивость к цефалоспоринам III поколения проявляли 0–3,1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость колебалась от 1,2 до 11,6%. Наибольший уровень устойчивости был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19,4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей ИМВП (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем АБП была на 5–7% выше.
Тенденции, выявленные в начале 2000-х годов, полностью подтвердились в ходе многоцентрового исследования ДАРМИС [21]. Сохраняется тенденция к росту устойчивости к фторхинолонам и аминопенициллинам. В отношении ведущего возбудителя внебольничных ИМВП – E. coli наибольшую активность проявляли фосфомицин, нитрофураны и цефалоспорины III поколения (цефиксим, цефтибутен). При этом доля БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli составила 2,3% при неосложненных ИМВП, что свидетельствует о возможности применения цефалоспоринов (цефиксим) в амбулаторной практике при известной чувствительности микроорганизмов к ним. Данные о невысоком распространении БЛРС-продуцентов среди возбудителей внебольничных ИМВП подтверждаются в исследовании 2009 г., проведенном в регионах Центрального федерального округа РФ, в котором не было выделено ни одного устойчивого к цефалоспоринам III поколения уропатогена, при этом МПК для 90% исследованных штаммов была низкой для цефиксима и составила 0,125 мг/л [22].
Рост устойчивости возбудителей МВП к фторхинолонам следует признать важнейшей негативной тенденцией последних лет, указанный факт послужил основой для исключения фторхинолонов из рекомендаций по эмпирической терапии МВП [23].

2.3. Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем
Среди возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), проблемы формирования и распространения антибиотикорезистентности касаются в основном Neisseria gonorrhoeae. Современный уровень распространения устойчивости среди гонококков в России следует считать близким к критическому. Начиная с 2004 г. в стране функционирует эффективная система наблюдения за распространением устойчивости среди этих бактерий, по данным за 2006 г. 74,8% штаммов гонококков были устойчивы к пенициллину, 74,5% – к тетрациклинам, 51,5% – к фторхинолонам [24]. На этом фоне колебания в частоте распространения устойчивости между отдельными географическими регионами в 10–20% не имеют существенного значения. В ходе наблюдения в последующие годы была выявлена тенденция к росту устойчивости к спектиномицину (до 8,3%) и азитромицину (до 5,2–10,7%) [25].
Крайне неблагоприятной тенденцией следует признать появление изолятов N. gonorrhoeae с повышенными значениями МПК цефтриаксона (0,25 мкг/мл). Насколько быстро будет распространяться устойчивость к цефтриаксону в настоящее время, сложно предсказать, однако, если это произойдет, возможности этиотропной терапии гонореи будут крайне ограничены. До настоящего времени отсутствуют данные о распространении среди гонококков устойчивости к цефиксиму. В других географических регионах выделены штаммы с устойчивостью к цефалоспоринам III поколения.

2.4. Резистентность возбудителей кишечных инфекций
На территории России, как и во всем мире, среди ведущих возбудителей кишечных инфекций – сальмонелл и шигелл – наблюдают значительные межвидовые различия в частоте распространения резистентности. Так, если наиболее распространенные Salmonella enteritidis сохраняют высокую чувствительность (более 85%) к основным АБП, применяемым для лечения кишечных инфекций (ампициллину, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и цефотаксиму), то для Salmonella typhimurium характерна крайне высокая частота устойчивости (более 50%) ко всем перечисленным препаратам. Следует отметить, что эти результаты получены в Центральном, Западном и Северо-Западном регионах России (собственные неопубликованные данные) и экстраполировать их на другие регионы можно лишь с большой осторожностью. Среди большинства сальмонелл (в том числе и среди Salmonella typhi) отмечаются признаки снижения чувствительности к фторхинолонам – наиболее эффективным препаратам при лечении кишечных инфекций.
Среди шигелл несколько большая частота устойчивости к ампициллину, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу и тетрациклину характерна для Shigella flexneri в сравнении с Shigella sonnei, но даже среди S. sonnei этот показатель для всех перечисленных препаратов превышает 50%. Устойчивость к фторхинолонам и цефалоспоринам III поколения среди шигелл остается редкостью.
К сожалению, в РФ практически отсутствуют данные о распространении резистентности среди таких важных возбудителей кишечных инфекций, как Campylobacter spp.


Раздел 3. Принципы рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике

Последнее десятилетие ознаменовалось широким распространением в популяции антибиотикорезистентных штаммов наиболее актуальных возбудителей внебольничных инфекций, прежде всего дыхательных путей (пневмококк) и мочеполовых органов (кишечная палочка, гонококк), что требует, с одной стороны, реализации неотложных мероприятий по сдерживанию распространения резистентности, и с другой – коррекции существующих рекомендаций по лечению этих инфекций в плане выбора антибиотика и его дозирования. Рекомендации по терапии обсуждаются в разделах 6–9 настоящих практических рекомендаций.
В связи с наличием указанных проблем актуальным в настоящее время является соблюдением базовых принципов рационального применения АМП в амбулаторной практике, которые сформулированы в следующих положениях.
рис 1-0.jpg


Раздел 4. Стратегические вопросы уменьшения использования антимикробных средств в амбулаторной практике

рис 1-01.jpgУстановлено, что большая часть назначения АМП приходится на амбулаторную практику. Среди показаний для назначения антибиотиков лидируют респираторные инфекции, на которые приходится более 1/2 выписываемых антибиотиков, а также острый и рецидивирующий цистит, на которые приходится 10–15% назначаемых препаратов.
Острые ИДП являются самыми частыми заболеваниями в амбулаторной практике, с которыми встречаются не только терапевты и педиатры, но и отолариноларингологи, пульмонологи. В подавляющем большинстве случаев этих инфекций врачи назначают антибиотики. Около 75% назначений антибиотиков в медицинской практике приходится на острые респираторные инфекции [26, 27]. При этом не все острые ИДП имеют бактериальную этиологию. Часть инфекций (в педиатрической практике – большая часть) вызываются вирусами, на которые антибиотики не действуют. По данным различных фармакоэпидемиологических исследований, в 20–50% случаев острых респираторных инфекций назначение антибиотиков признано неоправданным [27–29].
Следует отметить причины избыточного назначения и применения антибиотиков при острых респираторных инфекциях:
• Недостаточное обучение в медицинских вузах вопросам рационального применения антибиотиков и проблеме антибиотикорезистентности.
• Недостаточная осведомленность врачей об этиологии респираторных инфекций.
• Переоценка эффективности антибиотиков при острых инфекциях верхних дыхательных путей (ИВДП), имеющих склонность к спонтанному разрешению.
• Настойчивость пациентов или родителей – более 90% при визите к врачу ожидают назначение антибиотика.
• Недооценка нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении антибиотиков.
• Роль аптечных работников, способствующих приобретению пациентами антибиотиков.
• Безрецептурный отпуск АМП в аптеке.
• Взаимодействие с врачами фармацевтических компаний.
• Недостаточное информирование населения об опасностях самолечения антибиотиками и отсутствие вовлечения общества в проблему распространения антибиотикорезистентности.
Переоценка практическими врачами эффективности антибиотиков при острых ИВДП и бронхите объясняется высокой частотой спонтанного выздоровления пациентов при этих инфекциях и ошибочным мнением врачей, что антибиотики предотвращают развитие бактериальной суперинфекции при вирусных заболеваниях [27, 28, 30].
Степень необоснованного назначения антибиотиков при острых респираторных инфекциях различна. Назначение антибиотиков при простуде или острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), остром ларингите, трахеите, бронхите, рините, фарингите почти всегда неоправдано, так как в большинстве случаев это вирусные инфекции. В то же время назначение антибиотиков при остром синусите и тонзиллите в ряде случаев оправдано, однако должно быть серьезно обосновано.
Можно выделить потенциальную пользу и вред назначения системных антибиотиков при острых ИВДП, характеризующихся высоким уровнем спонтанного выздоровления.
Ряд плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов и детей с острыми ИВДП не выявил существенных преимуществ антибиотиков как в частоте выздоровления, так и в сроках исчезновения симптомов заболевания [27, 31–33]. Доказано, что антибиотики при вирусных ИВДП не предотвращают бактериальные осложнения, такие как пневмония или ОСО. Некоторые серьезные осложнения острого риносинусита, такие как менингит и абсцесс мозга, очень редки, и в настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность антибиотиков в профилактике развития этих осложнений [34, 36].
Если польза от применения системных антибиотиков при многих острых респираторных инфекциях кажется сомнительной, то потенциальный вред неоправданной антибиотикотерапии сложно переоценить. Побочные эффекты на фоне применения антибиотиков наблюдаются нередко, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.
Некоторые побочные эффекты относятся к жизнеугрожающим – в частности, удлинение интервала QT, наблюдаемое при применении некоторых макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин) и фторхинолонов (спарфлоксацин, грепафлоксацин) [35]. Так, в большом когортном исследовании выявлено, что на фоне стандартного 5-дневного курса азитромицина риск острой сердечно-сосудистой смерти пациентов увеличивается в 2,88 раза (95% доверительный интервал 1,79–4,63; р<0,001) по сравнению с пациентами, не принимавшими антибиотики, и в 2,49 раза (95% доверительный интервал 1,38–4,50; р=0,002) по сравнению с пациентами, получавшими амоксициллин [37].
Аллергические реакции при применении пенициллинов наблюдаются примерно в 5% случаев. Применение фторхинолонов сопряжено с риском хондро- и артротоксичности, но наиболее опасным является гепатотоксический эффект этих антибиотиков. Описаны случаи тяжелого поражения печени, вплоть до летальных, на фоне тровафлоксацина, ципрофлоксацина, моксифлоксацина [38]. Некоторые аллергические реакции наблюдаются редко, но потенциально фатальны – например, синдром Стивенса–Джонсона (Stevens–Johnson) на фоне применения ко-тримоксазола.
В последние годы стала особо актуальной проблема антибиотикоассоциированной диареи и псевдомембранозного колита, вызванных токсинопродуцирующими штаммами C. difficile. Эта суперинфекция характеризуется тяжелым течением и сопровождается высоким риском фатальных осложнений. Данное состояние может возникнуть во время или после лечения практически любым АБП, но риск существенно выше при применении фторхинолонов и линкозамидов.
Наконец, избыточное применение антибиотиков способствует возникновению резистентных штаммов микроорганизмов, в частности наиболее значимых респираторных патогенов – S. pneumoniae и S. pyogenes [27, 38, 39]. Более подробно нежелательные реакции при применении антибиотиков описаны в разделе 12.
В ряде эпидемиологических исследований показана прямая зависимость между увеличением потребления антибиотиков и ростом в популяции частоты антибиотикорезистентных штаммов респираторных патогенов (S. pneumoniae, S. pyogenes) и уропатогенной E. coli [38–41].
В то же время ограничительная политика использования антибиотиков способствует уменьшению частоты антибиотикрезистентных штаммов респираторных патогенов. В Японии в 1970–80-х годах наблюдали выраженное снижение частоты резистентных к эритромицину штаммов S. pyogenes с 61,8 до 1–3% после сокращения потребления макролидов со 170 до 65–85 т ежегодно [42]. В Финляндии снижение частоты использования макролидов на 50% привело к снижению резистентности S. pyogenes к эритромицину в 2 раза [43].
Учитывая сказанное, первонеобходимой задачей для реализации сдерживания антибиотикорезистентности являются ограничение использования АМП в целом и изменение структуры их назначения в частности с приоритетом на назначение антибиотиков, в меньшей степени способствующих селекции резистентных микроорганизмов.
рис 1-т4.jpg


Раздел 5. Роль клинического фармаколога в осуществлении экспертизы качества назначения антибиотиков

Избыточное применение антибиотиков в амбулаторных условиях является причиной появления и распространения в популяции устойчивых к антибиотикам бактерий. Качество применения АМП на амбулаторно-поликлиническом этапе остается неудовлетворительным ввиду недостаточной подготовки врачей в области антимикробной химиотерапии, низкой приверженности врачей стандартам использования АМП в амбулаторных условиях, чрезмерных требований пациентов к проводимому лечению, а также наличия свободного доступа к АМП и бесконтрольного отпуска АМП в аптеках.
Большинство случаев неадекватного использования АМП в амбулаторной практике связано с назначением их без показаний. На этапе оказания амбулаторной помощи наиболее часто АМП назначаются при ОРВИ как у детей, так и у взрослых. Такие назначения продолжаются с высокой частотой, несмотря на убедительные доказательства отсутствия эффекта АМП как в отношении продолжительности течения ОРВИ и симптоматики, так и в отношении профилактики бактериальных осложнений. Снижение частоты применения АМП на амбулаторно-поликлиническом этапе – важный фактор ограничения роста числа инфекций, вызываемых резистентными возбудителями. Наряду с минимизацией назначения АМП оптимизация их применения подразумевает минимальную достаточность спектра назначаемого АМП и минимальные затраты на проведение антибиотикотерапии. Примерный перечень необходимых АБП для первичного звена здравоохранения с указанием их правильного позиционирования представлен в Приложении 1 (Формуляр).
Эпидемиологические исследования подтверждают недостаточную эффективность образовательных мероприятий и публикаций в ведущих рецензируемых журналах в части влияния на соблюдение стандартов практическими врачами. Наличие самых современных рекомендаций не гарантирует их адекватного практического использования. Систематические обзоры согласованно свидетельствуют о низком эффекте исключительно образовательных программ. Наиболее оптимальным является сочетание образовательных программ с мерами административного регулирования, подразумевающими разработку и внедрение формулярных списков АМП, внедрение программ авторизации при их назначении, внедрение программ периоперационной антибиотикопрофилактики.
Несмотря на развитую систему внутриведомственной и вневедомственной экспертизы качества медицинской и лекарственной помощи, на настоящий момент в России отсутствует целостная система экспертизы качества применения АМП, затрагивающая все заинтересованные организации: территориальные фонды обязательного медицинского страхвания, Росздравнадзор, Роспотребнадзор, управления здравоохранения регионального уровня. Ситуация усугубляется недоработками нормативной базы и кадровым дефицитом врачей – клинических фармакологов, без которых невозможно качественное улучшение использования ЛС вообще и АМП в частности.
Клиническая фармакология – экономически рентабельная прикладная дисциплина, задачей которой является забота о здоровье больных, основанная на рациональном использовании ЛС. Приказ Минздрава России №131 о введении в номенклатуру новой должности (врач – клинический фармаколог) вышел в 1997 г. Отмечено, что «…вопросы рационального использования ЛС и обеспечения целесообразности их закупок являются весьма актуальными для практического здравоохранения». В приложениях №1 и 2 к приказу приведены «Положение о враче – клиническом фармакологе» и «Квалификационная характеристика врача – клинического фармаколога». Определены функциональные обязанности врача – клинического фармаколога, которые заключаются в проведении не только клинической, но и организационной работы (определение лекарственного формуляра, участие в формировании стандартов лечения, регистрация и анализ побочных эффектов фармакотерапии, препятствие полипрагмазии, нерациональному применению лекарств). На врача – клинического фармаколога возлагается анализ информации о терапевтической эффективности и экономической целесообразности фармакотерапии. В настоящее время штатная численность врачей – клинических фармакологов установлена следующим образом: для стационаров – 1 должность на 250 коек, для поликлиник – 1 должность на 500 посещений в смену. Дальнейшее развитие клиническая фармакология получила в связи с выходом приказа Минздрава России от 22.10.2003 №494 «О совершенствовании деятельности врача – клинического фармаколога», в приложении к которому утверждено «Положение об организации деятельности врача – клинического фармаколога». Этим же приказом утверждено «Положение об организации деятельности лаборатории клинической фармакокинетики и фармакогенетики».
Для оценки значимости службы клинической фармакологии проведены сравнения рациональности назначений АМП среди лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). Разница в предпочтениях врачей достоверна при сравнении рациональности назначений среди ЛПУ, где нет службы клинической фармакологии и среди ЛПУ, где клинический фармаколог наделен административными полномочиями. Аналогичные результаты получены при анализе использования АМП при ИДП (ВП, хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ) и ИМВП (острый цистит, хронический пиелонефрит). Отмечено, что разница в предпочтениях врачей достоверна при анализе двух групп: группа ЛПУ, где клинического фармаколога нет, и в ЛПУ, где клинический фармаколог обладает административными полномочиями. Таким образом, рентабельность службы клинической фармакологии гарантирована при сочетании консультативной работы с программами авторизации. В случае, если большую часть врачебных назначений в ЛПУ составляют АМП, дополнительно может быть рассмотрена возможность введения ставки антибиотикотерапевта.
Проблему рационального использования АМП невозможно решить в пределах одного ЛПУ, задача должна решаться комплексно на уровне региональных и центральных органов здравоохранения и страховых компаний. На основании эпидемиологических, клинических, организационных аспектов применения АМП может быть предложен алгоритм проведения экспертизы качества применения АМП для принятия административных решений и проведения образовательных программ (рис. 1). Данный алгоритм управления качеством основан на профессиональной модели управления с последующим усовершенствованием. Используя целенаправленно выбранные и тематически обобщенные экспертные случаи, можно сочетать как административное воздействие, так и обучающее, осуществляя принцип обратной связи, что повышает эффективность мероприятия. Административное воздействие осуществляется путем согласования акта экспертной оценки, обучающее – путем разъяснения согласованной позиции руководителю ЛПУ.
рис 1-1.jpg


Раздел 6. Тактические вопросы рационального применения антимикробных средств

6.1. Обоснование назначения антибактериальных средств
Показанием для назначения АМП является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наличие отдельных симптомов системной воспалительной реакции (лихорадка, лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ), так же как и неспецифических симптомов респираторной инфекции (насморк, заложенность носа, першение в горле, кашель), не всегда является отражением бактериального воспаления (такие же симптомы характерны для вирусных ИДП) и не во всех случаях требует обязательного неотложного назначения АМП.
Выделение условно-патогенных микроорганизмов из нестерильных локусов (пневмококков из мокроты, стафилококков с поверхности миндалин или раны) также не всегда означает наличие инфекционного процесса и требует оценки их клинической значимости. Выделение некоторых микроорганизмов из определенных локусов позволяет однозначно исключить их этиологическую значимость в развитии инфекции, например, зеленящих стрептококков, энтерококков или грибов Candida из мокроты, коагулазонегативных стафилококков или зеленящих стрептококков с поверхности миндалин, коагулазонегативных стафилококков, энтерококков, грибов рода Candida с поверхностей язв или пролежней. Выделение микроорганизмов из мочи при однократном исследовании даже в значимом количестве (более 105 КОЕ/мл) при отсутствии клинических симптомов заболевания не требует назначения АБП у всех категорий пациентов, за исключением беременных женщин.
Для решения вопроса о характере системной воспалительной реакции и целесообразности назначения антибиотика в сложных случаях рекомендуют исследовать уровень в крови биохимических маркеров бактериального воспаления – прокальцитонина и С-реактивного белка: первый характеризуется высокой специфичностью, второй – высокой чувствительностью при диагностике бактериальной инфекции.
Знание этиологии респираторных инфекций позволяет в определенных ситуациях исключить необоснованное назначение АМП. Это прежде всего относится к заболеваниям с исключительно вирусной этиологией, при которых польза от назначения АБП сомнительная (табл. 5). При некоторых инфекциях возможны как бактериальная, так и вирусная этиология – назначение антибиотика в этих ситуациях должно быть тщательно обосновано и может быть оправдано при высоком риске осложнений или плохом прогнозе заболевания; в остальных случаях оправдана выжидательная тактика – отсроченное назначение антибиотика через 5–7 дней при сохранении или усугублении симптоматики на фоне адекватной симптоматической и патогенетической терапии (табл. 6).
рис 1-т5-6.jpg
В 2008 г. Английский национальный институт клинического мастерства (National Institute for Clinical Excellence – NICE) опубликовал рекомендации для врачей общей практики по тактике ведения пациентов с острыми ИДП вирусно-бактериальной этиологии со склонностью к спонтанному разрешению (см. табл. 6), которые могут быть рекомендованы к практическому использованию в амбулаторной практике.


6.2. Обоснование выбора АМП при внебольничных инфекциях
С целью повышения адекватности АБТ следует разработать рекомендации по эмпирическому и целенаправленному выбору АМП. Адекватная эмпирическая АБТ предполагает эффективное действие в отношении наиболее актуальных возбудителей инфекционного процесса в достаточной дозе с учетом риска инфицирования полирезистентными возбудителями.
Рациональный выбор эмпирического режима АБТ невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. В наиболее обобщенной форме выбор эмпирического режима АБТ должен быть обоснован с учетом следующих факторов:
1. Локализация инфекции, определяющая наиболее вероятных возбудителей.
2. Наличие у пациента факторов риска инфицирования антибиотикорезистеными возбудителями.
Фактор 1. В большинстве случаев острых внебольничных инфекций этиология этих заболеваний вполне предсказуема и включает ограниченный перечень потенциальных возбудителей:
• Пневмония – S. pneumoniae. Реже – H. influenzae, Mycoplasma pneumoniae, C. pneumoniae, Staphylococcus aureus.
• Обострение ХОБЛ: H. influenzae, S. pneumoniae. Реже – энтеробактерии.
• Острый риносинусит: S. pneumoniae, H. influenzae.
• Острый тонзиллит: S. pyogenes.
• Острый цистит и пиелонефрит: E. coli, реже – другие бактерии семейства Enterobacteriaceae.
• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей: S. aureus, S. pyogenes.
Согласно основному положению АМТ, при прочих равных условиях следует выбирать АБП возможно более узкого спектра активности, так как неоправданное применение антибиотиков широкого спектра сопровождается высоким риском селекции антибиотикорезистентных штаммов патогенов и сапрофитной микрофлоры (теория сопутствующего ущерба), а также более высоким риском развития других нежелательных реакций.
Поэтому при острых неосложненных инфекциях у пациента без коморбидности и риска резистентной флоры целесообразно и экономически оправданно назначение антибиотика узкого спектра, способного подавить наиболее актуальных возбудителей заболевания:
• Пневмония: амоксициллин (комбинация пенициллинов с макролидами на первом этапе лечения нецелесообразна).
• Обострение ХОБЛ: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.
• Острый риносинусит: амоксициллин.
• Острый тонзиллит: амоксициллин или феноксиметилпенициллин.
• Острый цистит: нитрофуран или цефиксим или фосфомицин трометамол.
• Острый пиелонефрит: цефиксим или фторхинолон.
• Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей: амоксициллин/клавуланат или цефалексин.
Фактор 2. Внебольничные инфекции характеризуются более узким кругом потенциальных возбудителей, при этом их устойчивость к антибиотикам менее выражена и распространена по сравнению с нозокомиальными инфекциями. В этом случае эффективность антибиотиков более предсказуема.
Вместе с тем у ряда пациентов с внебольничными инфекциями имеется более высокий риск развития инфицирования антибиотикорезистентными штаммами. Обычно у таких пациентов можно проследить недавний контакт с медицинскими учреждениями или прием антибиотиков. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями, относят:
• прием антибиотиков в течение предшествующих 3 мес;
• госпитализацию в течение предшествующих 3 мес;
• пребывание в домах длительного ухода;
• дети младшего возраста, посещающие дошкольные учреждения;
• лечение в дневных стационарах поликлиник;
• лечение гемодиализом.
С целью преодоления устойчивых штаммов пневмококков рекомендовано у пациентов с факторами риска резистентности увеличить суточную дозу амоксициллина у взрослых пациентов до 3 г (по 1 г каждые 8 ч), у детей – до 80–90 мг/кг, амоксициллина/клавуланата – до 3–4 г (по амоксициллину); целесообразно не назначать макролидные антибиотики (по крайней мере, 14- и 15-членные). Назначение аминопенициллинов в оптимизированной лекарственной форме с повышенной биодоступностью (диспергируемые таблетки Солютаб) также следует рассматривать как дополнительный фактор преодоления антибиотикорезистентности.
К АБП, к которым практически не отмечается устойчивости среди пневмококков, относятся антипневмококковые фторхинолоны – моксифлоксацин (400 мг/сут), левофлоксацин (750–1000 мг/сут), однако следует помнить, что их применение сопровождается серьезным риском развития нарушений микроэкологии, клостридиальной суперинфекции, а также затрудняет диагностику туберкулеза.
У пациентов с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей и риском антибиотикорезистентных возбудителей не следует назначать макролидные антибиотики и цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор), для которых характерна полная перекрестная устойчивость пневмококков с бензилпенициллином.

6.3. Обоснование дозирования антимикробных препаратов
Основные режимы дозирования АМП указаны в инструкции по медицинскому применению препарата. В данном документе рекомендованные дозы антибиотика рассчитаны на основании фармакокинетики и фармакодинамики для чувствительных к антибиотику микроорганизмов. Со временем происходит закономерный процесс снижения чувствительности микроорганизмов к АМП (что отражается в увеличении МПК) и появления устойчивых штаммов, однако рекомендованный режим дозирования не претерпевает коррекции в инструкции.
При повышении МПК микроорганизмов для поддержания клинического эффекта антибиотика на прежнем уровне необходимо увеличить его концентрацию в крови (для антибиотиков с концентрационно-зависимым антимикробным действием) или увеличивать кратность его приема (для антибиотиков с времязависимым действием). Это объясняет сложившуюся практику назначения некоторых АМП в дозах, превышающих рекомендуемые в медицинской инструкции. В настоящее время обоснованными являются назначение b-лактамных антибиотиков в увеличенной дозе при риске полирезистентных пневмококков, а также назначение левофлоксацина в суточной дозе 750–1000 мг при лечении пневмококковых инфекций (см. раздел 6.2).
И наоборот, ряд допускаемых в инструкции по медицинскому применению дозировок антибиотиков в настоящее время следует рассматривать как субоптимальные и неадекватные для лечения определенных инфекций (табл. 7).
рис 1-т7.jpg

6.4. Путь введения антимикробных препаратов
Антибиотики следует применять в соответствии с официальной инструкцией. Основные пути введения – внутривенный, внутримышечный, пероральный. Другие пути введения (внутриартериальный, эндолимфатический, эндотрахеальный, ингаляционный, топический и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными и не должны применяться. Также недопустимо внутриполостное введение АБП, предназначенных для системного применения (в синусы, мочевой пузырь и др.), что широко практикуется в настоящее время. В таких способах применения эффект антибиотиков сомнительный, а риск селекции резистентных штаммов микробов существенно возрастает. По этой же причине при респираторных инфекциях применение антибиотиков, предназначенных для местного применения (фузафунгин, тиамфеникол), следует расценивать как нерациональное.
В последние годы также появляются данные об ингаляционном пути введения некоторых АМП, в частности аминогликозидов (тобрамицин) и полимиксина (полимиксин E). Однако такой способ введения применим только в условиях стационара для лечения больных муковисцидозом или пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких и инфицированных полирезистентной грамотрицательной микрофлорой.
Основной способ назначения антибиотиков в амбулаторной практике – пероральный. Современные пероральные лекарственные формы АБП характеризуются высокой биодоступностью (или всасываемостью из желудочно-кишечного тракта). Созданные в последние годы высокотехнологичные лекарственные формы антибиотиков в виде диспергируемых таблеток Солютаб характеризуются очень высокой биодоступностью (93–94%), а создаваемые в крови их концентрации практически не отличаются от таковых, достигаемых при внутривенном введении препарата.

6.5. Комбинированное назначение антимикробных препаратов
Доказательных данных о преимуществе комбинированной АБТ по сравнению с монотерапией при большинстве острых внебольничных инфекций не получено (исключение – тяжелая ВП, при которой показано преимущество комбинации антистрептококкового цефалоспорина III поколения с макролидом по сравнению с монотерапией этими антибиотиками). Следовательно, рутинное использование комбинированных режимов АБТ в амбулаторной практике необоснованно.
Комбинированное назначение АМП оправдано в тех ситуациях, когда один из вероятных возбудителей определенно не будет чувствителен к рекомендованному режиму терапии, однако такие ситуации в клинической практике при внебольничных инфекциях возникают редко. Можно привести пример хронического синусита, при котором этиологическое значение наряду с традиционными аэробами приобретают анаэробные микроорганизмы. В таких ситуациях к антибиотикам, не обладающим антианаэробной активностью (цефалоспорины, левофлоксацин, доксициклин), обычно добавляют метронидазол или клиндамицин.
Распространенная практика комбинированного назначения метронидазола с ингибиторозащищенными b-лактамами (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) не имеет смысла, так как указанные АМП сами обладают высокой активностью против анаэробов.
Традиционно комбинированные режимы используются в определенных ситуациях, в большей степени для предотвращения формирования устойчивости возбудителя к антибиотику (туберкулез, эрадикация H. pylori).
Целесообразность комбинированного назначения антибактериальных и противогрибковых препаратов обсуждена в разделе 6.6.

6.6. Показания для назначения антимикотиков
Риск развития инвазивного микоза на фоне применения АМП у пациентов без специфических факторов риска (нейтропении на фоне применения цитостатиков, трансплантации кроветворных стволовых клеток, трансплантации печени и пр.) отсутствует, поэтому рутинная первичная антифунгальная профилактика не рекомендуется.
Риск развития местного кандидоза (полости рта, мочевых путей, половых органов) при применении антибиотиков невысокий (не превышает 5%), что также объясняет нецелесообразность рутинного назначения противогрибковых препаратов во время или после курса АБТ. Кроме того, даже в случае появления у пациента симптомов местного кандидоза при лечении антибиотиками, эта ситуация разрешается после приема флуконазола в однократной дозе 150 мг.
Назначение для профилактики инвазивного или местного кандидоза неадсорбируемых полиеновых антибиотиков (нистатина, натамицина и др.) неэффективно и нецелесообразно, так же как и применение флуконазола в суточной дозе менее 400 мг или пероральное назначение кетоконазола.
Выделение грибов из нестерильных локусов (мокрота, моча, мазки из зева, половых органов, прямой кишки) при отсутствии клинических симптомов инфекции не является обоснованием для назначения системных антимикотиков.

6.7. Критерии и сроки оценки эффективности антибактериальной терапии
Первоначальную оценку эффективности лечения следует проводить в сроки от 48 до 72 ч после начала АБТ, ориентируясь на динамику проявлений синдрома системной воспалительной реакции и симптомов интоксикации. До этого времени стартовую эмпирическую терапию менять не следует. Исключение составляют случаи быстро прогрессирующего ухудшения состояния пациента или получение результатов микробиологического исследования, требующих коррекции АБТ.
Коррекцию эмпирического режима АБТ следует проводить через 48–72 ч после начала лечения при отсутствии клинического улучшения.

6.8. Продолжительность антибактериальной терапии, критерии отмены
Окончательную оценку эффективности АБТ инфекций и решение о ее достаточности выносят на основании комплексной оценки динамики клинических и лабораторных показателей.
В качестве обоснования прекращения АБТ могут быть использованы следующие критерии ее достаточности:
• Нормализация температуры (максимальная температура менее 37,5°С).
• Регресс основных симптомов инфекции.
• Положительная динамика основных лабораторных показателей (снижение лейкоцитоза, нейтрофилеза, уменьшение количества юных форм).
• Эрадикация возбудителя из крови или других стерильных локусов, уменьшение количества бактерий в нестерильном локусе (мокрота, материал из раны, моча).
Важную информацию о целесообразности отмены АМП можно получить при исследовании в динамике концентраций прокальцитонина и С-реактивного белка (с учетом его неспецифичности). Нормализация уровня этих показателей (С-реактивный белок менее 24 мг/л, прокальцитонин менее 0,5 нг/мл) или снижение более 90% от исходной величины являются веским аргументов в пользу прекращения АБТ.
Следует подчеркнуть, что сохранение отдельных симптомов и признаков инфекции (субфебрильная лихорадка, сухой кашель, сухие хрипы в легких, экспекторирование небольшого количества слизисто-гнойной мокроты), изменение лабораторных показателей (умеренный лейкоцитоз без сдвига, повышение СОЭ), а также остаточная инфильтрация на рентгенограмме при пневмонии не могут служить безусловным обоснованием продолжения АБТ или ее замены. Также не является обоснованием продолжения или смены АБТ персистирование первоначального возбудителя в малом количестве (102–103 КОЕ/мл) в нестерильном локусе или появление из нестерильного локуса нового микроорганизма при отсутствии клинических признаков инфекции.
В большинстве клинических ситуаций обосновано применение АМП в течение 5–7 сут.
При некоторых инфекциях обоснованы более короткие курсы АБТ. Например, при остром неосложненном цистите эффективность фторхинолонов и ко-тримоксазола документирована при 3-дневном курсе, эффективность нитрофуранов – при 5-дневном курсе. Однако попытки экстраполировать данные рекомендации на осложненные или хронические мочевые инфекции обычно сопровождаются повышением риска неэффективности терапии или рецидивов инфекции.
Более детально вопросы продолжительности АБТ различных внебольничных инфекций у взрослых и детей представлены в разделах 7 и 10.

6.9. Оригинальные и генерические антимикробные препараты
Практически все имеющиеся доказательные данные по эффективности и безопасности АМТ внебольничных инфекций были получены при исследовании оригинальных препаратов. До настоящего времени число публикаций результатов адекватно спланированных и качественно проведенных исследований, подтверждающих сопоставимую клиническую и микробиологическую эффективность оригинальных и генерических антибиотиков, ограниченно. Более того, в последние годы в научной медицинской литературе стали появляться результаты исследований, показывающие различия в микробиологической активности и терапевтической эффективности оригинальных и генерических АМП при их сопоставимых фармацевтических характеристиках.
В связи с этим при выборе b-лактамов, фторхинолонов или макролидов у пациентов с тяжелыми инфекциями или проблемных пациентов (коморбидность, обострение хронических инфекций), а также при риске антибиотикорезистентных возбудителей предпочтительно применять оригинальные препараты. В случае получения качественных данных о сопоставимой эффективности (терапевтической эквивалентности) генерических антибиотиков с оригинальными необходимо отдельно рассмотреть вопрос об их включении в формуляр. Несомненно, что при лечении жизнеугрожающих инфекций фактор стоимости препарата не может превалировать над факторами эффективности и безопасности.

6.10. Средства, обладающие антимикробной активностью, но не рекомендуемые для лечения бактериальных инфекций в амбулаторной практике
Обоснованием включения АБП в формуляры и рекомендации по лечению является документированная антимикробная активность против наиболее актуальных возбудителей с учетом современного состояния антибиотикорезистентности, а также документированная клиническая эффективность в контролируемых рандомизированных исследованиях.
В этой связи имеются обоснованные возражения против широко практикуемого назначения ко-тримоксазола при внебольничных респираторных и мочевых инфекциях или применения нефторированных хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота) при мочевых инфекциях, так как к этим антибиотикам в настоящее время наблюдается высокий уровень устойчивости возбудителей этих инфекций.
Однозначно недопустимо назначение гентамицина для лечения респираторных инфекций, так как к данному антибиотику природно устойчивы пневмококки – основные возбудители этих инфекций.
Применявшиеся ранее для лечения острых респираторных инфекций у взрослых и детей пероральные цефалоспорины II поколения цефуроксим аксетил и цефаклор в настоящее время не рассматриваются как адекватные антибиотики при респираторных инфекциях из-за высокого уровня устойчивости S. pneumoniae, наблюдаемого в большинстве регионов мира, в том числе в России, странах Восточной Европы и Азии (имеется практически полная перекрестная устойчивость между бензилпенициллином и цефалоспоринами II поколения). В настоящее время цефалоспорины II поколения исключены из большинства практических рекомендаций по лечению респираторных инфекций.
Ампициллин для перорального применения характеризуется очень низкой биодоступностью, поэтому не должен использоваться для лечения респираторных инфекций; из аминопенициллинов высокой биодоступностью при приеме внутрь характеризуется амоксициллин, особенно в лекарственной форме диспергируемых таблеток Солютаб.
Комбинированный АБП, имеющий в составе ампициллин и оксациллин, не должен применяться в медицинской практике из-за нерациональной комбинации антибиотиков, к тому же в субтерапевтических дозах.
Применение препарата нитроксолин для лечения мочевых инфекций следует признать необоснованным, так как отсутствуют клинические доказательства его эффективности и антимикробной активности.
Применение норфлоксацина при инфекциях нижних отделов МВП (цистит, уретрит) не оптимально, но допустимо, однако назначение этого препарата при пиелонефрите нецелесообразно, так как в ткани почек не создаются терапевтические концентрации. Это утверждение также применимо к фосфомицину и нитрофуранам.
В настоящее время нецелесообразно включение в формуляры и рекомендации по терапии хлорамфеникола (в том числе для местного применения в составе комбинированного препарата), так как при отсутствии каких-либо преимуществ в антимикробной активности по сравнению с другими антибиотиками препарат характеризуется высокой токсичностью, и возможно развитие при его применении потенциально жизнеугрожающих побочных реакций.
Препарат фузафунгин (антибиотик для местного ингаляционного применения) не может быть рекомендован для использования при ИВДП, так как характеризуется слабой антипневмококковой активностью, не действует на гемофильную палочку; кроме того, все исследования этого антибиотика проведены в одной стране более 20 лет назад и современное состояние резистентности пневмококков к фузафунгину не известно.

6.11. Средства «сопровождения» антибактериальной терапии
К средствам, не обладающим антимикробными свойствами, но обычно рекомендуемым к применению вместе с АБП или после курса антибиотикотерапии, относятся пробиотики. Доказательная база эффективности этих лекарственных препаратов по профилактике антибиотикоассоциированной диареи или колита противоречива.
Следует отметить, что снижение риска антибиотикоассоциированной диареи документировано только для единичных пробиотических микроорганизмов (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG). Большинство зарегистрированных в РФ пробиотиков имеют в составе микроорганизмы, эффективность которых не доказана. Более того, у некоторых категорий пациентов (с нейтропенией или другими формами иммунодефицита, после лапаротомии, трансплантации органов, беременные женщины) эти ЛС могут представлять определенную опасность из-за возможного риска развития тяжелых суперинфекций, вызванных маловирулентными микроорганизмами (бифидо- и лактобактерии), входящими в состав этих препаратов.
Некоторые ЛС, не обладающие антимикробной активностью и не относящиеся к пробиотикам, настойчиво позиционируются как препараты, помогающие антибиотикам реализовать их антимикробное действие, улучшающие доставку антибиотика к очагу инфекции. Эти препараты в качестве активных субстанций содержат в основном различные энзимы (панкреатин, трипсин, липаза, амилаза), «сдобренные» другими малоэффективными веществами – папаин, бромелаин, рутозид. Отношение экспертов к этим препаратам однозначное и категоричное: нет никакой теоретической или клинической доказательной базы для этих утверждений, безопасность этих препаратов не исследована, применение таких ЛС с указанной целью не рекомендуется и ведет только к полипрагмазии.
В последние годы в медицинской практике появились антибиотики, в состав которых входит пребиотик лактулоза. Следует отметить, что в настоящее время не существует качественной доказательной базы клинического преимущества этих антибиотиков, кроме определенных теоретических предпосылок. Следует подчеркнуть, что доза лактулозы в лекарственной форме с антибиотиком намного ниже терапевтической и вряд ли следует ожидать какого-либо терапевтического эффекта ее применения, кроме психологического. Более того, известно, что лактулоза, изменяя рН кишечного содержимого, может уменьшать абсорбцию некоторых лекарственных препаратов. В отсутствие данных экспериментальных и клинических исследований эти сведения вызывают определенную настороженность в отношении возможного изменения фармакокинетики антибиотиков, применяемых одновременно с лактулозой.



Раздел 7. Рекомендации по выбору антибиотиков у взрослых для лечения наиболее актуальных инфекций в амбулаторной практике с позиций минимальной достаточности (соотношения польза/вред)

Основной целью настоящих практических рекомендаций является сдерживание антибиотикорезистентности, прежде всего путем оптимизации применения АМП в амбулаторной практике. При создании рекомендаций по АБТ инфекций не ставилась задача предложить альтернативу рекомендациям, разработанным российскими или зарубежными профессиональными обществами, основным принципом, которого придерживались участники проекта, был учет мнения экспертов различных специальностей. Подобный мультидисциплинарный подход позволил сформировать консолидированное мнение разных специалистов. При составлении рекомендаций по отдельным позициям эксперты не смогли прийти к единому мнению относительно возможности выделения препаратов выбора или альтернативных препаратов. В частности, при формировании рекомендаций АМТ неосложненных ИМВП. Однако такой подход не противоречит как основной цели созданий рекомендаций (сдерживание антибиотикорезистентности), так и существующим в РФ рекомендациям профессиональных сообществ.
С точки зрения концепции параллельного ущерба оправдано ограничение использования макролидов с длительным периодом полувыведения (азитромицин), а также фторхинолонов в связи с их способностью формировать устойчивость среди ряда внебольничных возбудителей (S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli).
рис 1-т8.jpg
рис 1-т9-10.jpg
рис 1-т11-12.jpg

7.1. Инфекции верхних дыхательных путей

7.2. Инфекции нижних дыхательных путей
рис 1-т13.jpg

7.3. Инфекции мочевыводящих путей
рис 1-т14.jpg

7.4. Инфекции кожи и мягких тканей
рис 1-т15.jpg

7.5. Инфекции, передаваемые половым путем
рис 1-т16.jpg

7.6. Инфекции пищеварительного тракта
рис 1-т17.jpg

7.7. Инфекции в акушерстве и гинекологии

рис 1-т18.jpg



Раздел 8. Рекомендации по этиотропной терапии гриппа и других вирусных инфекций

Вирусные инфекции являются наиболее распространенными заболеваниями, встречающимися у человека, и наиболее частыми инфекционными заболеваниями. Подавляющее большинство случаев вирусных заболеваний проявляется в виде ОРВИ, которые вызывают до 500 млн случаев заболевания в течение года в США. ОРВИ – это группа острых вирусных инфекционных поражений органов дыхания, различающихся по этиологии, но имеющих сходные эпидемиологические, патогенетические и клинические характеристики. Для большинства ОРВИ характерно нетяжелое течение инфекции, приводящее к самоизлечению даже при отсутствии терапии. Отдельные варианты ОРВИ, которые протекают более тяжело и представляют потенциальную угрозу для жизни и здоровья (грипп, бронхиолит, вирусная пневмония), принято рассматривать отдельно. Основными этиологическими агентами ОРВИ являются риновирусы, вирусы респираторно-синцитиальной инфекции, гриппа и парагриппа, аденовирусы, коронавирусы, а также вирусы ECHO и Коксаки (тип А и В).
В настоящее время не разработано эффективной этиотропной терапии ОРВИ, применение АМП при данных инфекциях не оправдано. В то же время наиболее распространенной ошибкой, связанной с назначением антибиотиков в амбулаторной практике, является назначение АБП при ОРВИ, что имеет место как в терапевтической, так и в педиатрической практике. При этом ошибки могут быть обусловлены как неправильной трактовкой имеющейся симптоматики (врач принимает ОРВИ за бактериальную бронхолегочную инфекцию в виде пневмонии или бронхита), так и стремлением предотвратить бактериальные осложнения ОРВИ.
рис 1-т19.jpg
рис 1-т19-1.jpg


Раздел 9. Профилактика инфекций в амбулаторной практике

9.1. Антимикробная профилактика
Антимикробную профилактику в амбулаторной практике в основном назначают для предупреждения следующих заболеваний:
• рецидивы А-стрептококковой инфекции и ее осложнения;
• инфекционный эндокардит (ИЭ);
• инфицирование суставных протезов;
• инфекции по эпидемиологическим показаниям.

Вторичная профилактика рецидивов А-стрептококковой инфекции и ее осложнений
При рецидивирующей роже назначают бензатин пенициллин внутримышечно по 2,4 млн ЕД 1 раз в 3–4 нед 2 года.
Больным, перенесшим ОРЛ, в целях профилактики повторных атак болезни назначают бензатин пенициллин внутримышечно по 2,4 млн ЕД 1 раз в 3 нед круглогодично.
Длительность вторичной профилактики ОРЛ устанавливают индивидуально. В соответствии с обновленными рекомендациями Американской кардиологической ассоциации (2009 г.), длительность зависит от наличия факторов риска повторных атак заболевания. Учитывают следующие факторы:
• возраст больного;
• наличие хронической ревматической болезни сердца;
• время, прошедшее с момента первой атаки болезни;
• количество предыдущих атак;
• фактор скученности в семье;
• семейный анамнез, отягощенный по ОРЛ/хронической ревматической болезни сердца;
• социально-экономический и образовательный статус больного;
• риск стрептококковой инфекции в регионе;
• профессия и место работы больного (школьные учителя, врачи, лица, работающие в условиях скученности).
Как правило, длительность вторичной профилактики такова:
• для лиц, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), – не менее 5 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);
• для лиц, перенесших кардит без формирования порока сердца, – не менее 10 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);
• для больных с пороком сердца (в том числе после оперативного лечения) – не менее 10 лет после последней атаки или до 40-летнего возраста (по принципу «что дольше»), в ряде случаев – пожизненно.
Широко практиковавшееся ранее ежедневное применение эритромицина у больных с ОРЛ в анамнезе и непереносимостью b-лактамных антибиотиков в настоящее время малоприемлемо из-за повсеместного нарастания резистентности А-стрептококка к макролидам. В качестве альтернативы у данной категории пациентов может рассматриваться своевременное курсовое лечение макролидами каждого случая верифицированного 
А-стрептококкового тонзиллита/фарингита (см. раздел 7).

Профилактика ИЭ
Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC, 2009), в контингент, подлежащий профилактике ИЭ, предложено включать только больных с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания, которые подвергаются стоматологическим процедурам с максимально высоким риском бактериемии (манипуляции на деснах или периапикальной области зубов, перфорация слизистой оболочки полости рта).
К группе высокого риска относятся больные, имеющие:
• искусственные клапаны сердца или оперированные сердечные клапаны (пластика) с использованием любых протезных материалов;
• ИЭ в анамнезе;
• врожденные пороки сердца:
а) цианотические врожденные пороки сердца без хирургической коррекции или с остаточными дефектами, паллиативными шунтами, кондуитами;
б) врожденные пороки сердца после полной коррекции (хирургической либо эндоваскулярной) с использованием протезных материалов в течение 6 мес после коррекции;
в) наличие остаточных дефектов в области протезных материалов или устройств, имплантированных хирургически либо эндоваскулярно.
При выполнении манипуляций на других органах и тканях в условиях отсутствия локальной инфекции антибиотикопрофилактика не рекомендуется.

Рекомендуемые схемы антимикробной профилактики ИЭ (ESC, 2009)
Стандартная схема (в скобках указаны дозы приема для детей до 12 лет): амоксициллин внутрь 2 г (50 мг/кг) за 1 ч до процедуры.
При невозможности перорального приема: ампициллин внутривенно 2 г (50 мг/кг), или цефазолин внутривенно 1 г (50 мг/кг), или цефтриаксон внутривенно 1 г (50 мг/кг) за 30 мин до процедуры.
При аллергии к пенициллинам: клиндамицин 600 мг (20 мг/кг) внутрь за 1 ч до процедуры.
При аллергии к пенициллинам и невозможности перорального приема: клиндамицин внутривенно 600 мг (20 мг/кг) за 30 мин до процедуры.
Схема приема антибиотиков, назначаемых с целью профилактики рецидивов ОРЛ, не соответствует таковой для предупреждения ИЭ. У больных, длительно получавших препараты пенициллина для профилактики рецидивов ОРЛ, существует высокая вероятность носительства зеленящих стрептококков, относительно устойчивых к антибиотикам этой группы. Этим больным для профилактики ИЭ рекомендуется клиндамицин.

Профилактика инфицирования суставных протезов
Экспертами Американской ортопедо-хирургической академии, Американской стоматологической ассоциации и Американской урологической ассоциации разработаны схемы антибиотикопрофилактики для лиц с высоким риском развития инфекции суставного протеза. Профилактике подлежат все реципиенты суставных протезов в течение первых 2 лет после операции, больные с иммуносупрессией, обусловленной фоновым заболеванием (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) или лекарственной/лучевой терапией, а также пациенты с отягощающей сопутствующей патологией (перенесенная инфекция суставного протеза, гемофилия, ВИЧ-инфекция, инсулинозависимый диабет типа 1, злокачественные новообразования) при выполнении у них ряда стоматологических вмешательств, включающих экстракцию зуба, манипуляции на периодонте, установку имплантатов и т.д. Указанные категории больных также должны получать профилактику при разнообразных манипуляциях, связанных с возможным нарушением целостности слизистой оболочки мочевыводящего тракта (литотрипсия, эндоскопия, трансректальная биопсия простаты и т.д.).

Предупреждение инфекций по эпидемиологическим показаниям
При эпидемических вспышках или угрозе их возникновения адекватная антимикробная профилактика с целью предотвращения распространения инфекции должна проводиться всем лицам, контактировавшим с источником инфекции.
Менингит, вызванный Neisseria meningitidis:
• рифампицин 0,6 г (детям по 10 мг/кг) 2 раза в сутки внутрь 2 дня;
• спирамицин 1,5 млн ЕД (детям 25 мг/кг) 4 раза в сутки внутрь 5 дней;
• цефтриаксон внутримышечно 0,25 г (детям 125 мг) однократно;
• ципрофлоксацин внутрь 0,5 г однократно.
Менингит, вызванный H. influenzae, тип b:
• рифампицин 0,6 г 1 раз в сутки внутрь 4 дня.
Дифтерия:
• бензатин пенициллин внутримышечно 1,2 млн ЕД однократно;
• эритромицин 0,5 г 2 раза в сутки внутрь 7–10 дней.
Коклюш:
• эритромицин 0,5 г 4 раза в сутки внутрь 14 дней.
Сибирская язва:
• ЛС выбора – ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в сутки внутрь 60 дней;
• альтернативные ЛС – амоксициллин 0,5 г 3 раза в сутки или доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки внутрь в течение 60 дней.
При одновременном применении вакцины (не менее 3 доз) срок антимикробной профилактики составляет 1–1,5 мес.
Чума:
• доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки или ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в сутки внутрь 7 дней.
Туляремия (в течение 24 ч после контакта):
• доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки или ципрофлоксацин 0,5 г 2 раза в сутки внутрь 7 дней.
Боррелиоз Лайма:
• взрослые и дети 8 лети старше – доксициклин 0,1 г 2 раза в сутки внутрь 20 дней (от момента укуса клеща);
• дети до 8 лет – амоксициллин 375 мг 3 раза в сутки 5 дней.
рис 1-т20.jpg

9.2. Вакцинопрофилактика у детей и взрослых
Календари прививок включают, как правило, несколько позиций – плановая вакцинация детей, подростков и взрослых, а также экстренная (по эпидемическим показаниям) вакцинация особых групп по состоянию здоровья, путешественников, мигрантов, профессиональных групп риска.
Последний национальный календарь прививок России введен 31.01.2011 приказом Минздравсоцразвития России №51-Н (Приложение 1). При реализации национального календаря используют преимущественно отечественные вакцины. Альтернативой могут служить моно- и комбинированные зарубежные препараты, которые применяют по схемам национального календаря прививок в рамках региональных программ или на коммерческой основе. Комбинированные вакцины имеют ряд преимуществ. Они позволяют путем одной инъекции проводить вакцинацию сразу против нескольких инфекций. Их использование уменьшает количество дополнительных веществ, которые ребенок получает с каждой дозой вакцины, при сбалансированном количестве антигенов, что определяет оптимальный иммунный ответ ко всем компонентам. Однако создание некоторых комбинированных вакцин затруднено, например, из живых вирусов, так как один из компонентов может подавлять специфический иммунный ответ на другой за счет конкуренции к рецепторам-носителям эпитопа или стимуляции интерферонообразования, препятствующего размножению другого вакцинного вируса. Препаратов, сочетающих живые и инактивированные компоненты, вообще не существует.
Применение некоторых многокомпонентных инактивированных вакцин затруднено в ряде стран из-за их высокой стоимости. Поэтому для практического использования часто используется метод одновременного введения нескольких вакцин при обязательном соблюдении правила: инъекции проводят разными шприцами в разные участки тела. Такой метод вакцинации удобен, так как сокращает число посещений поликлиники для проведения прививок, что, несомненно, способствует увеличению своевременного охвата детей прививками и облегчает проведение иммунизации каждому конкретному ребенку. Одномоментное введение вакцин не увеличивает частоту поствакцинальных осложнений, а специфический иммунитет вырабатывается с той же интенсивностью, что и при их раздельном введении.
Несмотря на изменения в современном календаре прививок в России, он все же отличается от календаря прививок других развитых стран и от календаря прививок, рекомендуемого ВОЗ как рутинного для всех стран мира, вне зависимости от экономического развития. В нем отсутствует вакцинация против ВПЧ, ротавирусной инфекции, ветряной оспы и некоторых других заболеваний. В 2013 г. в закон «Об иммунопрофилактике» введено положение о проведении в рамках национального календаря прививок вакцинации против пневмококковой инфекции. Это определяет необходимость изменения календаря прививок России с 2014 г.
рис 1-т21.jpg
рис 1-т21-1.jpg
рис 1-т22.jpg
рис 1-т22-1.jpg
рис 1-т22-2.jpg


Раздел 11. Особенности применения антимикробных средств у отдельных категорий пациентов

11.1. Применение антимикробных препаратов при беременности и лактации
Применение АМП при беременности в ряде случаев может ограничиваться наличием риска неблагоприятного воздействия на плод. В РФ официальная информация о возможности использования препарата у беременных отражается в инструкции по применению и в Государственном реестре лекарственных средств РФ и использует две категории: «противопоказан» и не противопоказан, но «использование препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода».
Для обозначения потенциального риска для плода в международной практике часто используется классификация Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США – Food and Drug Administration (FDA): выделяют 5 категорий – А, В, С, D и Х. Категория А – доказано отсутствие риска; В – нет доказательств риска; С – риск не может быть исключен; D – есть доказательства риска; X – противопоказан при беременности.

11.2. Применение антибиотиков у пожилых
Принятие решения о назначении АМП больным пожилого и старческого возраста требует обязательного учета не только конкретной клинической ситуации, но и особенностей данного возрастного контингента.

Выбор АБП
Выбор АМП у пожилых определяется различными факторами, среди которых наиболее важными следует считать следующие:
• верификация инфекции (клиническая ситуация, ориентировочная этиологическая диагностика, факторы риска и др.);
• фармакокинетика и фармакодинамика антибиотика;
• наличие и характер сопутствующей патологии;
• вероятность и риск антибиотикорезистентности;
• безопасность препарата;
• удобный режим дозирования.

Характер инфекции
Этиологический спектр возбудителей при инфекциях у пожилых имеет некоторые особенности по сравнению с лицами более молодого возраста, что необходимо учитывать при выборе антибиотика. В частности, при менингите у пожилых наряду с традиционными возбудителями (S. pneumoniae, Neisseria meningitides, S. aureus) могут иметь значение энтеробактерии и Listeria monocytogenes. При ВП у пожилых чаще выделяются грамотрицательные микроорганизмы (E. coli, Klebsiella pneumoniaе) и золотистый стафилококк по сравнению с более молодыми пациентами.
Кроме того, можно выделить ряд особенностей пожилых пациентов, характеризующих особенности этиологии и течения инфекций:
• повышение частоты микробной колонизации ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами;
• высокая частота колонизации метициллин-резистентными стафилококками (MRSA) отдельных категорий пожилых пациентов (проживающие в домах для престарелых, инвазивные процедуры в анамнезе);
• высокая частота бессимптомной бактериурии (трудности в трактовке и решении о целесообразности назначения антибиотика);
• высокая частота ИМВП (основные возбудители: E. coli, Proteus spp., реже – Enterococcus spp.);
• инфекции у лиц, находящихся в домах длительного пребывания (75% всех инфекций интернатов составляют пневмонии, ИМВП, кожи и мягких тканей).
Фармакокинетика АБП
С учетом типичных для гериатрического контингента инфекций (пневмонии, ИМВП, инфекции мягких тканей, диабетическая стопа и некоторые другие) выбранный антибиотик должен хорошо проникать в соответствующие органы и ткани.
Фактором, влияющим на фармакокинетику антибиотиков у пожилых, являются возрастные морфофункциональные изменения со стороны почек и печени, влияющие на метаболизм и элиминацию препаратов (снижение скорости клубочковой фильтрации с возрастом), а также различные сопутствующие заболевания с наличием функциональных нарушений почек (хроническая болезнь почек, артериолосклеротический нефросклероз и др.).
При выборе антибиотика у пожилых больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью предпочтительнее (при прочих равных условиях) назначение антибиотиков, метаболизирующихся в печени (макролиды, цефоперазон) или имеющих двойной путь элиминации (ципрофлоксацин). Для антибиотиков с почечным путем элиминации у больных с наличием почечной недостаточности необходимо уменьшать дозу препарата пропорционально величине снижения скорости клубочковой фильтрации.
Фармакокинетика некоторых антибиотиков может изменяться при взаимодействии с другими медикаментами (препараты кальция, железа, нестероидные противовоспалительные средства, теофиллины, блокаторы кальциевых каналов и др.), которые получают пожилые по поводу имеющейся у них сопутствующей патологии (вынужденная полипрагмазия). Эффект взаимодействия антибиотика с другим неантибактериальным препаратом может выражаться в виде нарушения абсорбции препаратов, изменения их фармакодинамики, усиления токсических проявлений (потенцирование действия непрямых антикоагулянтов аминопенициллинами, усиление антикоагулянтного эффекта метранидазолом, усиление ототоксичности аминогликозидов петлевыми диуретиками и т.д.).
Важным фармакокинетическим параметром антибиотиков является период полувыведения, определяющий режим дозирования, что, в свою очередь, обеспечивает комплаентность пожилого пациента.
При назначении антибиотика внутрь необходим тщательный анализ их биодоступности и переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. Большинство оральных пенициллинов и цефалоспоринов всасываются не полностью, и, кроме того, их всасывание ухудшается после приема пищи (или, парадоксально, на фоне голодания – натощак), в связи с чем назначаемые дозы препаратов должны быть выше, что может отражаться на переносимости лечения у пожилых. Биодоступность антибиотика при приеме внутрь определяется не только фармакокинетическим свойством самого препарата, но и состоянием процессов кишечной абсорбции, которая нередко нарушена у пожилых больных с различной патологией желудочно-кишечного тракта.

Антибиотикорезистентность
При выборе АБП у больных пожилого и старческого возраста необходимо учитывать факторы риска антибиотикорезистентности, присущие данному возрастному контингенту, чему способствуют:
• полиморбидность;
• частое назначение антибиотиков по поводу инфекционного обострения ХОБЛ, рецидивирующих ИМВП;
• частое использование антибиотиков у пожилых больных по поводу неясных лихорадок, вирусных инфекций;
• пребывание в домах длительного проживания (высокая частота выделения пенициллин-резистентного пневмококка, частая колонизация респираторных слизистых MRSA);
• совместное проживание с детьми дошкольного возраста, посещающими детские дошкольные учреждения (риск колонизации верхних дыхательных путей пенициллин-резистентным пневмококком).
Безопасность АБП
Одним из требований к назначаемому антибиотику является отсутствие клинически значимых токсических эффектов, что приобретает особое значение у больных пожилого и старческого возраста, обремененных сопутствующими, нередко множественными заболеваниями.
У стариков чаще регистрируются нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов. При нарушении функции почек возможно проявление ототоксического действия эритромицина. Назначение ко-тримоксазола сопряжено с более высоким риском нейтропении. Целесообразно уменьшение дозы антибиотиков у больных с выраженным снижением массы тела, особенно у женщин. При назначении антибиотиков, экскретируемых через почки, необходима коррекция дозы с учетом клиренса креатинина, который снижается с возрастом после 30 лет ежегодно на 1 мл/мин. На фоне применения цефалоспориновых антибиотиков могут развиваться флебиты, анемии с наличием аутоантител на эритроцитах, повышение активности печеночных ферментов.
Обеспечение безопасности лечения может достигаться строгим учетом конкретной клинической ситуации, функционального состояния почек, печени, фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата, а также коррекцией назначаемой дозы антибиотика (клиренс креатинина), тщательным клиническим и лабораторным контролем за лечением.

рис 1-т29-30.jpg


Раздел 12. Нежелательные лекарственные реакции при применении антимикробных средств

НЛР, характерные для АМП, наряду с клинической эффективностью и активностью in vitro являются ключевыми факторами при выборе рациональной АМТ. НЛР, присущие АМП, можно разделить на общие, класс-специфические и индивидуальные. К первым относят НЛР, присущие в той или иной мере всем АМП: экологические нежелательные эффекты, феномен параллельного вреда, индукция антибиотикорезистентности. К класс-специфическим относят НЛР, характерные для отдельных классов препаратов: аллергия на b-лактамы, нефротоксичность аминогликозидов, фототоксичность тетрациклинов и фторхинолонов и др. Индивидуальные НЛР отличают отдельные АМП внутри класса, например, фототоксические реакции, которые развиваются при использовании спарфлоксацина и ломефлоксацина гораздо чаще, чем при назначении других фторхинолонов.
По механизму НЛР на АМП целесообразно выделять:
• Аллергические реакции, например анафилаксия на пенициллин.
• Токсические реакции, например нефротоксичность аминогликозидов.
• Экологические НЛР (нарушение нормального качественного и количественного состава кишечной микрофлоры, антибиотикоассоциированная диарея).
• Индукция антибиотикорезистентности (появление фторхинолон-резистентных штаммов пневмококков при терапии ципрофлоксацином).
• НЛР в силу лекарственных взаимодействий (повышенный риск рабдомиолиза при совместном применении кларитромицина или кетоконазола и статинов).
рис 1-т31.jpg
рис 1-т31-1.jpg
рис 1-т31-2.jpg
рис 1-т31-3.jpg
рис 1-т31-4.jpg

Раздел 13. Этиологическая диагностика инфекций в амбулаторной практике

Использование для расшифровки этиологии внебольничных инфекций традиционных микробиологических методов нереально ввиду длительных сроков проведения исследования. Реальные возможности для такой расшифровки появились после внедрения в медицинскую практику молекулярных методов (ПЦР) и экспрессных (point-of-care – «прикроватных») серологических и иммунохроматографических тестов. Однако на практике необходимость в такой расшифровке возникает достаточно редко. Наиболее распространенными являются тесты на основе латекс-агглютинации для детекции антигенов стрептококков в материале из верхних дыхательных путей, а также иммунохроматографические тесты. В России зарегистрированы иммунохроматографические тесты для детекции антигенов пневмококков и легионелл в моче. К сожалению, применение тестов для детекции антигенов пневмококков в моче у детей нецелесообразно, поскольку при бессимптомном носительстве регистрируют ложноположительные результаты.
Существуют также иммунохроматографические тесты для детекции в респираторных образцах антигенов респираторных вирусов, а в фекалиях – рота- и норовирусов. Однако место этих тестов в общей системе диагностики и лечения внебольничных инфекций не определено, поскольку точная расшифровка этиологии вирусных кишечных и респираторных инфекций на сегодняшний день не связана с изменением лечения.

Приложение 1. Формуляр антимикробных средств для медицинских организаций 1-го уровня

Основные направления работы по оптимизации применения АМП могут быть условно разделены на три группы. В первую очередь необходим анализ текущей региональной структуры антибиотикорезистентности наиболее актуальных возбудителей внебольничных инфекций (S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, E. coli, N. gonorrhoeae) с целью своевременной коррекции рекомендаций по эмпирической АБТ. Вторая группа мероприятий должна быть направлена на оптимизацию клинико-фармакологических аспектов АМТ (показания для назначения антибиотиков, рекомендации по выбору антибиотика в зависимости от нозологии и особенностей пациента, рекомендации по дозированию и длительности терапии). Третья группа подразумевает организационные аспекты, среди которых особое внимание следует уделить разработке и внедрению больничного формуляра антимикробных средств в рамках формулярной системы – многоуровневого комплекса мероприятий, направленных на повышение качества медицинской помощи путем рационализации обращения ЛС вообще и антимикробных средств в частности.
Под формулярным списком понимают перечень препаратов, носящий ограничительно-рекомендательный характер, утвержденный для применения уполномоченными лицами в конкретной системе здравоохранения. ЛС включают в формуляр, если: в нем существует клиническая необходимость; его клиническая эффективность научно документирована; в формулярном списке нет препарата, удовлетворяющего ту же потребность; препарат приемлем по соотношению затратность/эффективность.
В составлении формуляра АМП для медицинских организаций 1-го уровня принимают участие члены формулярной комиссии: главный врач и его заместители, клинические фармакологи, заведующие профильными отделениями поликлиники. В городах целесообразно централизованное формирование формуляра антимикробных средств для поликлиник на уровне департаментов городского или районного здравоохранения.
Формулярный список АМП – документ, содержание которого постоянно уточняется и дополняется. При решении вопроса о включении АМП в формулярный список или его исключении эксперты руководствуются информацией о структуре заболеваемости, особенностях региональной резистентности клинически значимых возбудителей, доказательных данных в отношении наиболее эффективных и безопасных схем АБТ. Формуляр антибиотиков для амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения периодически пересматривают в зависимости от изменения региональных данных по антибиотикорезистентности и появления новых АБП.
Полноценно действующий формуляр АБП обеспечивает следующие преимущества:
• перечень утвержденных АМП соответствует структуре заболеваемости и профилю резистентности в данном регионе, что позволяет оптимизировать выбор препарата для лечения и уменьшить риск необоснованных и нерациональных назначений;
• врачи и средний медицинский персонал работают с меньшим числом наименований, что повышает их информированность в отношении клинико-фармакологических свойств АМП и позволяет снизить вероятность осложнений терапии.
Приведенный перечень оптимальных АМП для формуляра медицинских организаций 1-го уровня носит рекомендательный характер и может быть основой для формирования списка лечебного учреждения с учетом его специфики (табл. 1). Важной особенностью формуляра АМП амбулаторно-поликлинического звена здравоохранения являются не только название включенного в него антибиотика, но и указание на область его применения, а также указание на наличие препарата в других рекомендованных перечнях – список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) РФ и Essential Drug List (EDL) ВОЗ. В табл. 2 указаны АМП, не рекомендованные для включения в больничный формуляр с указанием обоснования таких рекомендаций.
рис 1-т40.jpg
рис 1-т40-1.jpg
рис 1-т40-2.jpg
рис 1-т40-3.jpg
рис 1-п2.jpg
рис 1-п2-1.jpg


Приложение 2. Методология проведения 
клинико-эпидемиологических исследований потребления антимикробных средств и оценки адекватности антимикробной терапии в амбулаторной практике

Изучение динамики потребления АМП является неотъемлемой частью политики их применения. Одним из способов оценки потребления АМП является учет их закупок. Недостаток метода заключается в том, что он в значительной степени зависит от стабильности закупок учреждения, цен производителя, скидок поставщика; такая оценка недостаточно стабильна для сравнения потребления АМП внутри или между учреждениями. Для оценки потребления может быть использовано суммирование количества граммов отпущенных или назначенных АМП. Это метод имеет преимущество по сравнению с учетом закупок в том, что он не зависит от цены препарата, однако он все же не позволяет сравнить потребление АМП разной активности.
Наиболее широко принятым методом оценки потребления ЛС вообще и АМП в частности является DDD (defined daily dose – установленная суточная доза). Этот метод принят ВОЗ более 20 лет назад для стандартизации исследований по применению ЛС. DDD теоретически соответствует средней поддерживающей дозе ЛС при его использовании по основному показанию. Используемой единицей является количество DDD/1 тыс. пациентов/день. Существуют и другие методики, помимо DDD: учет дней получения терапии, назначенных суточных доз, средних суточных доз. Полученные данные могут являться основой для оптимизации образовательных программ по АБТ для лечащих врачей, организаторов здравоохранения и врачей-экспертов. Кроме оценки уровня потребления АМП, используют и другие методы исследования применения АМП, например оценку соответствия реальной практики существующим стандартам. Цель проведения таких исследований – получение объективных данных о практике применения ЛС. Особый интерес представляет мониторинг тактики АБТ при конкретной нозологической форме в динамике, так как подобные исследования позволяют оценить действенность образовательных и административных мероприятий, направленных на оптимизацию терапии.
Для оценки рутинной практики использования АМП, выявления типичных ошибок в назначении АМП проводятся многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования. Они могут носить рутинный характер (анализ амбулаторных карт, историй болезней пациентов и т.д.). При проведении оценки использования АМП ставятся следующие цели: обеспечение соответствия медикаментозного лечения действующим стандартам оказания медицинской помощи; контроль расходов; предотвращение возникновения нежелательных последствий медикаментозного лечения; выявление сферы практической деятельности, в которых требуется дополнительное обучение медперсонала. Типичными ошибками применения АМП в амбулаторной практике можно считать: необоснованное назначение АМП; неправильный выбор АМП; ошибки при выборе пути введения АМП; ошибки в выборе режима дозирования АМП; применение АМП дольше необходимого; использование препарата более широкого спектра действия, чем необходимо.
Развитие информационных технологий предоставляет новые возможности для выработки взвешенных управленческих решений и снижает риск ошибочных решений, основанных на личной квалификации, знаниях и опыте. Дополнительным методом фармакоэпидемиологической оценки, дополняющим многоцентровые исследования типичной практики, может стать использование баз данных. Данные, связанные с диагнозом, позволяют проанализировать использование АМП с учетом характеристик пациента, заболеваний и патологических состояний, фармакотерапевтической группы препарата. Этот метод получения информации позволяет выявить проблемы в области использования ЛС и, определив способы устранения этих проблем, улучшить проведение терапии. Одним из видов баз данных является база персонифицированного учета ЛС. Крупнейшей базой данных персонифицированного учета ЛС в России может служить база данных программы обеспечения необходимыми ЛС.
Внедрение в клиническую практику стандартов оказания медицинской помощи позволяет более строго оценивать как диагностику, так и адекватность терапии. Стандарты вводятся с целью унификации требований лечебно-диагностической помощи и ее объемов; для создания качественных стандартов необходимы объединенные усилия клиницистов, клинических фармакологов, экономистов, программистов. При создании стандартов АБТ учитываются данные о составе микроорганизмов, участвующих в развитии патологического процесса, и сведения о чувствительности установленных патогенов к АМП. Стандарты применения АМП имеют региональные особенности и регулярно пересматриваются.



Сведения об авторах

Абеуова Бибигуль Амангельдиевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии и детской хирургии ФНПР КГМУ. E-mail: babeuova@mail.ru
Абидов Алишер Матлабходжаевич – канд. мед. наук, глав. дерматовенеролог РСНПМЦ ДиВ
Авдеев Сергей Николаевич – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ пульмонологии. Е-mail: serg_avdeev@list.ru
Аполихина Инна Анатольевна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии 
ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, рук. отд-ния эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова»
Асатова Мунира Мирюсуповна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ТашИУВ. E-mail: info@tipme.uz
Аскеров Арсен Аскерович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии №2 «КГМА им. И.К.Ахунбаева», президент Ассоциации акушеров-гинекологов и неонатологов
Ачылов Тайлымурат – канд. мед. наук, глав. внештатный пульмонолог Туркменистана
Баев Асылжан Исаевич – д-р мед. наук, ст. науч. сотр. НИКВИ
Бакрадзе Майя Джемаловна – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния диагностики и восстановительного лечения ФГАУ НЦЗД
Белов Борис Сергеевич – д-р мед. наук, проф., зав. лаб. изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой»
Бояджян Геворг Габриелович – канд. мед. наук, зав. отд-нием пульмонологии МК «Арабкир», глав. детский пульмонолог Минздрава Республики Армения
Бримкулов Нурлан Нургазиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии, проф. патологии с курсом гематологии КГМА им. И.К.Ахунбаева
Буданов Павел Валерьевич – канд. мед. наук, доц. каф. акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Геппе Наталья Анатольевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. детских болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», засл. врач РФ
Гурбанова Вафа Джалаловна – д-р мед. наук, эксперт по материнству, детству и доказательной медицине ассоциации «Содействие развитию гинекологии и перинатологии», координатор родовспомогательной службы клиники International Medical Centre – Bakı
Гуров Александр Владимирович – д-р мед. наук, проф. каф. оториноларингологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»
Гучев Игорь Анатольевич – канд. мед. наук, член правления Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов
Дворецкий Леонид Иванович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Довгань Евгений Валерьевич – канд. мед. наук, науч. сотр. АНО ИКФ, зав. отд-нием клин. фармакологии ОГБУЗ СОКБ
Дронов Иван Анатольевич – канд. мед. наук, доц. каф. детских болезней лечебного фак-та ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Журавлева Марина Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», глав. клинический фармаколог Москвы
Зайцев Андрей Владимирович – д-р мед. наук, проф. каф. урологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Заплатников Андрей Леонидович – д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии, декан педиатрического фак-та ФГБОУ ДПО РМАНПО
Захарова Ирина Николаевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ, глав. педиатр ЦФО России
Зырянов Сергей Кенсаринович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» 
Изотова Галина Николаевна – канд. мед. наук, рук. отд. клин. фармакологии ГБУЗ НИКИ оториноларингологии им. Л.И.Свержевского
Казанцев Виктор Александрович – д-р мед. наук, проф. 1-й каф. (терапии, усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М.Кирова», глав. пульмонолог Ленинградской области
Кан Наталья Енкыновна – д-р мед. наук, ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова», глав. врач
Карнеева Ольга Витальевна – д-р мед. наук, проф., зам. дир. ФГБУ НКЦО
Карпов Игорь Александрович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. инфекционных болезней УО БГМУ, глав. внештатный инфекционист Минздрава Республики Беларусь
Касенова Сауле Лаиковна – д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней «КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова»
Койбагарова Асель Алмазбековна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии «КГМА им. И.К.Ахунбаева». E-mail: asel_kaa@mail.ru
Крюков Андрей Иванович – д-р мед. наук, проф., дир. ГБУЗ «НИКИ оториноларингологии им. Л.И.Свержевского», зав. каф. оториноларингологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», глав. внештатный специалист Департамента здравоохранения г. Москвы по оториноларингологии
Кузнецова Ирина Всеволодовна – д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. НИО «Женское здоровье» ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Ливерко Ирина Владимировна – д-р мед. наук, РСНПМЦ ФиП, глав. пульмонолог Республики Узбекистан
Лобзин Юрий Владимирович – акад. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ «НИИ детских инфекций», засл. деят. науки РФ
Лукьянов Александр Михайлович – д-р мед. наук, зав. каф. кожных и венерических болезней УО БГМУ, глав. внештатный дерматовенеролог Минздрава Республики Беларусь
Малахов Александр Борисович – д-р мед. наук, проф. каф. детских болезней лечебного фак-та ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Малова Ирина Олеговна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО ИГМУ
Можейко Людмила Федоровна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. гинекологии УО БГМУ
Мумладзе Этери Борисовна – канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Мырзабекова Гульшара Торебековна – д-р мед. наук, зав. каф. детских болезней АО КазМУНО
Ниткин Дмитрий Михайлович – канд. мед. наук, доц., зав. каф. урологии и нефрологии ГУО БелМАПО
Ниязметов Рахматулла Эрматович – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ТашИУВ
Петрова Людмила Григорьевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии ГУО БелМАПО
Пичхадзе Гурам Михайлович – д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии «КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова». E-mail: pguram@yandex.ru
Подзолкова Наталия Михайловна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та ФГБОУ ДПО РМАНПО
Припутневич Татьяна Валерьевна – д-р мед. наук, проф., зав. отд. микробиологии и клин. фармакологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова»
Рафальский Владимир Витальевич – д-р мед. наук, проф., дир. АНО ИКФ, зав. НИЦ, проф. каф. управления и экономики фармации ФГБОУ ВО СГМУ
Роговская Светлана Ивановна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии педиатрического фак-та ФГБОУ ДПО РМАНПО, президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии (РАГИН), координатор ВПЧ-центра ВОЗ по России и Восточной Европе
Рязанцев Сергей Валентинович – д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научно-координационной работе с регионами ФГБУ СПб «НИИ уха, горла, носа и речи»
Савичева Алевтина Михайловна – д-р мед. наук, проф., зав. лаб. микробиологии «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта»
Самсонов Алексей Андреевич – д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Свистушкин Валерий Михайлович – д-р мед. наук, проф., зав. каф., дир. клиники болезней уха, горла, носа, ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», глав. внештатный оториноларинголог ЦФО России
Сидоренко Сергей Владимирович – д-р мед. наук, проф. каф. микробиологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», ФГБУ «НИИ детских инфекций», вице-президент Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов
Соколовский Евгений Владиславович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова»
Сооронбаев Талант Маратбекович – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием пульмонологии и аллергологии с блоком интенсивной пульмонологии НЦКТ, президент Кыргызского торакального общества, глав. науч. координатор Евро-Азиатского респираторного общества, глав. внештатный пульмонолог Минздрава Кыргызской Республики, рук. экспертного центра заболеваний сосудов легких
Спичак Татьяна Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии и детской ревматологии педиатрического фак-та ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Суворова Маргарита Петровна – канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Тапильская Наталья Игоревна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии, каф. онкологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ
Таточенко Владимир Кириллович – д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД
Урсова Наталия Игоревна – д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. педиатрического отд-ния, каф. педиатрии ФУВ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского»
Хрянин Алексей Алексеевич – д-р мед. наук, проф. каф. дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО НГМУ, вице-президент РОО «Ассоциация акушеров-гинекологов и дерматовенерологов»
Чернова Надежда Ивановна – д-р мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Шалекенов Булат Уахитович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. урологии АО КазМУНО
Шевяков Михаил Александрович – д-р мед. наук, проф. каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова»
Шмаков Роман Георгиевич – д-р мед. наук, рук. акушерского физиологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова»
Яковлев Сергей Владимирович – д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», президент Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов
Список исп. литературыСкрыть список
1. CLSI. Performance standard for antimicrobial susceptibility testing. Twenty-fourth Informational Supplement. CLSI document M100–S24. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standard Institute, 2014.
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0. 2015. http://www.eucast.org.
3. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В., группа исследователей проекта «ПеГАС». Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2010; 12: 1–13. / Kozlov R.S., Sivaya O.V., Krechikova O.I., Ivanchik N.V., gruppa issledovateley proekta «PeGAS». Dinamika rezistentnosti Streptococcus pneumoniae k antibiotikam v Rossii za period 1999–2009 gg. (Rezul'taty mnogotsentrovogo prospektivnogo issledovaniya PeGAS). Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2010; 12: 1–13. [in Russian]
4. Савинова Т.А., Сидоренко С.В., Буданов С.В., Грудинина С.А. Динамика распространения резистентности к беталактамным антибиотикам среди Streptococcus pneumoniae и ее клиническая значимость. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55: 12–20. / Savinova T.A., Sidorenko S.V., Budanov S.V., Grudinina S.A. Dinamika rasprostraneniya rezistentnosti k betalaktamnym antibiotikam sredi Streptococcus pneumoniae i ee klinicheskaya znachimost'. Antibiotiki i khimioterapiya. 2010; 55: 12–20. [in Russian]
5. Mayanskiy N, Alyabieva N, Ponomarenko O et al. Serotypes and antibiotic resistance of non-invasive Streptococcus pneumoniae circulating in pediatric hospitals in Moscow, Russia. Int J Infect Dis 2014; 20: 58–62.
6. Козлов Р.С., Сухорукова М.В., Сидоренко С.В. и др. Чувствительность основных возбудителей бактериальных инфекций к цефтаролину в Российской Федерации. Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2015; 17: 217–26. / Kozlov R.S., Sukhorukova M.V., Sidorenko S.V. i dr. Chuvstvitel'nost' osnovnykh vozbuditeley bakterial'nykh infektsiy k tseftarolinu v Rossiyskoy Federatsii. Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2015; 17: 217–26. [in Russian]
7. Калиногорская О.С., Беланов С.С., Волкова М.О. и др. Антибиотикорезистентность и серотиповый состав Streptococcus pneumonia, выделенных у детей в Санкт-Петербурге в 2010–2013 гг. Антибиотики и химиотерапия. 2015; 60 (1–2): 9–18. / Kalinogorskaya O.S., Belanov S.S., Volkova M.O. i dr. Antibiotikorezistentnost' i serotipovyy sostav Streptococcus pneumonia, vydelennykh u detey v Sankt-Peterburge v 2010–2013 gg. Antibiotiki i khimioterapiya. 2015; 60 (1–2): 9–18. [in Russian]
8. Jacobs MR. Building in efficacy: developing solutions to combat drug-resistant S. pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2004; 10 (Suppl. 2): 18–27.
9. Fallon RM, Kuti JL, Doern GV et al. Pharmacodynamic Target Attainment of Oral beta-Lactams for the Empiric Treatment of Acute Otitis Media in Children. Paediatr Drugs 2008; 10: 329–35.
10. Reinert RR, Filimonova OY, Al-Lahham A et al. Mechanisms of macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae isolates from Russia. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2260–2.
11. Сидоренко С.В., Грудинина С.А., Филимонова О.Ю. и др. Резистентность к макролидам и линкозамидам среди Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации. Клин. фармакология и терапия. 2008; 17: 1–5. / Sidorenko S.V., Grudinina S.A., Filimonova O.Yu. i dr. Rezistentnost' k makrolidam i linkozamidam sredi Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes v Rossiyskoy Federatsii. Klin. farmakologiya i terapiya. 2008; 17: 1–5. [in Russian]
12. Филимонова О.Ю., Грудинина С.А., Сидоренко С.В. Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 г. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49: 14–21. / Filimonova O.Yu., Grudinina S.A., Sidorenko S.V. Antibiotikorezistentnost' shtammov Haemophilus influenzae, vydelennykh v Moskve s 2002 po 2004 g. Antibiotiki i khimioterapiya. 2004; 49: 14–21. [in Russian]
13. Сивая О.В., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Антибиотикорезистентность Haemophilus Influenzae в России: результаты многоцентровогопроспективного исследования ПЕГАС. Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2014; 16: 57–69. / Sivaya O.V., Kozlov R.S., Krechikova O.I. i dr. Antibiotikorezistentnost' Haemophilus Influenzae v Rossii: rezul'taty mnogotsentrovogoprospektivnogo issledovaniya PEGAS. Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2014; 16: 57–69. [in Russian]
14. Tristram S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 368–89.
15. Jacobs MR. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis 2003; 7 (Suppl. 1): S13–20.
16. Волков И.К., Катосова Л.К., Щербакова Т.Ш., Клюкина Д.З. Moraxella catarrhalis при хронических и рецидивирующих инфекциях дыхательных путей у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49: 43–7. / Volkov I.K., Katosova L.K., Shcherbakova T.Sh., Klyukina D.Z. Moraxella catarrhalis pri khronicheskikh i retsidiviruyushchikh infektsiyakh dykhatel'nykh putey u detey. Antibiotiki i khimioterapiya. 2004; 49: 43–7. [in Russian]
17. Азовскова О.В., Иванчик Н.В., Дехнич А.В. и др. Динамика антибиотикорезистентности респираторных штаммов Streptococcus pyogenes в России. Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2012; 4: 309–21. / Azovskova O.V., Ivanchik N.V., Dekhnich A.V. i dr. Dinamika antibiotikorezistentnosti respiratornykh shtammov Streptococcus pyogenes v Rossii. Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2012; 4: 309–21. [in Russian]
18. Катосова Л.К., Лазарева А.В., Хохлова Т.А. и др. Распространение и механизмы устойчивости к макролидам Streptococcus pyogenes, выделенных у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2016, в печати. / Katosova L.K., Lazareva A.V., Khokhlova T.A. i dr. Rasprostranenie i mekhanizmy ustoychivosti k makrolidam Streptococcus pyogenes, vydelennykh u detey. Antibiotiki i khimioterapiya. 2016, v pechati. [in Russian]
19. Сидоренко С.В., Иванов Д.В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50: 3–10. / Sidorenko S.V., Ivanov D.V. Rezul'taty izucheniya rasprostraneniya antibiotikorezistentnosti sredi vnebol'nichnykh vozbuditeley infektsiy mochevyvodyashchikh putey v Moskve. Faza I. Antibiotiki i khimioterapiya. 2005; 50: 3–10. [in Russian]
20. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I И UTIAP-H. Урология. 2004; с. 13–7. / Rafal'skiy V.V., Strachunskiy L.S., Krechikova O.I. i dr. Rezistentnost' vozbuditeley ambulatornykh infektsiy mochevyvodyashchikh putey po dannym mnogotsentrovykh mikrobiologicheskikh issledovaniy UTIAP-I I UTIAP-H. Urologiya. 2004; s. 13–7. [in Russian]
21. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В. и др., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010-2011). Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2012; 14: 280–302. / Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V. i dr., issledovatel'skaya gruppa «DARMIS». Sovremennoe sostoyanie antibiotikorezistentnosti vozbuditeley vnebol'nichnykh infektsiy mochevykh putey v Rossii: rezul'taty issledovaniya «DARMIS» (2010-2011). Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2012; 14: 280–302. [in Russian]
22. Рафальский В.В., Довгань Е.В., Деревицкий А.В. Цефиксим: клиническая фармакология и место в терапии инфекций урогенитального тракта. Урология. 2011; 2: 63–6. / Rafal'skiy V.V., Dovgan' E.V., Derevitskiy A.V. Tsefiksim: klinicheskaya farmakologiya i mesto v terapii infektsiy urogenital'nogo trakta. Urologiya. 2011; 2: 63–6. [in Russian]
23. Grabe M et al. Guidelines Urological Infections. V. 2. European Association of Urology, 2015.
24. Kubanova A, Frigo N, Kubanov A et al. National surveillance of antimicrobial susceptibility in Neisseria gonorrhoeae in 2005-2006 and recommendations of first-line antimicrobial drugs for gonorrhoea treatment in Russia. Sex Transm Infect 2008; 84: 285–9.
25. Kubanova A, Frigo N, Kubanov A et al. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU-GASP) – national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during 2005–2008. Euro Surveill 2010; 15.
26. McCaig LF, Hughes JM. Trends in antimicrobial drug prescribing among office-based physicians in the United States. JAMA 1995; 273: 214–9.
27. Ball P, Baquero F, Cars O et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (1): 31–40.
28. Schlemmer B. Impact of registration procedures on antibiotic polices. Clin Microbiol Infect Dis 2001; 7 (Suppl. 6): 5–8.
29. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute respiratory tract infections in adults: background, specific aims, and methods. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 479–86.
30. Snow V, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 487–9.
31. Gonzales R, Steiner JF, Sande MA. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infection, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278: 901–4.
32. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 498–505.
33. Williams JW, Aguilar C, Makela M et al. Antibiotic therapy for acute sinusitis: a systematic literature review. In: R.Douglas, C.Bridges-Webb, eds. Acute Respiratory Infections Module of the Cochrane Database of Systematic reviews. The cochrane Library. Oxford: Updated Software, 1997.
34. Zucher DR, Balk E, Engels E et al. Diagnosos and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Agency for Health Care Policy and Research Publication No. 99–E016. Evidence Report/Technology Assessment Number 9. www.ahrq.gov/clinic/sinusitis.htm.
35. Guo D, Cai Y, Chai D et al. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. Pharmazie 2010; 65 (9): 631–40.
36. Ray WA, Murray KT, Hall K et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366 (20): 1881–90.
37. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M et al. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic liver injuri: a population-based study. CMAJ 2012; 184 (14): 1565–70.
38. Low DE. Antimicrobial drug use and resistance among respiratory pathogens in the community. Clin Infect Dis 2001; 33 (Suppl. 3): S206–13.
39. Guillemot D. How to evaluate and predict the epidemiologic impact of antibiotic use in humans: the pharmacoepidemiologic approach. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 5): 19–23.
40. Kristinsson KG et al. Microb Drug Resist 1997; 3: 117–23.
41. Baquero F. Microb Drug Resist 1995; 1: 115–20.
42. Fujita K, Murono K, Yoshikawa M, Murai T. Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 1075–8.
43. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337: 441–6.
44. Белоусов Ю.Б. Перспективы для клинического фармаколога. Качественная клин. практика. 2002; 2: 3–5. / Belousov Yu.B. Perspektivy dlya klinicheskogo farmakologa. Kachestvennaya klin. praktika. 2002; 2: 3–5. [in Russian]
45. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50: 5–6. / Dvoretskiy L.I., Yakovlev S.V. Oshibki antibakterial'noy terapii infektsiy dykhatel'nykh putey v ambulatornoy praktike. Antibiotiki i khimioterapiya. 2005; 50: 5–6. [in Russian]
46. Елисеева Е.В., Гайнуллина Ю.И., Гельцер Б.И. Эффективность службы клинической фармакологии в оптимизации использования антибактериальных лекарственных средств. Зам. глав. врача. 2010; 7: 70–6. / Eliseeva E.V., Gaynullina Yu.I., Gel'tser B.I. Effektivnost' sluzhby klinicheskoy farmakologii v optimizatsii ispol'zovaniya antibakterial'nykh lekarstvennykh sredstv. Zam. glav. vracha. 2010; 7: 70–6. [in Russian]
47. Елисеева Е.В., Солодовников В.В., Гайнуллина Ю.И., Преображенская О.В. Значение службы клинической фармакологии в оптимизации использования финансовых средств по программе дополнительного лекарственного обеспечения. Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2008; 3: 9–12. / Eliseeva E.V., Solodovnikov V.V., Gaynullina Yu.I., Preobrazhenskaya O.V. Znachenie sluzhby klinicheskoy farmakologii v optimizatsii ispol'zovaniya finansovykh sredstv po programme dopolnitel'nogo lekarstvennogo obespecheniya. Probl. standartizatsii v zdravookhranenii. 2008; 3: 9–12. [in Russian]
48. Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Седых А.В. и др. Последипломный этап подготовки врачей на кафедре клинической фармакологии ВГМУ: организационно-методические и клинические аспекты. Тихоокеанский мед. журн. 2007; с. 70–2. / Eliseeva E.V., Shmykova I.I., Sedykh A.V. i dr. Poslediplomnyy etap podgotovki vrachey na kafedre klinicheskoy farmakologii VGMU: organizatsionno-metodicheskie i klinicheskie aspekty. Tikhookeanskiy med. zhurn. 2007; s. 70–2. [in Russian]
49. О совершенствовании стратегии и тактики использования антибиотиков в профилактике внутрибольничных инфекций. Письмо ДЗАПК №36.1833 от 15.08.2002. / O sovershenstvovanii strategii i taktiki ispol'zovaniya antibiotikov v profilaktike vnutribol'nichnykh infektsiy. Pis'mo DZAPK №36.1833 ot 15.08.2002. [in Russian]
50. Яковлева Т.В. О совершенствовании законодательтва в сфере обращения лекарственных средств. Главврач. 2007; 6: 50–3. / Yakovleva T.V. O sovershenstvovanii zakonodatel'tva v sfere obrashcheniya lekarstvennykh sredstv. Glavvrach. 2007; 6: 50–3. [in Russian]
51. Centre for Clinical Practice at NICE (UK). Respiratory Tract Infections – Antibiotic Prescribing: Prescribing of Antibiotics for Self-Limiting Respiratory Tract Infections in Adults and Children in Primary Care. NICE Clinical Guidelines, No. 69. London: National Institute for Health and Clinical Excellence (UK), 2008.
52. Ross H.A. Diagnosis and Treatment of Acute Bronchitis. Am Fam Physician 2010; 82 (11): 1345–50.
53. Common cold. UpToDateR www.uptodate.com
54. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB et al. American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54 (4): 1433–44.
55. Trasande L, Blustein J, Liu M et al. Infant antibiotic exposures and early-life body mass. Int J Obes (Lond) 2013; 37: 16–23.
56. Million M, Lagier JC, Yahav D, Paul M. Gut bacterial microbiota and obesity. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 305–13.
57. Moore PR, Evenson A et al. Use of sulfasuxidine, streptothricin, and streptomycin in nutritional studies with the chick. J Biol Chem 1946; 165: 437–41.
58. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадящий ребенок. Протоколы диагностики и лечения. 2-е изд. М.: Педиатръ, 2015. / Baranov A.A., Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Likhoradyashchiy rebenok. Protokoly diagnostiki i lecheniya. 2-e izd. M.: Pediatr", 2015. [in Russian]
59. Spurling GKP, Del Mar CB, Dooley L, Foxlee RRF. Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database Sys Rev 2013; 4: CD004417.
60. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Миронов К.О. и др. Результаты исследования распространенности в России внебольничной пневмонии и острого среднего отита у детей в возрасте до 5 лет (PAPIRUS). Роль S. pneumoniae и H. influenzae в этиологии данных заболеваний. Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2013; 15 (4): 1–12. / Kozlov R.S., Krechikova O.I., Mironov K.O. i dr. Rezul'taty issledovaniya rasprostranennosti v Rossii vnebol'nichnoy pnevmonii i ostrogo srednego otita u detey v vozraste do 5 let (PAPIRUS). Rol' S. pneumoniae i H. influenzae v etiologii dannykh zabolevaniy. Klin. mikrobiologiya i antimikrob. khimioterapiya. 2013; 15 (4): 1–12. [in Russian]
61. Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE et al. Treatment of Acute Otitis Media in Children under 2 Years of Age. N Engl J Med 2011; 364: 105–15.
62. Tähtinen PA, Laine MK, Huovinen P et al. A Placebo-Controlled Trial of Antimicrobial Treatment for Acute Otitis Media. N Engl J Med 2011; 364: 116–26.
63. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP et al. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD000219.
64. McCormick DP, Chonmaitree T, Pittman C et al. Nonsevere acute otitis media: a clinical trial comparing outcomes of watchful waiting versus immediate antibiotic treatment. Pediatrics 2005; 115: 1455–65.
65. Spiro DM, Tay KY, Arnold DH et al. Wait-and-see prescription for the treatment of acute otitis media: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 1235–41.
66. Little P, Gould C, Williamson I et al. Pragmatic randomised controlled trial of two prescribing strategies for childhood acute otitis media. BMJ 2001; 322: 336–42.
67. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T et al. The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics 2013; 131: e964–e999.
68. Dagan R, Hoberman A, Johnson C et al. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 829–37.
69. Hoberman A, Dagan R, Leibovitz E et al. Large dosage amoxicillin/clavulanate, compared with azithromycin, for the treatment of bacterial acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 525–32.
70. Маянский Н.А., Алябьева Н.М., Иваненко А.М. и др. Бактериальная этиология острого среднего отита у детей до 5 лет: роль Streptococcus pneumoniae. Вопр. диагностики в педиатрии. 2013; 5 (3): 5–13. / Mayanskiy N.A., Alyab'eva N.M., Ivanenko A.M. i dr. Bakterial'naya etiologiya ostrogo srednego otita u detey do 5 let: rol' Streptococcus pneumoniae. Vopr. diagnostiki v pediatrii. 2013; 5 (3): 5–13. [in Russian]
71. Esposito S, Principi N. Italian Society of pediatrics et al. Guidelines for diagnosis and treatment of acute and subacute rhinosinusitis in children pneumonia. J Chemother 2008; 20 (2): 147–57.
72. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Радциг Е.Ю. и др. Профилактика и лечение инфекций верхних дыхательных путей у детей. Лечащий врач. 2001; 10. / Garashchenko T.I., Bogomil'skiy M.R., Radtsig E.Yu. i dr. Profilaktika i lechenie infektsiy verkhnikh dykhatel'nykh putey u detey. Lechashchiy vrach. 2001; 10. [in Russian]
73. Chow AW, Benninger MS, Brook I et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults. Clin Infect Dis 2012; 54: e72–e112.
74. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J et al. European Position Paper on Nasal Polyps 2012. Rhinology 2012; 50 (Suppl. 23): 1–298.
75. Anon JB. Acute bacterial rhinosinusitis in pediatric medicine: current issues in diagnosis and management. Paediatr Drugs 2003; 5 (Suppl. 1): 25–33.
76. Payne SC, Benninger MS. Staphylococcus. Aureus is a major pathogen in acute bacterial rhinosinusitis: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2007; 45 (10): e121–127.
77. Wald ER, Chiponis D, Ledesma-Medina J. Comparative effectiveness of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate potassium in acute paranasal sinus infections in children: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 1986; 77: 795–800.
78. Wald ER, Nash D, Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics 2009; 124: 9–15.
79. Garbutt JM, Goldstein M, Gellman E et al. A randomized, placebo-controlled trial of antimicrobial treatment for children with clinically diagnosed acute sinusitis. Pediatrics 2001; 107: 619–25.
80. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха: методические рекомендации. Под ред. С.В.Рязанцева. СПб.: Полифорум Групп, 2015. / Etiopatogeneticheskaya terapiya zabolevaniy verkhnikh dykhatel'nykh putey i ukha: metodicheskie rekomendatsii. Pod red. S.V.Ryazantseva. SPb.: Poliforum Grupp, 2015. [in Russian]
81. Черкасова Е.Н., Кузнецова Т.А. Острый тонзиллит на педиатрическом участке: этиологическая диагностика и лечение. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (2): 197–200. DOI: 10.15690/pf.v12i2.1283 / Cherkasova E.N., Kuznetsova T.A. Ostryy tonzillit na pediatricheskom uchastke: etiologicheskaya diagnostika i lechenie. Pediatricheskaya farmakologiya. 2015; 12 (2): 197–200. DOI: 10.15690/pf.v12i2.1283 [in Russian]
82. Катосова Л.К., Намазова Л.С., Кузнецова М.Н. и др. Мониторинг носительства условно патогенной микрофлоры ротоглотки здоровых детей. Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (2): 23–9. / Katosova L.K., Namazova L.S., Kuznetsova M.N. i dr. Monitoring nositel'stva uslovno patogennoy mikroflory rotoglotki zdorovykh detey. Pediatricheskaya farmakologiya. 2007; 4 (2): 23–9. [in Russian]
83. Русанова Е.В., Феклисова Л.В., Медведева Е.А., Елезова Л.И. Состояние микробиоты слизистых оболочек ротоглотки детей при поступлении в санаторий. Сборник аннотированных докладов VI Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей», Москва, 20–21 мая 2013; с. 93–5. / Rusanova E.V., Feklisova L.V., Medvedeva E.A., Elezova L.I. Sostoianie mikrobioty slizistykh obolochek rotoglotki detei pri postuplenii v sanatorii. Sbornik annotirovannykh dokladov VI Vserossiiskoi nauchno-prakticheskoi konferentsii «Infektsionnye aspekty somaticheskoi patologii u detei», Moskva, 20–21 maia 2013; s. 93–5. [in Russian]
84. Белов Б.С., Гришаева Т.П. А-Стрептококковый тонзиллит: современные аспекты антибактериальной терапии. Педиатрическая фармакология. 2007; 4 (3): 58–66. / Belov B.S., Grishaeva T.P. A-Streptokokkovyy tonzillit: sovremennye aspekty antibakterial'noy terapii. Pediatricheskaya farmakologiya. 2007; 4 (3): 58–66. [in Russian]
85. Cooper RJ, Hoffman JR, Bartlett JG et al, American Academy of Family Physicians; American College of Physicians-American Society of Internal Medicine; Centers for Disease Control. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134: 509–17.
86. Little P, Gould C, Williamson I et al. Reattendance and complications in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat: the medicalising effect of prescribing antibiotics. BMJ 1997; 315: 350–2.
87. Zwart S, Rovers MM, de Melker RA, Hoes AW. Penicillin for acute sore throat in children: randomised, double blind trial. BMJ 2003; 327: 1324.
88. Giraldez-Garcia C, Rubio B, Gallegos-Braun JF et al. Diagnosis and management of acute pharyngitis in a paediatric population: a cost-effectiveness analysis. Eur J Pediatr 2011; 170 (8): 1059–67.
89. Дарманян А.С., Бакрадзе М.Д. Проблема острого тонзиллита в детском возрасте. Мед. совет. Педиатрия. 2013; 3 (1): 69–72. / Darmanyan A.S., Bakradze M.D. Problema ostrogo tonzillita v detskom vozraste. Med. sovet. Pediatriya. 2013; 3 (1): 69–72. [in Russian]
90. Domingues О, Rojo P, De las Heras S et al. Clinical presentation and characteristics of pharyngeal adenovirus infections. Pediatric Infect Dis J 2005; 24 (8): 733–44.
91. Cohen R, Levy C, Ovetchkine P et al. Evaluation of streptococcal clinical scores, rapid antigen detection tests and cultures for childhood pharyngitis. Eur J Pediatr 2004; 163: 281–2.
92. Lieu TA, Fleisher GR, Schwartz JS. Cost-effectiveness of rapid latex agglutination testing and throat culture for streptococcal pharyngitis. Pediatrics 1990; 85: 246–56.
93. Group ESTG, Pelucchi C, Grigoryan L et al. Guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 1): 1–28.
94. Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F et al. Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Ther 2011; 33: 48–58.
95. Катосова Л.К., Пономаренко О.А., Хохлова Т.А. и др. Возрастающая резистентность к макролидам Streptococcus pyogenes и молекулярные механизмы ее определяющие. Конференция МАКМАХ. М., 2015. / Katosova L.K., Ponomarenko O.A., Khokhlova T.A. i dr. Vozrastaiushchaia rezistentnost' k makrolidam Streptococcus pyogenes i molekuliarnye mekhanizmy ee opredeliaiushchie. Konferentsiia MAKMAKh. M., 2015. [in Russian]
96. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171–81.
97. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2005; 1: 10–7. / Savenkova M.S. Khlamidiynaya i mikoplazmennaya infektsii v praktike pediatra. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2005; 1: 10–7. [in Russian]
98. Smith SM, Fahey T, Smucny J, Becker LA. Antibiotics for acute bronchitis. Cochrane Database Sys Rev 2014: CD000245. DOI: 10.1002/14651858.CD000245.pub2
99. Ieven M. Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infections. Educational Workshop 07: Mycoplasma pneumoniae: epidemiology, diagnosis and treatment. 25th ECCMID, Copenhagen, Denmark, 25 April 2015 https: //www.escmid.org/ESGMI/
100. Спичак Т.В., Катосова Л.К., Яцышина С.Б. и др. Критический взгляд на результаты лабораторной диагностики внебольничной пневмонии микоплазменной этиологии у детей. Педиатрия. 2014; 87 (3): 46–55. / Spichak T.V., Katosova L.K., Iatsyshina S.B. i dr. Kriticheskii vzgliad na rezul'taty laboratornoi diagnostiki vnebol'nichnoi pnevmonii mikoplazmennoi etiologii u detei. Pediatriia. 2014; 87 (3): 46–55. [in Russian]
101. Nilsson AC, Björkman P, Persson K. Polymerase chain reaction is superior to serology for the diagnosis of acute Mycoplasma pneumoniae infection and reveals a high rate of persistent infection. BMC Microbiology 2008; 8: 93. DOI: 10.1186/1471-2180-8-93
102. Spuesens EBM, Fraaij PLA, Visser EG et al. Carriage of Mycoplasma pneumoniae in the Upper Respiratory Tract of Symptomatic and Asymptomatic Children: An Observational Study. PLOS Med 2013; 10 (5): e1001444. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001444
103. Kimpen JLL, Hammer J. Bronchiolitis in infants and children. Eur Respir Society Mon 2006; 37: 360.
104. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей. Доктор.ру. Педиатрия. 2009; 1: 7–18. / Geppe N.A., Rozinova N.N., Volkov I.K., Mizernitskii Iu.L. Novaia rabochaia klassifikatsiia bronkholegochnykh zabolevanii u detei. Doktor.ru. Pediatriia. 2009; 1: 7–18. [in Russian]
105. Harris M., Clarc J., Coote N et al. British Thoracic Society guidelines for the management of Сommunity-acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax 2011; 66 (6): 548–69.
106. Bradley JS, Byington CL, Shah SS et al. The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011; 53: e25–e76. http://cid.oxfordjournals.org/content/current
107. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2012. Справочник по диагностике и лечению. Изд. 7-е, доп. М.: Боргес, 2012; с. 72, 144–6. / Tatochenko V.K. Pediatru na kazhdyi den' – 2012. Spravochnik po diagnostike i lecheniiu. Izd. 7-e, dop. M.: Borges, 2012; s. 72, 144–6. [in Russian]
108. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull WHO 2008; 86 (5): 408–16.
109. Hull J. Community-acquired pneumonia in children. Postgraduate Cours 15. Common respiratory infection in childhood: current guidelines and controversies. ERS Annual Cjngress Vienna 1–5 September 2012; p. 5–18.
110. Everard ML, Graven V, Fenton P. Community-acquired pneumonia. ERS handbook Paediatric Respiratory Medicie. 1st Ed. Eds. E.Eber, F.Medulla. Published by the European Respiratory Society, 2013; p. 233–41.
111. Esposito S, Patria MF, Tagliabue C et al. CAP in children. In: Community-acquired pneumonia. European respiratory monograph. V. 63. Eds: J.Chalmers, M.Pletz, S.Aliberti. 2014; p. 130–9.
112. Ким С.С., Спичак Т.В., Яцышина С.Б. и др. Роль вирусов при внебольничных пневмониях у детей. Вопр. диагностики в педиатрии. 2012; 4 (4): 21–5. / Kim S.S., Spichak T.V., Iatsyshina S.B. i dr. Rol' virusov pri vnebol'nichnykh pnevmoniiakh u detei. Vopr. diagnostiki v pediatrii. 2012; 4 (4): 21–5. [in Russian]
113. Ieven M, Loens K. Should Serology be Abolished in Favor of PCR for the Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae Infections? Cur Ped Rev 2013; 9: 4915–23.
114. Esposito S, Tagliabue C, Picciolli I et al. Procalcitonin measurement for guiding antibiotic treatment in pediatric pneumonia. Respir Med 2011; 105: 1939–45.
115. Baer G, Engelcke G, Abele-Horn M et al. Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae as causative agents of community-acquired pneumonia in hospitalised children and adolescents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22 (12): 742–5.
116. Ким С.С. Эффективные методы диагностики и лечения среднетяжелых внебольничных пневмоний у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2012. / Kim S.S. Effektivnye metody diagnostiki i lecheniia srednetiazhelykh vnebol'nichnykh pnevmonii u detei. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M., 2012. [in Russian]
117. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К. и др. Внебольничная пневмония у детей. Клинические рекомендации.
М.: Оригинал-макет, 2015. / Geppe N.A., Rozinova N.N., Volkov I.K. i dr. Vnebol'nichnaia pnevmoniia u detei. Klinicheskie rekomendatsii. M.: Original-maket, 2015. [in Russian]
118. Haider BA, Saeed MA, Bhutta ZA. Short-course versus long-course antibiotic therapy for non-severe community-acquired pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16 (2): CD005976.
119. Воробьев П.А. Качество медицинской помощи: проблемы оценки, контроля и управления. Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2007; 10: 6–14. / Vorob'ev P.A. Kachestvo meditsinskoi pomoshchi: problemy otsenki, kontrolia i upravleniia. Probl. standartizatsii v zdravookhranenii. 2007; 10: 6–14. [in Russian]
120. Вялков А.И., Полесский В.А., Мартынчик С.А. Ключевые стратегии ВОЗ по совершенствованию национальных систем здравоохранения. Главврач. 2008; 5: 10–25. / Vialkov A.I., Polesskii V.A., Martynchik S.A. Kliuchevye strategii VOZ po sovershenstvovaniiu natsional'nykh sistem zdravookhraneniia. Glavvrach. 2008; 5: 10–25. [in Russian]
121. Дьяченко В.Г. Качество в современной медицине. Хабаровск: ДВГМУ, 2007. / D'iachenko V.G. Kachestvo v sovremennoi meditsine. Khabarovsk: DVGMU, 2007. [in Russian]
122. Елисеева Е.В., Гайнуллина Ю.И., Гельцер Б.И. Управление качеством в сфере применения антибактериальных препаратов. Владивосток: Дальнаука, 2010. / Eliseeva E.V., Gainullina Iu.I., Gel'tser B.I. Upravlenie kachestvom v sfere primeneniia antibakterial'nykh preparatov. Vladivostok: Dal'nauka, 2010. [in Russian]
123. Иванова И.В., Стародубов В.И. Некоторые показатели формирования кадрового потенциала медицинской и фармацевтической науки. Вестн. новых мед. технологий. 2005; 12 (2): 105–7. / Ivanova I.V., Starodubov V.I. Nekotorye pokazateli formirovaniia kadrovogo potentsiala meditsinskoi i farmatsevticheskoi nauki. Vestn. novykh med. tekhnologii. 2005; 12 (2): 105–7. [in Russian]
124. Мамедов Д.А. Организация управления информационным ресурсом в муниципальном учреждении здравоохранения. Главврач. 2008; 5: 75–85. / Mamedov D.A. Organizatsiia upravleniia informatsionnym resursom v munitsipal'nom uchrezhdenii zdravookhraneniia. Glavvrach. 2008; 5: 75–85. [in Russian]
125. Пирогов М.В. Разработка медико-экономических стандартов (опыт Московской области). Главврач. 2009; 7: 41–54. / Pirogov M.V. Razrabotka mediko-ekonomicheskikh standartov (opyt Moskovskoi oblasti). Glavvrach. 2009; 7: 41–54. [in Russian]
126. Письмо Минздравсоцразвития Российской Федерации №1242-ВС от 16.03.06. Справочно-правовая система «КонсультантПлюс». / Pis'mo Minzdravsotsrazvitiia Rossiiskoi Federatsii №1242-VS ot 16.03.06. Spravochno-pravovaia sistema «Konsul'tantPlius». [in Russian]
127. Солодовников В.В., Гайнуллина Ю.И., Елисеева Е.В., Кривелевич В.Я. Современное состояние проблемы и значение службы клинической фармакологии в оптимизации использования антибактериальных лекарственных средств. Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2008; 9: 3–7. / Solodovnikov V.V., Gainullina Iu.I., Eliseeva E.V., Krivelevich V.Ia.
В избранное 0
Количество просмотров: 214
Следующая статьяЛечение и профилактика острых респираторных вирусных инфекций у больных туберкулезом органов дыхания в условиях противотуберкулезного стационара