«Защищенные» аминопенициллины в лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких

Справочник поликлинического врача №03 2008 - «Защищенные» аминопенициллины в лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких

Номера страниц в выпуске:40-44
Для цитированияСкрыть список
А.А. Зайцев1, Е.И. Кибалко2, А.И. Синопальников1 . «Защищенные» аминопенициллины в лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких . Справочник поликлинического врача. 2008; 03: 40-44

По свидетельству современных эпидемиологических исследований, от 4 до 10% взрослого населения стран Евросоюза и США страдают хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В общей структуре смертности лиц старше 45 лет ХОБЛ занимает 4-е место (уступая только сердечно-сосудистым, цереброваскулярным заболеваниям и пневмонии), ежегодно становясь причиной смерти более 2,75 млн человек. В России (официальные данные Министерства здравоохранения и социального развития) зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ, однако результаты отдельных эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число приближается к 16 млн человек. По величине экономических затрат ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. В частности, в США расходы здравоохранения на лечение больных ХОБЛ в 2002 г. составили $18 млрд, а общий экономический ущерб от заболевания превысил $32 млрд. Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений заболевания в течение года, и именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери.

Обострение ХОБЛ
Под обострением ХОБЛ принято понимать ухудшение в состоянии пациента в течение двух и более последовательных дней, возникающее остро, сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки и требующее модификации привычной терапии. Выделяют обострения инфекционной и неинфекционной природы, имеющие неодинаковый прогноз и требующие различной терапевтической тактики.
Неинфекционные факторы – пренебрежение врачебными предписаниями, декомпенсация сопутствующих заболеваний внутренних органов, ятрогении – составляют 15–20%, тогда как большинство обострений ХОБЛ (75–80%) имеют инфекционную природу. Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты (бронхиального секрета) у больных, переносящих обострение ХОБЛ, и наиболее вероятными возбудителями обострения заболевания являются нетипируемые штаммы Haemophilus influenzae, а также Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46%, 7–26% и 9–20% соответственно. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacte-riaceae. До 30% случаев инфекционных обострений ХОБЛ имеют вирусную природу, этиологический вклад «атипичных» бактерий (в первую очередь Chlamydophila pneumoniae) в их развитие составляет не более 5–10%.
Диагностика собственно обострения ХОБЛ базируется исключительно на анализе клинических симптомов, а дополнительные методы исследования (исследование функции внешнего дыхания, рентгенография органов грудной клетки, лабораторная диагностика, ЭКГ и др.) применяются для оценки тяжести обострения (выраженность бронхиальной обструкции, легочной гипертензии, декомпенсация сопутствующей патологии и др.) или исключения пневмонии.
Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются критерии, предложенные N.R. Anthonisen и соавт.: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них – как II тип, одного – как III тип обострения заболевания.
При наличии клинических признаков, описываемых как I тип обострения ХОБЛ, наиболее вероятна инфекционная природа обострения заболевания и как следствие оправданным становится назначение антибактериальной терапии. Именно у больных с I типом обострения ХОБЛ клинические преимущества антибиотиков по сравнению с плацебо оказываются наиболее демонстративными. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной химиотерапии являются II тип обострение ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение ХОБЛ (т.е. сопровождаемое признаками острой дыхательной недостаточности).
Чрезвычайно важна рубрификация пациентов с учетом так называемых модифицирующих факторов, определяющих структуру вероятных возбудителей, распространенность определенных механизмов устойчивости и, соответственно, тактику антибактериальной терапии. Так, при неосложненном обострении заболевания чаще выделяются H. influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis, для которых характерен природный уровень чувствительности к антибактериальным препаратам.
В этиологии осложненного обострения ХОБЛ возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются лекарственно-устойчивые S. рneumoniae, b-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae, составляющие в целом у пациентов со снижением ОФВ1 ≤ 35% (от должных значений) до 63% от числа всех бактериальных изолятов .

Антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ
Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. Очевидно, что выбор антибиотика в каждом конкретном случае должен минимизировать вероятность терапевтической неудачи.
Между тем частота клинической неэффективности при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ, по разным данным, составляет 13–25%, что существенно увеличивает экономические расходы на лечение пациентов.
В настоящее время наибольшее значение в лечении инфекционного обострения ХОБЛ приобрели три класса антибактериальных препаратов: b-лактамы (аминопенициллины, в том числе «защищенные»), современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) и «респираторные» фторхинолоны. Однако с учетом всех «pro» и «contra» каждый из перечисленных классов должен применяться в конкретной клинической ситуации.
При обсуждении возможности использования макролидов при обострении ХОБЛ следует иметь в виду, что в отношении H. influenzae этот класс антибиотиков характеризуется минимальной активностью. Кроме того, по данным ряда исследований, «респираторные» фторхинолоны и амоксициллин/клавуланат, характеризующиеся более выраженной антигемофильной активностью, вызывают большую частоту эрадикации и как следствие более длительный безрецидивный период по сравнению с современными макролидами. Следует учитывать и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи при их назначении. Так, по данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997 г., от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S.pneumoniae обладают резистентностью к макролидам.
«Респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) обладают оптимальным спектром антибактериальной активности по отношению к основным этиологически значимым возбудителям обострений ХОБЛ. В отличие от «ранних» фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) данные фторхинолоны высокоактивны против S. pneumo-niae, сохраняющего свою этиологическую значимость (помимо внебольничной пневмонии) и при обострениях ХОБЛ. Назначение «респираторных» фторхинолонов следует считать целесообразным в ситуациях c высоким риском пенициллин-резистентных S. pneumo-niae и b-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae. И если разрушительное действие b-лактамаз, продуцируемых H.influenzae и M.catarrhalis, может быть преодолено назначением «защищенных» пенициллинов, то резистентные S. pneumoniae в ряде случаев оказываются нечувствительными к аминопенициллинам. Впрочем, данный факт не имеет в Российской Федерации особого клинического значения (согласно результатам исследования ПеГАС I–II частота выделения нечувствительных к аминопенициллинам штаммов S. pneumoniae не превышает 0,3%). В этой связи применение данного класса антибиотиков при инфекционном обострении ХОБЛ скорее является альтернативным.
В противоположность этому, b-лактамы остаются основным направлением антибактериальной терапии при инфекционном обострении ХОБЛ. Препятствием их широкому использованию является разрушающее действие b-лактамаз, продуцируемых H. influenzae и M. catarrhalis.
С целью преодоления данного механизма резистентности успешно применяются «защищенные» аминопенициллины – комбинированные препараты, содержащие амоксициллин и клавулановую кислоту.
Идея о том, что b-лактамные структуры могут ингибировать продуцируемые микроорганизмами b-лактамазы, возникла еще в 1956 г., но первый ингибитор b-лактамаз – клавулановая кислота – был получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 70-х годов прошлого века. Клавулановая кислота, как и полученные впоследствии другие ингибиторы b-лактамаз (тазобактам, сульбактам), благодаря наличию в своей структуре b-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с b-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика. Следует также отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату.
В результате сочетания с клавулановой кислотой амоксициллин восстановил свою природную активность против H. influenzae, M. сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо этого, спектр антимикробной активности амоксициллина/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.
В настоящее время подавляющее большинство бактериальных возбудителей, за исключением таких клинически значимых микроорганизмов, как S. pneumoniae и Helicobacter pylori, синтезируют b-лактамазы. Согласно результатам исследования Alexander Project в период с 1992 по 2001 г. чувствительность H. influenzae к амоксициллину варьировала от 78 до 86%; чувствительность же к амоксициллину/клавуланату на протяжении всего исследования оставалась высокой (более 97%), а при назначении высоких доз препарата превышала 99%. M. catarrhalis была чувствительна к обычным дозам амоксициллина/клавуланата в 99%, а к высоким – в 100% случаев. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5–97,9% штаммов S. pneumoniae (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающих белков, а не продукцией b-лактамаз). По данным исследования Пегас I–II в Российской Федерации в 2003–2005 гг., частота выделения нечувствительных к аминопенициллинам штаммов S. pneumoniae не превышала 0,3%, а уровень устойчивости к ампициллину среди клинических штаммов H. influenzae составил 5%. При этом не было выявлено штаммов, резистентных к амоксициллину/клавуланату.
Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения минимальной подавляющей концентрации для чувствительных микроорганизмов.
Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью: согласно результатам многочисленных клинических исследований нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко (в 8–14% случаев). В этом плане показательны данные метаанализа, свидетельствующие, что нежелательные явления при применении амоксициллина/клавуланата в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%).
Высокая клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата при различных инфекциях доказана в ходе контролированных клинических исследованиях с участием десятков тысяч пациентов на протяжении более чем 25 лет, что делает его, пожалуй, самым изученным антибиотиком в мире.
Фармакоэкономические данные, основанные на результатах рандомизированных двойных слепых исследований, в которых участвовало более 2000 пациентов, свидетельствуют, что при инфекциях нижних дыхательных путей амоксициллин/клавуланат является более экономически выгодным препаратом, чем эритромицин, ампициллин, цефуроксим и цефаклор.
С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата в последние годы были созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным клавулановой кислоты. В современной форме для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг (или 7:1), что позволяет принимать амоксициллин/клавуланат 2 раза в сутки, и, соответственно, повышает комплаентность пациентов.
Сказанное выше корреспондирует с данными широкомасштабного фармакоэпидемиологического исследования, согласно которым чаще всего пациентам, переносящим обострение ХОБЛ, назначаются именно защищенные аминопенициллины в 39% случаев.
В этом плане несомненный интерес вызывают и результаты метаанализа, в ходе которого проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности использования современных макролидов, «респираторных» фторхинолонов и амоксициллина/клавуланата в терапии пациентов с инфекционным/предположительно инфекционным обострением хронического бронхита/ХОБЛ. Авторами были проанализированы 19 рандомизированных контролируемых исследований, в которых амоксициллин/клавуланат продемонстрировал сравнимую эффективность с «респираторными» фторхинолонами.
В заключение, говоря о месте «защищенных» аминопенициллинов при лечении пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ, необходимо упомянуть рекомендации Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (2006 г.), согласно которым для лечения больных с простым (неосложненным) обострением ХОБЛ в качестве препаратов выбора рекомендуются амоксициллин или макролиды (азитромицин, кларитромицин), а альтернативой является применение ингибиторзащищенных пенициллинов; в случаях аллергии на b-лактамные антибиотики используются «респираторные» фторхинолоны. Напротив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ (возрастание этиологической роли представителей семейства Enterobacteriacea, увеличение частоты выделения резистентных микроорганизмов), рекомендуется применение ингибиторзащищенных пенициллинов или «респираторных» фторхинолонов. Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1< 35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор ципрофлоксацина или левофлоксацина.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 697
Предыдущая статьяКомплексное лечение больных ишемической болезнью сердца в поликлинических условиях: применение дигидрокверцетина
Следующая статьяТерапия хронической обструктивной болезни легких у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир