Сравнительный анализ эффективности антиагрегантной терапии у больных с ишемическим инсультом

Справочник поликлинического врача №03 2008 - Сравнительный анализ эффективности антиагрегантной терапии у больных с ишемическим инсультом

Номера страниц в выпуске:85-88
Для цитированияСкрыть список
Л.В. Стаховская, Н.А. Пряникова . Сравнительный анализ эффективности антиагрегантной терапии у больных с ишемическим инсультом . Справочник поликлинического врача. 2008; 03: 85-88
Известно, что у пациентов, выживших после инсульта, повторные нарушения мозгового кровообращения возникают в 30% случаев, что в 9 раз выше, чем в общей популяции; аналогичному риску подвержены и лица, перенесшие транзиторные ишемические атаки (ТИА).
В настоящее время доказана роль тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе атеросклеротических поражений и тромбоза – основных причин большинства инсультов и ТИА, в связи с чем не вызывает сомнений необходимость применения антиагрегантных препаратов в качестве средств профилактики повторных сосудистых событий.
 На сегодняшний день для профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения используются ацетилсалициловая кислота (аспирин), дипиридамол и клопидогрель, воздействующие на различные звенья тромбообразования.
Антитромботический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК), или аспирина, связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью ЦОГ-1 является ее чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую у ЦОГ-2, ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. Таким образом, в малых дозах (до 150 мг в сутки) АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактной ЦОГ-2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах (325 мг и более в сутки) АСК вызывает подавление обеих ЦОГ.
 Подавление активности ЦОГ не является единственным способом регуляции функциональной активности тромбоцитов. Существуют альтернативные механизмы, опосредованные аденозиновыми или IIb/IIIa-гликопротеиновыми мембранными рецепторами.
Клопидогрель является селективным неконкурентным антагонистом АДФ-рецепторов тромбоцитов. Он обладает антитромбоцитарным эффектом за счет необратимого угнетения связывания АДФ со своими рецепторами и последующего предупреждения активации комплекса GP IIb/IIIa.
Дипиридамол, относящийся к производным пиримидина, обладает антиагрегантным и сосудистым действием. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы, повышает содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их активацию. В результате происходит уменьшение адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, предотвращение их агрегации и реакции освобождения активных веществ. В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет освобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов.
Систематизированный обзор результатов клинических исследований Antithrombotic Trialists2 Collaboration дал четкие доказательства эффективности антиагрегантной терапии. Полученные результаты позволили говорить о том, что различные антиагрегантные препараты обладают примерно одинаковым профилактическим действием. Большое внимание при терапии АСК уделялось определению эффективности различных ее доз. Было проведено около 70 проспективных контролируемых рандомизированных многоцентровых исследований, доказавших профилактическую эффективность АСК в различных дозах (от 30 до 1500 мг/сут) у пациентов с различными проявлениями сердечно-сосудистой патологии. Однако при приеме АСК в суточной дозе 300 мг и выше в значительном проценте наблюдений были зарегистрированы кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Также было показано, что суточная доза аспирина 1 мг/кг позволяет значительно уменьшить частоту развития побочных эффектов без снижения профилактической эффективности, в связи с чем она рекомендована большинству пациентов с недавней ТИА или ишемическим инсультом, и эта терапия должна продолжаться пожизненно.
Анализ данных международных многоцентровых исследований показал потенциальные преимущества клопидогреля (в дозе 75 мг в сутки) по сравнению с аспирином (в дозе 325 мг в сутки) – терапевтический эффект клопидогреля превышает таковой аспирина на 7,3%. Общая безопасность клопидогреля оказалась такой же, как безопасность средних (150–325 мг в сутки) доз аспирина. Данные исследования продемонстрировали, что клопидогрель более эффективен для снижения сочетанного риска сосудистых событий, чем АСК. Он является препаратом второй линии в лечении пациентов, не чувствительных к АСК или имеющих противопоказания к ее применению, и первой линии – у пациентов с патологией периферических артерий.
Использование различных антиагрегантов (АСК, клопидогрель, дипиридамол) в качестве монотерапии или при сочетанном их применении позволяет предотвратить сосудистые события примерно у 1/3 больных и не требует тщательного лабораторного контроля.
На сегодняшний день разработаны программы вторичной профилактики для пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, основанные на принципе индивидуального подбора антигипертензивной, антиагрегантной и, при необходимости, гиполипидемической терапии. Однако остается актуальным вопрос о принципах выбора антиагрегантного препарата для вторичной профилактики, так как подбор препарата должен проводиться с учетом выявленных факторов риска и системной сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, перемежающаяся хромота и т. д.), данных об эффективности, безопасности, побочных эффектах и переносимости.
Логично предположить, что эффективность антиагрегантной терапии будет зависеть и от особенностей функциональной активности тромбоцитарного звена гемостаза у конкретного пациента. Нами был проведен анализ динамики агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения различных схем антиагрегантной терапии.
Всем больным с целью вторичной профилактики инсульта назначался аспирин в дозе 100 мг в сутки, клопидогрель 75 мг в сутки, начиная со 2-й недели заболевания.. Ранее проведенный анализ эффективности различных доз аспирина показал, что при снижении дозы аспирина сохранялся профилактический эффект и снижалось количество побочных эффектов, что позволило нам предположить аналогичный эффект при использовании средних и низких доз дипиридамола. Кроме того, в результате метаанализа международных многоцентровых исследований было показано усиление профилактического эффекта при комбинации антиагрегантов с различными механизмами действия, в связи с этим пациентам был назначен дипиридамол (Курантил“) в дозе 75 или 225 мг в сутки, а также комплекс «дипиридамол (Курантил“) + АСК» (150/50 мг в сутки).
Агрегационная способность тромбоцитов оценивалась по методу Борна–О\'Браена, основанном на изменении светопропускания богатой тромбоцитами плазмы крови при образовании тромбоцитарных микроагрегатов. Для оценки агрегации использовался параметр скорости агрегации, который рассчитывался как тангенс угла наклона касательной к кривой агрегации и измерялся в усл. ед./мин. Исследовалась как спонтанная, так и индуцированная 0,5 мкМ АДФ агрегация тромбоцитов.
Об эффективности профилактических мероприятий судили по числу инсультов, транзиторных ишемических атак или других сосудистых катастроф, развившихся в течение года после первого эпизода. Анализировались также выраженность и частота побочных явлений.
Группа пациентов, нуждающихся в антиагрегантной терапии была неоднородной по состоянию агрегации. У больных еще до начала терапии антиагрегантами были выявлены гипер, гипо- или нормальная агрегация тромбоцитов. Изменения агрегационной способности тромбоцитов не ограничивались острым периодом заболевания, а сохранялись в более поздние сроки, что обусловило риск развития как повторных нарушений мозгового кровообращения, так и геморрагических осложнений антиагрегантной терапии.
Как следует из представленных в таблице данных, на фоне длительного лечении АСК и клопидогрелем отмечалась нестабильность или выраженное снижение функциональной активности тромбоцитов, что свидетельствует о необходимости постоянного контроля за агрегацией тромбоцитов при длительном применении антиагрегантных препаратов.
С другой стороны, назначение дипиридамола и комплекса «дипиридамол + АСК» пациентам с выявленным до начала антиагрегантной терапии гипо- или гиперагрегационным синдромом приводило к нормализации функциональной активности клеточного звена гемостаза. При достижении возрастной нормы агрегационной способности тромбоцитов дальнейшего ее снижения не происходило, что свидетельствует о безопасности дипиридамола и комплекса «дипиридамол + АСК» при длительном их применении.
Длительная терапия дипиридамолом или комбинацией «дипиридамол + АСК»  не сопровождалась развитием геморрагических осложнений, так как дипиридамол обладает регуляторно-модулирующим действием (см. рисунок), что позволяет применять его без постоянного лабораторного контроля даже при наличии у пациента гипоагрегационного синдрома.
При сравнении эффективности дипиридамола и АСК статистических различий получено не было, что дало основание рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для больных, которые не переносят аспирин или резистентны к его действию. Использование дипиридамола в малых и средних дозах (75 и 225 мг в сутки) и комплекса «дипиридамол + АСК» оказалось рациональным и обеспечивало достаточно быструю и стабильную нормализацию функциональной активности тромбоцитарного звена гемостаза. Комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый препарат в отдельности (при сочетанном применении дипиридамола с АСК антиагрегационное действие усиливается, т.е. отмечается истинное потенцирование эффекта), что подтверждает синергизм их действия.
Полученные нами данные по изучению влияния различных антиагрегантных средств на тромбоцитарный гемостаз, а также тщательный клинический анализ позволили разработать дифференцированные схемы их применения для профилактики повторных инфарктов мозга:
• ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–150 мг в сутки (1 мг на 1 кг веса) следует назначать пациентам, перенесшим атеротромботический, эмболический инсульт или ТИА;
• дипиридамол в малых дозах (по 25 мг 3 раза в день) показан пациентам старше 65 лет после атеротромботического или лакунарного инсульта при противопоказаниях к назначению аспирина или его непереносимости, а также при наличии гипоагрегационного синдрома;
• дипиридамол в средних дозах (по 75 мг 3 раза в день) назначается пациентам, перенесшим атеротромботический или лакунарный инсульты при наличии гиперагрегационного синдрома, страдающих недостаточно контролируемой артериальной гипертензией, при противопоказаниях к назначению аспирина или его непереносимости;
• комплекс «дипиридамол + АСК» (150 мг/сут и 50 мг/сут) рекомендуется после эмболического, атеротромботического или лакунарного инсульта при наличии гиперагрегационного синдрома и высокого риска развития раннего повторного ишемического инсульта (при необходимости быстрой нормализации системы гемостаза), а также при сочетанной сосудистой патологии;
• клопидогрель назначается в дозе 75 мг/сут при сочетанной сосудистой патологии, выраженном гиперагрегационном синдроме, после оперативных вмешательствах на сосудах, а также при высоком риске развития повторного нарушения мозгового кровообращения и необходимости быстрой коррекции системы гемостаза.
Таким образом, полученные данные подтверждают теоретические ожидания и результаты других исследований об эффективности антиагрегантной терапии для вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения и позволяют говорить о том, что не только высокие, но малые и средние дозы дипиридамола (Курантил“), а также комплекс «дипиридамол (Курантил“) + АСК» могут быть использованы для длительной терапии с целью предотвращения развития повторных инсультов.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 643
Предыдущая статьяНимесулид в лечении подагрического артрита
Следующая статьяХроническая боль и депрессия: место антидепрессантов

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир