Антиангинальная терапия нитратами

Справочник поликлинического врача №03 2010 - Антиангинальная терапия нитратами

Номера страниц в выпуске:36-39
Для цитированияСкрыть список
А.А.Кириченко. Антиангинальная терапия нитратами. Справочник поликлинического врача. 2010; 3: 36-39
Рекомендации Европейского и Российского кардиологических обществ на основе обобщения клинического опыта лечения стабильной стенокардии подтверждают, что основой ее фармакологического лечения по-прежнему остаются 3 класса антиангинальных препаратов - b-блокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов. Все 3 класса антиангинальных средств эффективны в профилактике стенокардии, и не показано преимущества какого-либо одного из них.
Нитраты (эфиры азотной кислоты) - наиболее давно и широко применяемая при стенокардии группа лекарственных веществ. Они снижают потребность миокарда в кислороде за счет системного расширения вен и артерий, таким образом уменьшая работу сердца. Открытие «производимого эндотелием расслабляющего фактора» - ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor -EDRF) в 1980-х годах позволило лучше понять действие нитратов. ПЭРФ - эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда. Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO3), такими как нитроглицерин (НГ), изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения - RSH. Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры.
Поскольку образование NO из экзогенных органических нитратов не зависит от функционального состояния эндотелия, они эффективны в пораженных атеросклерозом коронарных артериях.
В стенках вен мышечных волокон значительно меньше, чем у артерий, поэтому расширение венозной системы вызывается значительно меньшими дозами нитратов. Наиболее выражено воздействие нитратов на объемные венозные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Депонирование крови в расширенных венозных сосудах приводит к уменьшению притока крови к сердцу, что обеспечивает более низкое давление наполнения, меньшее напряжение стенки желудочков и, в конечном итоге, уменьшение потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению напряжения стенки увеличивается кровоснабжение интрамуральных и субэндокардиальных областей во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровообращение.
Более высокие дозы нитратов способны привести к расширению артериальных сосудов мышечного типа (сосудов сопротивления, коронарных артерий). Благодаря снижению тонуса периферических артерий уменьшается периферийное, или системное, сопротивление и работа миокарда, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Нитраты обладают способностью расширять и коронарные артерии. При этом не наблюдается значимых проявлений «обкрадывания». Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей.
Эти свойства нитратов позволяют купировать или предупреждать появление приступов стенокардии. Нитро-препараты подразделяются по продолжительности действия:
  • короткого действия (менее 1 ч) - таблетки НГ для суб-лингвального приема, аэрозоль НГ и изосорбида динитрата;
  • умеренно пролонгированного действия (1-6 ч) -таблетки НГ с замедленным высвобождением, обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата;
  • значительно пролонгированного действия (15-24 ч) - специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата, пластыри с НГ.
Купирование ангинозного приступа обычно осуществяется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для профилакики возникновения приступов применяются препараы с замедленным высвобождением лекарственного веества: лечебная концентрация препарата в крови досигается обычно в течение 1-2 ч (поэтому они не приодны для купирования приступов) и затем поддерживатся на терапевтическом уровне в течение от 4-5 до 24 ч. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эфективностью других групп антиангинальных препараов (антагонистов кальция, b-адреноблокаторов). Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии. В современных международных рекомендациях нитраты предлагают использовать в комбинации с b -адреноблокаторами или урежающими частоту сердечных сокращений антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности. В последнее 10-летие широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получили препараты изосорбида-5-мононитрата - основного метаболита изосорбида динитрата. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием.
Изосорбид-5-мононитрат может использоваться в виде монофазных таблеток: минимальная эффективная доза -20 мг. Терапевтическая концентрация достигается через 30 мин. Продолжительность антиангинального действия до 8 ч. Такая лекарственная форма может выпускаться и с большим содержанием препарата, например 1 таблетка Моночинкве® содержит 40 мг изосорбид-5-мононитрата, который быстро и почти полностью всасывается. Cmax достигается в плазме через 1-1,5 ч, T1/2 - около 5 ч. Сила антиангинального эффекта превосходит таблетки с содержанием 20 мг препарата, несколько больше и продолжительность действия.
От монофазных препаратов необходимо отличать лекарственную форму с замедленным высвобождением изосорбид-5-мононитрата. В таких препаратах таблетки или капсулы, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата, состоят из 2-х фаз: 1/3 дозы (около 20 мг) высвобождается быстро, а 2/3 дозы (30 мг) высвобождается постепенно, обеспечивая длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови. По антиангинальной эффективности эти препараты такие же, как монофазные таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата, длительность же их антиангинального действия возрастает, обеспечивая защитный эффект в течение всей активной части дня (до 16-18 ч).
Клиническая эффективность нитратов при стенокардии в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно.
Минимальная эффективная доза при приеме внутрь -20 мг изосорбид-5-мононитрата. С этой дозы обычно начинают лечение. При недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличить разовую дозу -40 мг. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее индивидуальная чувствительность игнорируется и препараты обычно назначаются шаблонно - по 1 таблетке 2-3 раза в день. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое артериальное давление (АД), дать препарат и повторить измерение на пике проявления его гемодинамического действия (обычно через 1-2 ч). Если систолическое АД снижается на 10-15 мм рт. ст., то дозу следует считать достаточной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального действия, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить. Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжении которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке.
При стенокардии напряжения 1-го функционального класса (ФК), когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками.
При стенокардии напряжения 2-го и 3-го ФК, когда приступы возникают ежедневно, ограничивая привычный образ жизни, целесообразно назначение нитратов умеренно и значительно пролонгированного действия на период физической активности пациента. Разовая доза изосорбид-5-мононитрата обычно составляет 20-40 мг. Возможно применение пролонгированной формы 1 раз в сутки.
На период суток с небольшой физической активностью и отсутствием приступов стенокардии (например ночное время), когда в действии препарата нет необходимости, - создавать период, свободный от нитрата.
При более тяжелом течении стенокардии разовая доза мононитрата может составлять 40-60 мг. При возникновении приступов стенокардии на протяжении всех суток, в том числе и в ночное время, нитраты назначают таким образом, чтобы поддерживать терапевтический эффект в течение 24 ч. Для этого препараты значительно пролонгированного действия назначают 2 раза в день (утром и на ночь) или 100 мг однократно утром, а препараты умеренно пролонгированного действия - 3-4 раза в день. Ориентировочная схема дозирования на примере Моночинкве® приведена в таблице 1.
7-t1.jpg
Выбирая разовую дозу нитрата, необходимо учитывать не только содержание препарата, но и лекарственную форму, в которой он представлен. Часто забывают, что формы препарата, содержащие 40-50 мг мононитрата с замедленным его высвобождением, обеспечивая значительную продолжительность антиангинального эффекта, по силе действия соответствуют обычным таблеткам, содержащим 20 мг изосорбид-5-мононитрата, и, вместо того чтобы увеличить разовую дозу монофазного препарата, назначают 50 мг в пролонгированной форме. При этом у больного не достигается достаточно эффективной концентрации нитрата в крови и создается ложное представление о неэффективности медикаментозного лечения.
Профилактическое применение нитратов в адекватных дозах существенно улучшает качество жизни у пациентов со значительно ограниченной из-за стенокардии переносимостью физических нагрузок. Именно эти пациенты наиболее высоко оценивают пользу от применения препарата. Правильное определение показаний для назначения нитратов и выбор достаточно эффективной дозы обеспечивают высокую эффективность лечения.
При продолжительном использовании нитратов пролонгированного действия может наблюдаться постепенное ослабление их действия и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных.
В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Одно из объяснений - потеря сульфгидрильной группы, вызывающая нарушение внутриклеточной биотрансформации нитратов, активацию эндогенных вазоконстрикторных механизмов и увеличение внутрисосудистого объема. При использовании для преодоления толерантности к органическим нитратам доноров сульфгидрильных групп (ацетилхолин, метионин, N-ацетилцистеин) наилучшие результаты были получены, когда N-ацетилцистеин назначался до развития признаков привыкания. Может оказаться полезным сочетание нитратов с содержащими сульфгидрильные группы ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, например с зофеноприлом, но необходимо учитывать, что их совместное применение может сопровождаться выраженным снижением АД.
Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдо-стероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность).
Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Для лечения пациентов со стабильной стенокардией рекомендуется прерывистое их применение со свободным от нитратов интервалом 8-12 ч. Продолжительность действия нитратов должна соответствовать потребности конкретного больного, т.е. времени выполнения физических нагрузок, которые могут вызвать приступ стенокардии. Это дает возможность многолетнего эффективного применения нитропрепаратов.
7-r1.jpg
Важнейшие побочные воздействия нитратов, а именно головная боль и приливы главным образом в первые 5-6 дней лечения, напрямую связаны с артериальным сосудорасширяющим действием. Могут наблюдаться головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения.
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительным противопоказанием к назначению нитратов служит гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого - появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты могут оказать у больного с выраженным аортальным стенозом. Нитраты с осторожностью назначают при артериальной гипотонии, однако четких границ АД, не позволяющих назначить нитраты, не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении. Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале ХХ в.) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Поэтому глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов.
Таким образом, нитраты значительно повышают эффективность лечения стенокардии, улучшают качество жизни, если назначаются пациентам, у которых стенокардия существенно ограничивает физическую активность, и даются в адекватной дозе.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1102
Предыдущая статьяОсобенности лечения артериальной гипертонии в постменопаузе. Место ингибиторов АПФ
Следующая статьяОт простого к сложному: тактика назначения гиполипидемической терапии в условиях поликлиник и стационаров

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир