Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени

Справочник поликлинического врача №03 2010 - Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени

Номера страниц в выпуске:7-12
Для цитированияСкрыть список
Л.А.Звенигородская, Н.Г.Самсонова, Н.В.Мельникова, Е.А.Черкашова . Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Справочник поликлинического врача. 2010; 3: 7-12
Вопросы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и осложнений, связанных с ними, неизменно сохраняют свою актуальность, поскольку, несмотря на проводимую современную гиполипидемическую терапию, осложнения атеросклероза лидируют среди других нозологических причин в структуре смертности 2-r1.jpgнаселения во всем мире. На сегодняшний день общепризнано, что одним из основных факторов риска развития ССЗ и атеросклероза является дислипидемия (ДЛП). Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии атерогенной ДЛП, одновременно являясь и органом-мишенью, что приводит к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП -основной фактор риска ССЗ, это ограничивает возможности проведения адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистые риски (рис. 1). Поэтому при лечении атерогенной ДЛП статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопротекторов зависит от стадии НАЖБП.
Атерогенные ДЛП могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным. Нарушения липидного обмена, сопровождающие некоторые заболевания, гормональные нарушения или возникающие при приеме лекарственных препаратов (тиазиды, оксодолин, неселективные b-блокаторы - пропранолол, иммунодепрессанты, половые стероиды, барбитураты и цимети-дин) классифицируются как вторичные.
В настоящее время в качестве стандартной номенклатуры гиперлипидемии используется классификация Фредриксена 1965 г., утвержденная Всемирной организацией здравоохранения в качестве международной в 1970 г. (табл. 1). В повседневной практике врач чаще имеет дело с ДЛП Ila, IIb и IV типов.
2-t1.jpg
Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, представлены в табл. 2. Эти значения оптимальны для взрослых, практически здоровых людей.
2-t2.jpg
У больных ишемической болезнью сердца, облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, сахарным диабетом оптимальными уровнями общего холестерина (ХС) - ОХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) являются значения: ОХС<4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП 2,5 ммоль/л (100 мг/дл).
В клинической практике нарушение липидного обмена диагностируется на основании оценки липидного профиля: ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).
К липидным факторам риска развития атеросклероза относятся:
  • гиперхолестеринемия (ОХС>5,0 ммоль/л);
  • ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л;
  • ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин);
  • гипертриглицеридемия (ТГ>1,7 ммоль/л);
  • отношение ОХС/ХС ЛПВП>5 - индекс атерогенности.
По значению ОХС гиперхолестеринемии подразделяются на оптимальный, умеренно повышенный и высокий уровни (табл. 3).
2-t3.jpg
Пациентам с ДЛП показано наблюдение и, возможно, специфическая гиполипидемическая терапия. Но проблемным фактором в терапии ДЛП остается поражение печени.
По современным представлениям нарушения функции печени при ДЛП проявляются в виде НАЖБП.
Понятие НАЖБП четко очерчено и представляет собой патогенетически связанную группу поражений печени, включающую:
  • жировую дистрофию печени (стеатоз);
  • жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
  • НАСГ с фиброзом (с возможностью прогрессии и исходом в цирроз печени - ЦП). НАСГ - как II стадия развития заболевания, опасен своим переходом в ряде случа-ев в ЦП и рак печени (в 60-80% наблюдений ЦП неясной этиологии развивается из нераспознанного НАСГ).
НАСГ разделяют на первичный и вторичный.
Основные причины развития первичного НАСГ: висцеральное ожирение, сахарный диабет типа 2, ДЛП. Причины развития вторичного НАСГ: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен), другие противовоспалительные средства; недостаточное питание, в особенности недостаток белка (при обширных операциях на желудке и тонкой кишке, при резком - более 1,5 кг в неделю снижении массы тела, при некоторых врожденных аномалиях обмена - болезнь Вильсона-Коновалова, болезнь Вебера-Крисчена).
Патогенез НАСГ до конца не изучен. Существующая модель патогенеза НАСГ - теория «двух толчков» - объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени - теория «первичного толчка». Во время этого процесса происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода - оксидативный стресс - теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, - ПОЛ, секреция цитокинов.Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника.
Считается, что возникновение эндотоксемии при стеатогепатите характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6 и 8) и повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам.
Диагностика НАСГ у больных ДЛП принципиально важна в связи с тем, что назначение гиполипидемических препаратов при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических из¬менениях в печени увеличивает риск развития ее лекарственных поражений.

