Фиксированные антигипертензивные комбинации: рациональное решение терапии тяжелой артериальной гипертензии

Справочник поликлинического врача №02 2018 - Фиксированные антигипертензивные комбинации: рациональное решение терапии тяжелой артериальной гипертензии

Номера страниц в выпуске:29-32
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Кудина. Фиксированные антигипертензивные комбинации: рациональное решение терапии тяжелой артериальной гипертензии. Справочник поликлинического врача. 2018; 02: 29-32
В статье рассматриваются основные принципы подбора антигипертензивной терапии. Приведено клиническое наблюдение пожилой пациентки с полиморбидностью, которое демонстрирует эффективность и безопасность терапии, а также повышение приверженности лечению при назначении фиксированной тройной комбинации лекарственных препаратов.
Ключевые слова: фиксированная комбинация, валсартан, амлодипин, артериальная гипертония.

Для цитирования: Кудина Е.В. Фиксированные антигипертензивные комбинации: рациональное решение терапии тяжелой артериальной гипертензии. Справочник поликлинического врача. 2018; 2: 29–32.

Fixed antihypertensive combination: a rational solution for the treatment of severe arterial hypertension 

E.V.Kudina
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1 e-kudina@mail.ru

The main principles of selection of antihypertensive therapy are considered in the article. Clinical observation of an elderly patient with polymorbidity is shown, which demonstrates the effectiveness and safety of therapy, as well as increasing adherence to treatment in the appointment of a fixed triple combination of drugs.
Key words: fixed combination, valsartan, amlodipine, arterial hypertension.

For citation: Kudina E.V. Fixed antihypertensive combination: a rational solution for the treatment of severe arterial hypertension. Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 2: 29–32.

32.jpgПроблема подбора антигипертензивной терапии – задача, которая встает перед терапевтом и врачом общей практики на амбулаторном приеме ежедневно. Пациенты с артериальной гипертензией (АГ) составляют значимую часть всех больных, обратившихся за помощью. Нередко АГ выявляется случайно при обращении пациента по поводу другого заболевания или на диспансерный осмотр. Всем пациентам с повышенным артериальным давлением (АД) необходимо дать рекомендации по диете с ограничением 33.jpgсоли и жиров, оптимизации физических нагрузок, повышению устойчивости к стрессовым ситуациям, устранению модифицированных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако лишь у небольшого числа больных АГ возможно достижение целевого уровня АД без применения лекарственных препаратов. Немедикаментозная терапия может оказаться достаточной только у пациентов молодого и среднего возраста с эпизодическим повышением АД и низким сердечно-сосудистым риском. У большей части пациентов необходима медикаментозная коррекция АГ.
Согласно клиническим рекомендациям по АГ Европейского общества по гипертонии и Европейского кардиологического общества, Национальным рекомендациям, пациентам с АГ и высоким начальным уровнем АД и/или высоким сердечно-сосудистым риском антигипертензивную терапию следует начинать сразу с комбинации двух антигипертензивных препаратов (класс рекомендаций IIB, уровень доказанности С) [1, 2].
Комбинированная антигипертензивная терапия значительно эффективнее и безопаснее монотерапии препаратом любого класса [3]. Это обусловлено несколькими причинами. 
Во-первых, фармакологические препараты воздействуют на разные звенья патогенеза. За счет этого потенцируется не только гипотензивный, но и органопротективный эффект, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений [3].
Во-вторых, комбинация нескольких препаратов дает возможность использовать каждый из них в низких или средних дозах. Назначение низкодозовых комбинаций приводит к снижению частоты и выраженности нежелательных явлений терапии, так как побочные эффекты любого лекарственного средства дозозависимы. В некоторых комбинациях действие одного препарата нивелирует возможные побочные эффекты другого. Примерами могут являться уменьшение отеков, вызванных назначением блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) при комбинации его с диуретиками. Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) может вызвать гиперкалиемию. Это побочное действие можно предотвратить, назначая препараты данной группы в комбинации с тиазидными диуретиками. Тахикардия, нередко возникающая при назначении БМКК недигидропиридинового ряда, хорошо купируется одновременным назначением b-адреноблокаторов (b-АБ). ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) вызывают значительное уменьшение частоты отеков при лечении БМКК [4]. 
34.jpgПациенты с АГ часто имеют сопутствующие метаболические нарушения: сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию, ожирение. Поэтому метаболическая нейтральность гипотензивных препаратов является существенным фактором. Наиболее метаболически нейтральными являются комбинации ИАПФ+БМКК и БРА+БМКК [2, 5]. Препараты этих трех групп не только метаболически нейтральны, но и уменьшают риск развития новых случаев СД у пациентов с АГ [3, 5]. При наличии симптоматики диабетической нефропатии препаратами выбора являются ИАПФ или БРА.
Высокая эффективность и безопасность данных комбинаций продемонстрированы во многих клинических исследованиях.
35.jpgХороший эффект комбинации ИАПФ и БМКК показали исследования ASCOT-BPLA и ACCOMPLISH [3, 5].
ИАПФ являются лидирующими препаратами в гипотензивной терапии на протяжении многих лет, однако их применение ограничено частым возникновением побочных эффектов, и прежде всего сухого кашля. У таких пациентов препаратами выбора становятся БРА, близкие по патогенетическому механизму к ИАПФ, но с меньшим числом нежелательных явлений. Во многих клинических исследованиях изучались эффективность и безопасность представителей данного класса как в качестве монотерапии, так и в разных комбинациях. Последнее время во многих исследованиях активно изучается комбинация БРА+БМКК.
Исследование KYOTO HEART изучало эффективность комбинированной терапии одного из представителей БРА (валсартан) с БМКК (амлодипин). В этом исследовании было показано, что данная комбинация позволяет более эффективно предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска, чем сочетание антагонистов кальция с другими гипотензивными средствами. Особенно четко этот эффект проявлялся у пациентов с гипертрофией левого желудочка [6]. Подобные данные были получены и в многоцентровых фармакоэпидемиологических исследованиях BSCORE и EXCELLENT. Эффективность данной комбинации была подтверждена также в клиническом исследовании EXPLOR [6]. В патогенезе АГ важную роль играет нарушение эластичности артерий, поэтому препараты, препятствующие увеличению жесткости сосудов микроциркуляторного русла и артерий мышечно-эластического типа и уменьшающие их ремоделирование, могут являться препаратами выбора в лечении пациентов с АГ. Такими свойствами обладают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и БМКК, а их эффект может потенцироваться при комбинированном назначении. В исследовании ASCOT–CAFЕ (Conduit Artery Function Evaluation), изучавшем эффекты комбинированной антигипертензивной терапии блокаторов РААС с амлодипином, был показан убедительный эффект данной комбинации в отношении характеристик артериальной ригидности и центрального АД [7, 8].
У пациентов с АГ 2-й и особенно 3-й степени зачастую комбинация двух антигипертензивных препаратов является недостаточной для адекватного контроля АД. В таких случаях необходимо использовать сочетание трех лекарственных средств. По данным разных клинических исследований (ALLHAT, INVEST, ACCOMPLISH), от 25 до 50% пациентов с АГ для достижения целевых цифр АД нуждаются в назначении трех антигипертензивных препаратов [4, 9].
Большая проблема в назначении трех и более антигипертензивных препаратов заключается в снижении приверженности пациента лечению. Как правило, такие пациенты принимают еще несколько лекарственных средств – статины, антиагреганты, противодиабетические препараты. Большое число назначенных таблеток психологически тяжело переносится большинством пациентов. Снижает приверженность и сложная схема приема лекарств. Решением этой проблемы стали комбинированные препараты. Фиксированные комбинации двух гипотензивных средств (ИАПФ + диуретик, БРА + диуретик, ИАПФ+БМКК, БРА+БМКК) вошли в клиническую практику довольно давно. В последние годы в лечении пациентов с АГ стали применяться трехкомпонентные препараты. Одной из наиболее эффективных и хорошо изученных является комбинация валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида. Высокая эффективность и хорошая переносимость данной комбинации были показаны в исследованиях EXALT, TITCH и ЭКСТРА-2 [4, 6, 9]. Данная комбинация оказалась удачной не только в связи с ее высокой антигипертензивной эффективностью, но и из-за уменьшения частоты побочных проявлений. Валсартан способен предотвратить гипокалиемию, связанную с приемом диуретика, и уменьшить выраженность периферических отеков, связанных с приемом амлодипина [4]. Первым представителем данной тройной комбинации явился препарат Ко-эксфорж. Он сразу нашел свое место в лечении пациентов с тяжелой гипертонией в связи с высокой эффективностью, удобством применения и небольшой частотой развития побочных эффектов [9, 10]. При проведении фармакоэкономического исследования было показано, что данная комбинация эффективно способствует снижению смертности и частоты сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда и инсульт), особенно у пациентов с сопутствующим СД и ожирением [11, 12]. В качестве иллюстрации значительного преимущества тройной фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов по сравнению с другими схемами лечения представляем клинический случай длительного наблюдения за пациенткой с тяжелой АГ и высоким сердечно-сосудистым риском.
Данный клинический случай демонстрирует эффективность и безопасность терапии, а также повышение приверженности лечению при назначении фиксированной комбинации лекарственных препаратов пожилой пациентке с полиморбидностью и тяжелым течением заболевания.
Пациентка Л., 79 лет, наблюдается на кафедре поликлинической терапии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» с диагнозом: гипертоническая болезнь III стадии, АГ 3-й степени, риск 4-й (очень высокий); дислипидемия; СД типа 2 тяжелого течения, инсулинозависимый. Целевой уровень гликозилированного гемоглобина (HbА1с) – менее 7,5%. Диабетическая дистальная полинейропатия. Диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек 3В стадии. Двусторонний коксартроз.
Страдает гипертонической болезнью более 30 лет. Заболевание с постепенным прогрессированием. Максимальные цифры АД – 220/120 мм рт. ст. Около 20 лет назад выявлен СД типа 2. Пациентка принимала различные схемы пероральных сахароснижающих препаратов, но в связи с неэффективностью данного лечения в 2005 г. была переведена на инсулинотерапию, что позволило добиться компенсации заболевания. Обратилась на кафедру в 2010 г. для консультации в связи с неэффективностью гипотензивной терапии. На момент консультации у пациентки отмечались постоянно высокие цифры АД – выше 180/100 мм рт. ст., развивались гипертонические кризы, требующие оказания неотложной медицинской помощи. Пациентка была обследована на предмет выяснения генеза АГ, данных за симптоматический характер АГ получено не было. Пациентка постоянно принимала лозартан в дозе 100 мг/сут, индапамид 1,5 мг/сут в течение года. Повышения АД купировала приемом нифедипина в дозе 10 мг. Из сопутствующей терапии постоянно принимала аторвастатин 20 мг/сут и ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут. Ранее пациентка обращалась к терапевту и кардиологу, назначались разные схемы гипотензивной терапии, но должного результата достичь не удалось. На фоне приема препаратов из группы ИАПФ (последовательно назначались периндоприл, лизиноприл, фозиноприл) возникал приступообразный сухой кашель. Применение пролонгированных форм нифедипина и амлодипина приводило к развитию выраженных отеков голеней. Препараты из группы b-АБ назначить было нельзя, так как у пациентки частота сердечных сокращений (ЧСС) была не выше 60 уд/мин.
Объективный осмотр. Состояние удовлетворительное. Повышенного питания, масса тела – 94 кг, рост – 168 см (индекс массы тела – 33 кг/м2). Кожные покровы сухие, обычного цвета. Лимфатические узлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, акцент 2-го тона над аортой. ЧСС – 58 уд/мин. АД – 180/105 мм рт. ст. Живот мягкий безболезненный, увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки. Печень не пальпируется. Пастозность лица и голеней. В неврологическом статусе патологии не выявлено.
Электрокардиография: синусовый ритм, признаки гипертрофии левого желудочка.
Эхокардиография (ЭхоКГ): фракция выброса – 62%, левое предсердие – 4,0×4,5 см, правое предсердие – 4,4×4,8 см, левый желудочек – конечный диастолический размер – 4,1 см, конечный систолический размер – 3,1 см, толщина межжелудочковой перегородки – 1,2 см, толщина задней стенки – 1,2 см. Систолическое давление в легочной артерии – 30 мм рт. ст. Уплотнение и кальциноз створок аортального клапана.
Подбор терапии был начат со смены препарата из группы сартанов – лозартан был заменен на валсартан. Индапамид был заменен торасемидом в дозе 10 мг/сут. Через 2 нед применения данной терапии пациентка отметила, что повышения АД выше 190/100 не фиксировалось, но средний уровень АД продолжал оставаться высоким. К терапии был добавлен лерканидипин. При применении данного препарата отмечается меньшая частота развития отеков голеней по сравнению с другими БМКК. Однако у пациентки через 1 нед от начала применения лерканидипина вновь возникли выраженные отеки, из-за которых пришлось отменить препарат, несмотря на его положительный гипотензивный эффект. Так как цифры АД оставались высокими, к терапии был добавлен моксонидин. Начальная его доза составляла 2 мг/сут, но затем была повышена до 6 мкг/сут. На этой терапии (валсартан 320 мг/сут, Диувер 10 мг/сут, моксонидин 6 мкг/сут) удалось достичь снижения АД до цифр 160/90 мм рт. ст., иногда АД снижалось до 140/80 мм рт. ст. и самочувствие пациентки значительно улучшалось. Учитывая, что пациентка принимала все гипотензивные препараты в больших дозах, повышение их дозировок было невозможным. Так как разные препараты одной фармакологической группы могут обладать различным гипотензивным эффектом у конкретного пациента, была предпринята попытка заменить валсартан на другой препарат из группы БРА. Последовательно назначались кандесартан и ирбесартан длительностью 1–1,5 мес. Разницы в гипотензивном эффекте этих препаратов отмечено не было. 
Пациентку беспокоило большое количество принимаемых препаратов. Помимо лекарственных препаратов для лечения АГ в качестве постоянной терапии были назначены метформин (2000 мг/сут), аторвастатин (20 мг/сут), ацетилсалициловая кислота (100 мг/сут).
Поэтому возникла необходимость в подборе комбинированного препарата, сочетающего в себе несколько гипотензивных средств. Решено было назначить препарат, содержащий валсартан и амлодипин в фиксированной комбинации. Но, так как ранее амлодипин приводил к развитию выраженных отеков, целесообразно было в комбинацию включить дополнительно диуретик в небольшой дозе. Таким образом, был назначен препарат валсартан/амлодипин/гипотиазид в дозе 160/5/12,5 мг соответственно. Через 2 нед от начала приема пациентка отметила снижение АД и улучшение общего состояния. Так как на фоне применения данного препарата отеков не наблюдалось, а полностью целевого уровня АД достичь не удалось, была изменена доза комбинированного препарата. Дозировка амлодипина была увеличена до 10 мг, а валсартана и гипотиазида осталась прежней. При увеличении дозы амлодипина была достигнута стабилизация АД на уровне 140–150/80–90 мм рт. ст. Появления отеков у пациентки не наблюдалось. В дальнейшем, учитывая нормализацию АД, была сделана попытка отменить другую гипотензивную терапию. Полностью сделать этого не удалось, но дозы препаратов были уменьшены: моксонидина – с 6 до 4 мкг/сут, торасемида – с 10 до 5 мг/сут. Таким образом, удалось уменьшить дозы трех гипотензивных препаратов (валсартана, торасемида, моксонидина). Снижение доз препаратов с максимальных до средних терапевтических является существенным моментом лечения, так как возможность развития побочных эффектов и неблагоприятных воздействий на организм возрастает с увеличением дозы.
Количество принимаемых таблеток гипотензивных средств тоже снизилось с 5 до 3. Это также немаловажный фактор, так как уменьшение числа принимаемых таблеток положительно сказывается на приверженности пациента лечению.
В дальнейшем пациентка продолжала принимать данную терапию на протяжении 6 лет. Самочувствие ее оставалось стабильным. Цифры АД сохранялись в пределах 140–160/80–90 мм рт. ст. Повышение АД до уровня 170–190/100–110 мм рт. ст. отмечалось не чаще 1–2 раз в месяц и легко купировалось дополнительным приемом моксонидина в дозе 2 мкг. Повышения АД выше 200/110 мм рт. ст. и гипертонических кризов не наблюдалось. 
При назначении гипотензивных препаратов необходимо учитывать их возможное влияние на метаболические процессы. Особенно это важно у пациентов с СД и гиперлипидемией. Из препаратов, принимаемых пациенткой, три являются метаболически нейтральными – валсартан, амлодипин и моксонидин. Однако назначение двух диуретиков теоретически может неблагоприятно сказаться на липидном и углеводном профилях, а также уровне мочевой кислоты. Но в данном случае при оценке показателей биохимического анализа крови на протяжении нескольких лет отрицательной динамики выявлено не было (см. таблицу), несмотря на то что дозы сахароснижающей (инсулин + метформин) и липидснижающей (аторвастатин) терапии все это время не менялись. Данные биохимического анализа крови пациентки в динамике с момента начала приема комбинированного препарата валсартан/амлодипин/
гипотиазид представлены в таблице.
36.jpg
Показатели ЭхоКГ также сохранялись на прежнем уровне: фракция выброса – 60%, левое предсердие – 4,1×4,5 см, правое предсердие – 4,4×4,7 см, левый желудочек – конечный диастолический размер – 4,1 см, конечный систолический размер – 3,2 см, толщина межжелудочковой перегородки – 1,2 см, толщина задней стенки – 1,2 см. Систолическое давление в легочной артерии – 29 мм рт. ст.
Таким образом, можно отметить, что фиксированные комбинации препаратов являются более эффективными и удобными для приема, а в некоторых ситуациях и способствуют уменьшению выраженности побочных действий одного из компонентов, что демонстрирует данный клинический случай.

Сведения об авторе
Кудина Екатерина Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». 
E-mail: e-kudina@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. ESH/ESC 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34: 2159–219.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии. 2010; 3: 5–26. / Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. Systemic Hypertension. 2010; 3: 5–26. [in Russian]
3. Лукина Ю.В. Преимущества использования фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в клинической практике. Терапия. 2017; 8: 12–7. / Lukina Yu.V. Preimushchestva ispol'zovaniia fiksirovannykh kombinatsii antigipertenzivnykh preparatov v klinicheskoi praktike. Terapiia. 2017; 8: 12–7. [in Russian]
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Комбинированная антигипертензивная терапия: два или три компонента? Клин. фармакология и терапия. 2011; 20 (3): 50–4. / Kobalava Zh.D., Kotovskaia Yu.V. Kombinirovannaia antigipertenzivnaia terapiia: dva ili tri komponenta? Klin. farmakologiia i terapiia. 2011; 20 (3): 50–4. [in Russian]
5. Ведение пациентов с артериальной гипертонией. Методические рекомендации Министерства здравоохранения Московской области для врачей амбулаторной практики. Проблемы женского здоровья. 2016; 2 (11): 54–67. / Vedenie patsientov s arterial'noi gipertoniei. Metodicheskie rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniia Moskovskoi oblasti dlia vrachei ambulatornoi praktiki. Problemy zhenskogo zdorov'ia. 2016; 2 (11): 54–67. [in Russian]
6. Добровольский А.В. Валсартан – что нового мы узнали об этом активном веществе за последние годы? РМЖ. 2013; 27: 2019–26. / Dobrovol'skii A.V. Valsartan – chto novogo my uznali ob etom aktivnom veshchestve za poslednie gody? RMZh. 2013; 27: 2019–26. [in Russian]
7. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Рубанова А.А. Защита сосудистой стенки с использованием комбинации блокатора ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция. РМЖ. Кардиология. 2010; 18 (10): 624–8. / Kobalava Zh.D., Kotovskaia Yu.V., Rubanova A.A. Zashchita sosudistoi stenki s ispol'zovaniem kombinatsii blokatora renin-angiotenzinovoi sistemy i digidropiridinovogo antagonista kal'tsiia. RMZh. Kardiologiia. 2010; 18 (10): 624–8. [in Russian]
8. Реут Ю.С., Вершинина А.М., Гапон Л.И. и др. Исследование эффективности фиксированной комбинации – препарата эксфорж в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями. Мед. наука и образование Урала. 2012; 4: 40–3. / Reut Yu.S., Vershinina A.M., Gapon L.I. i dr. Issledovanie effektivnosti fiksirovannoi kombinatsii – preparata eksforzh v lechenii bol'nykh arterial'noi gipertoniei v sochetanii s metabolicheskimi narusheniiami. Med. nauka i obrazovanie Urala. 2012; 4: 40–3. [in Russian]
9. Остроумова О.Д., Максимов М.Л. Комбинированная антигипертензивная терапия: первая тройная фиксированная комбинация антигипертензивных препаратов ко-эксфорж. Мед. совет. 2011; 11–12: 98–103. / Ostroumova O.D., Maksimov M.L. Kombinirovannaia antigipertenzivnaia terapiia: pervaia troinaia fiksirovannaia kombinatsiia antigipertenzivnykh preparatov ko-eksforzh. Med. sovet. 2011; 11–12: 98–103. [in Russian]
10. Соколов И.М., Железнякова Н.А. Эффективность фиксированной комбинации валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в комплексной терапии пациента очень высокого кардиоваскулярного риска. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2012; 8 (1): 68–74. / Sokolov I.M., Zhelezniakova N.A. Effektivnost' fiksirovannoi kombinatsii valsartana, amlodipina i gidrokhlorotiazida v kompleksnoi terapii patsienta ochen' vysokogo kardiovaskuliarnogo riska. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2012; 8 (1): 68–74. [in Russian]
11. Романенко Т.С., Концевая А.В., Фитилев С.Б. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические исследования антигипертензивной терапии в России. Аналитический обзор. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (1): 66–73. / Romanenko T.S., Kontsevaia A.V., Fitilev S.B. Farmakoepidemiologicheskie i farmakoekonomicheskie issledovaniia antigipertenzivnoi terapii v Rossii. Analiticheskii obzor. Ratsion. farmakoterapiia v kardiologii. 2013; 9 (1): 66–73. [in Russian]
12. Ларина В.Н., Кудина Е.В. Сахарный диабет в практике терапевта поликлиники. Учебно-методическое пособие. М.: Издательство РАМН, 2016. / Larina V.N., Kudina E.V. Sakharnyi diabet v praktike terapevta polikliniki. Uchebno-metodicheskoe posobie. M.: Izdatel'stvo RAMN, 2016. [in Russian]
Количество просмотров: 174
Предыдущая статьяКлиническая фармакология для практикующих врачей: вопросы контроля безопасности лекарственных средств
Следующая статьяВыбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта

Поделиться ссылкой на выделенное