Клиническая картина, методы диагностики

Как и в случаях многих хронических заболеваний печени другой этиологии, у большинства пациентов НАЖБП протекает бессимптомно. Вследствие этого НАСГ часто диагностируется благодаря выявлению патологических отклонений показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы у этих больных (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется гепатомегалия.
При лабораторном исследовании наиболее часто выявляется 2-3-кратное повышение активности аланинами-нотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (АСТ) в сыворотке крови.
Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и Y-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до 2-3 норм при НАСГ также наблюдается достаточно часто.
Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь у некоторых больных.
Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки НАСГ приведены в табл. 4.
2-t4.jpg
С целью ранней диагностики поражения печени у больных атерогенной ДЛП рекомендуется проведение комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования. При наличии гипертрансаминаземии до 2 норм и/или повышение ГГТП и ЩФ до 2-3 норм показано проведение пункционной биопсии печени.
Несмотря на несомненный риск при биопсии печени, целесообразность ее проведения бесспорна: во-первых, прогноз НАСГ зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью нарастания печеночной недостаточности; во-вторых, при наличии существенных жировых изменений в печени оценка степени выраженности воспаления и фиброза с помощью метода ультразвукового исследования (УЗИ) ненадежна, а применение гиполипидемической терапии увеличивает риск развития лекарственных поражений.
Морфологические характеристики поражения печени у больных атерогенной ДЛП представлены в табл. 5 и на рис. 2.
2-t5.jpg

Коррекция ДЛП

Терапия ДЛП включает немедикаментозные мероприя¬тия по профилактике атеросклероза и медикаментозную терапию.
Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза предусматривают диету (ограничение жиров животного происхождения), 2-r2.jpgкоррекцию массы тела, увеличение физической активности, прекращение курения. В проспективных исследованиях было показано, что комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от ССЗ на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции.
Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена:
  • Ингибиторы ГМК-КоА редуктазы (статины).
  • Комбинированная терапия: статины + ингибитор абсорбции ХС (эзетимиб), статины + фибраты.
  • Производные фиброевой кислоты (фибраты).
  • Никотиновая кислота (ниацин).
  • Секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы).
  • Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
  • Кишечные антисептики, пре- и пробиотики.
В настоящее время наиболее распространенными препаратами в лечении ДЛП являются статины. В рандомизированных клинических исследованиях была показана высокая эффективность статинов по снижению общего ХС и ХС ЛПНП: 4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; Post-CABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS/TexCAPS, 1998; HPS, 2002. В этих же исследованиях наблюдали снижение ССЗ, а в некоторых - общей смертности. Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов. Тем не менее одним из побочных действий этой группы препаратов является повышение уровня трансаминаз (гепато-токсический эффект). В связи с этим статины противопоказаны при болезнях печени в активной фазе. Кроме того, наличие самой атерогенной ДЛП также приводит к изменениям функционального состояния печени. Таким образом, терапия статинами должна применяться не только с учетом индивидуальной переносимости препаратов, но и с учетом стадии НАЖБП.
Пациентам с ДЛП и НАЖБП в стадии стеатоза возможно использование препаратов из группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. В настоящее время наиболее распространенными препаратами являются: симвастатин 20-40 мг/сут (максимальная доза до 80 мг), аторвастатин 20-40 мг/сут (максимальная доза до 80 мг). Наибольший гиполипидемический эффект наступает через 2-3 нед от начала лечения, следовательно, повышать дозу любого статина следует с интервалом в 2-3 нед. Плейотропные эффекты статинов и результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6-9 мес от начала терапии. Необходимость длительной терапии диктует тщательный контроль уровня активности печеночных ферментов. Для предотвращения проявления гепатотоксического эффекта статинов у больных НАЖБП целесообразно проводить курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ) и препаратами урсоде-зоксихолевой кислоты (УДХК) - Урсосан. Применение ЭФЛ (эссливер форте, эссенциале, фосфоглив) курсами по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес 2-3 раза в год способствует нормализации липидного спектра крови, показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты. Длительное применение ЭФЛ предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование заболевания.
Относительно использования препаратов УДХК следует сказать, что они могут применяться не только как гепатопротекторы, но и использоваться в качестве альтернативной гиполипидемической терапии у больных с сопутствующей НАЖБП в стадии стеатогепатита в стандартной дозировке 15 мг/кг. Широкий спектр применения препаратов УДХК основывается на многочисленных механизмах, обусловливающих разносторонность их действия. УДХК не только изменяет липидный обмен, но обладает и прямым гепатопротективным, желчегонным, холелитолитическим и некоторым иммуномодулирующим действием. Обладая высокими полярными свойствами, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию токсичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно способствует разрешению внутрипеченочного холестаза, уменьшает насыщенность желчи ХС за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость ХС в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуномоделирующее действие УДХК обусловлено угнетением экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Также УДХК замедляет процессы преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов). Минимальный курс терапии 3 мес (2-3 раза в год) или длительно (в течение 6-12 мес).Пациентам с НАЖБП в стадии стеатогепатита (гипертрансаминаземия до 3 норм), которые относятся к высокой категории риска развития атеросклероза, и/или имеющим высокие уровни ОХС и ХС ЛПНП, назначается комбинированная терапия: статин 20 мг + УДХК 15 мг/кг курсом от 3 до 6 мес до нормализации уровня трансаминаз. В последующем переходят на монотерапию статинами, контролируя уровень активности печеночных ферментов, 1 раз в месяц. При необходимости проводят курсы гепатопротективной терапии ЭФЛ (эссливер фор¬те, эссенциале, фосфоглив): 2 капсулы 3 раза в день в те¬чение 2 мес, 2-3 раза в год либо препаратами УДХК в стандартной дозировке в течение 3-6 мес.
Возможные принципы коррекции ДЛП у больных НАЖБП представлены на рис. 3.2-r3.jpg
У многих пациентов при монотерапии статинами не удается достичь целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП, и у них попрежнему повышен риск развития ССЗ и осложнений. Последние исследования характеризуются более агрессивным подходом к гиполипидемичекой терапии и основываются на принципе «чем ниже - тем лучше». Для решения этой проблемы раньше шли по пути увеличения дозы статина. Однако известно, что большую часть эффекта снижения статинами уровня ХС ЛПНП обеспечивает начальная доза, а повышение дозы любого статина увеличивает снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 6% - «правило 6». Также увеличение дозы статина повышает риск развития побочных эффектов, в том числе и гипертрансаминаземию. Интенсификация терапии статинами сопровождается увеличением частоты токсических поражений печени. В частности, в исследовании TNT в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, в 6 раз чаще регистрировалось более чем 3-кратное повышение уровня трансаминаз по сравнению с группой больных, принимавших 10 мг препарата. Следует также отметить, что усиление гепатоксического эффекта статинов может быть связано с недиагностируемой НАЖБП.
Современные положения лечения атерогенной ДЛП основываются на двойном ингибировании синтеза ХС и его абсорбции, применении селективного ингибитора кишечной абсорбции ХС - эзетимиба. Использование комбинации эзетимиб - статин увеличивает снижение уровня ХС ЛПНП на 40% (см. рис. 3), не вызывая повышения уровня трансаминаз. Поэтому у больных с высоким риском развития ССЗ в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и снижении побочных эффектов наиболее перспективным и обеспечивающим высокую эффективность является комбинация статина (Симгал 10 мг) с ингибитором абсорбции ХС (эзетимиб 10 мг). При проведении двойной терапии уже в течение 2 нед удается достичь целевых значений ХС ЛПНП.
При изолированной гипертриглицеридемии предпочтительно назначение фибратов: трайкор 145 мг, при до¬стижении целевых уровней ТГ переход на поддерживающую дозу - 145 мг через день.2-r5.jpg
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАСГ, необходимо проводить санацию толстой кишки (метронидазол 250 мг 4 раза в сутки, альфа-нормикс 200 мг - 2 таблетки 2 раза в сутки) в течение 7-10 дней, с последующим назначением пробиотиков (бифиформ комплекс по 2 капсулы утром, пробифор по 25-30 доз 3 раза в сутки, линекс 2 капсулы 3 раза в сутки, и пребиотиков (хилак форте 40-60 капель 3 раза в сутки, споробактерин 2-4 мл, дюфалак в дозе 5-10 мл/сут), длительность приема 3-4 нед.

Заключение

НАЖБП является основным фактором риска ССЗ. С целью ранней диагностики поражения печени у больных атерогенной ДЛП рекомендуется проведение комплексного клинико-инструментального обследования для уточнения стадии НАЖБП. Гиполипидемическую терапию следует проводить с учетом стадии НАЖБП в комплексе с гепатопротекторами. При НАЖБП в стадии стеатоза целесообразна комбинация гиполипидемической терапии с ЭФЛ. При НАЖБП в стадии НАСГ необходимо сочетать прием препаратов, снижающих ХС, с препаратами УДХК. У больных с высоким уровнем гиперхолестеринемии в достижении целевых уровней ХС ЛПНП и снижении побочных эффектов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции ХС. При изолированной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты. В комплекс гиполипидемической терапии у больных НАЖБП необходимо включать препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре- и пробиотики).
2-r.jpg
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 548
Предыдущая статьяПрофилактика острых респираторных заболеваний у часто болеющих пациентов
Следующая статьяМетаболический препарат Нейрокс для терапевта

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир