Хроническая обструктивная болезнь легких: роль и место тиотропия бромида в лечении

Справочник поликлинического врача №03 2010 - Хроническая обструктивная болезнь легких: роль и место тиотропия бромида в лечении

Номера страниц в выпуске:46-51
Для цитированияСкрыть список
Б.А.Черняк. Хроническая обструктивная болезнь легких: роль и место тиотропия бромида в лечении. Справочник поликлинического врача. 2010; 3: 46-51
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) входит в число наиболее распространенных заболеваний и является одной из ведущих причин смерти во всем мире. Занимая в начале нашего столетия 4-5-е место среди причин смертности в возрастной группе старше 45 лет и унося жизни около 3 млн человек в год, ХОБЛ остается единственным заболеванием, смертность от которого не только не снижается, но продолжает увеличиваться. По неутешительному прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ к 2020 г. войдет в 1-ю тройку заболеваний, лидирующих по показателям смертности, обусловливая около 4,7 млн смертей в год (D.Mannino, A.Buist, 2007; GOLD, 2008). Крупнейшее эпидемиологическое исследование BOLD (Burden of Lung Disease), проведенное в последние годы в 18 странах Европы, Северной Америки, Африки, Австралии и Азии, продемонстрировало чрезвычайно широкое распространение ХОБЛ в пределах от 11,4% в Китае до 26,1% в Австрии, что значительно превышает показатели официальной медицинской статистики (A.Buist и соавт., 2007). При этом высокие показатели распространенности ХОБЛ обусловлены не только I (начальной) стадией, эпидемиологическая диагностика которой основывается исключительно на спирометрических показателях, но и клинически значимыми (II-IV) стадиями заболевания. Хотя в целом ХОБЛ чаще выявлялась у мужчин, однако в 4 центрах ее распространенность не имела половых различий, что свидетельствует о формирующейся в последнее 10-летие тенденции опережающего роста распространенности ХОБЛ среди женщин. В целом же распространенность ХОБЛ в пределах II стадии и выше с каждым 10-летием почти удваивается (OR=1,94) независимо от пола. Так, если среди лиц 40-49 лет распространенность ХОБЛ II стадии и выше обычно около 5%, то с увеличением возраста до 70 лет этот показатель составлял 19-47% для мужчин и 6-33% для женщин.
Эпидемиологические исследования, проведенные в России, подтвердили высокую распространенность ХОБЛ и в нашей стране. Так, например, в Восточной Сибири популяционные показатели распространенности заболевания для мужчин составили 14,6% для сельского и 4,7% для городского населения (Ю.Н.Краснова и соавт., 2006). Так же, как и в других регионах мира, показатели распространенности ХОБЛ в Восточной Сибири значительно увеличиваются с возрастом (табл. 1).
9-t1.jpg
Помимо широкого распространения чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее и инвалидизирующее течение, что закономерно сопровождается снижением функциональных легочных параметров, нарастанием респираторных симптомов, среди которых ведущим является одышка, и в конечном счете - формированием терминальной дыхательной и легочно-сердечной недостаточности, обусловливающих преждевременную смертность. Клинико-функциональная эволюция ХОБЛ (рис. 1), 9-r1.jpgхарактеризуется нарастающей одышкой, снижением переносимости физических нагрузок и ухудшением качества жизни больных, в основе которых лежит два фундаментальных механизма: бронхиальная обструкция, приводящая к снижению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), и патология легочной паренхимы, с которой связана гиперинфляция (гипервоздушность) легких (ГЛ).
К настоящему времени механизмы бронхиальной обструкции, только частично обратимой при ХОБЛ, достаточно хорошо изучены. Показано, что обструкция воздухоносных путей, в том числе их дистальных отделов, ассоциируется с воспалением, развивающимся под влиянием поллютантов (главным образом табачного дыма). Основными отличительными особенностями воспаления является нейтрофильный характер и достаточно слабый ответ на глюкокортикостероиды. Чрезвычайно важную роль в формировании обструкции бронхов играет также процесс ремоделирования, касающийся всех структур стенок воздухоносных путей, включая поверхностный эпителий, бронхиальные железы, сосуды, гладкие мышцы. И, наконец, компонентом, усиливающим обструкцию, является повышенный холинергический тонус воздухоносных путей вследствие как самого воспаления, так и триггерных воздействий (табачный дым, атмосферные и бытовые поллютанты, холодный воздух и др.) на ирритативные рецепторы слизистой оболочки бронхов. В контексте данной статьи следует отметить, что повышенный холинергический тонус является в настоящее время не только значимым патогенетическим фактором, но и одной из ключевых терапевтических мишеней при лечении ХОБЛ.
Вместе с тем патогенез нарастающей одышки и снижения толерантности к физической нагрузке по мере прогрессирования ХОБЛ только обструктивными нарушениями не исчерпывается. Так, например, корреляционная связь между показателем ОФВ1, отражающим уровень бронхиальной обструкции и являющимся одним из основных спирометрических критериев тяжести ХОБЛ, выраженностью одышки, переносимости физических нагрузок и качеством жизни больных носит достаточно слабый характер. При этом далеко не всегда отчетливое снижение одышки и повышение толерантности к физической нагрузке в процессе бронхолитической терапии сопровождается существенным увеличением ОФВ1 (С.Н.Авдеев, 2006; И.Н.Трофименко, Б.А.Черняк, 2008). Как показали исследования последнего 10-летия, не менее важное значение, чем бронхиальная обструкция у больных ХОБЛ приобретает такой патофизиологический феномен, как ГЛ. Не углубляясь в описание механизмов ГЛ1, отметим только, что ее основой является воздушная ловушка, обусловленная неполным опорожнением альвеол во время выдоха (статическая ГЛ) или за счет укорочения времени выдоха в условиях снижения экспираторного воздушного потока (динамическая ГЛ). Отмеченные нарушения формируются вследствие повреждения легочной паренхимы в процессе воспаления и сопровождаются снижением эластических свойств легочной ткани: потерей эластической тяги, без которой невозможно полноценное опорожнение альвеол, и снижением эластической поддержки альвеол, что сопровождается динамической компрессией респираторных бронхиол во время выдоха (экспираторный коллапс бронхов). ГЛ обусловливает целый ряд неблагоприятных функциональных последствий у больных: слабость дыхательных мышц, ограниченную возможность увеличения дыхательного объема во время физической нагрузки, что значительно ее лимитирует, гиперкапнию при нагрузке, повышение эластической нагрузки на аппарат дыхания, легочную гипертензию.
В клинической практике для оценки ГЛ часто используются такие показатели, как общая емкость легких (TLC) и остаточный объем (RV), которые определяются с помощью бодиплетизмографии. Более доступным для большинства лечебных учреждений является метод спирометрии, с помощью которого возможно определение инспираторной емкости легких (IC). Достоинством этого показателя для оценки ГЛ является не только его простота, но и хорошая воспроизводимость, что позволяет использовать параметр IC при проведении теста с бронходилататорами, физической нагрузкой, для оценки эффективности разных фармакотерапевтических методов лечения.
В ряде работ, выполненных в последние годы, продемонстрирован высокий уровень корреляционных связей между показателями ГЛ с интенсивностью одышки, толерантности к физической нагрузке и качества жизни. В частности, отмечена достаточно значимая связь между показателями RV и IC как с выраженностью одышки в покое, так и после нагрузки, дистанцией, которую больные преодолевали в 6-минутном шаговом тесте, параметрами качества жизни. Наконец, подчеркивая значение ГЛ, в том числе и как точку приложения фармакотерапевтического вмешательства, следует отметить, что показатели, ее характеризующие, наряду с параметрами бронхиальной обструкции являются высокозначимыми предикторами летальности у больных ХОБЛ. В частности, при значении индекса IC/TLC<25% риск смерти от всех причин возрастает в 1,97 раза (95% ДИ 1,36-2,85) и от дыхательной недостаточности - в 2,04 раза (95% ДИ 1,26-3,32); Casanova и соавт., 2005.
Возвращаясь к схеме клинической эволюции ХОБЛ (см. рис. 1), следует обратить внимание и еще на один фактор, влияющий на прогрессирующий характер заболевания, - речь идет о его обострениях. Каждое обострение само по себе имеет важное значение в состоянии больного, поскольку, усиливая уже имеющуюся хроническую дыхательную недостаточность, а в ряде случаев обусловливая и острую дыхательную недостаточность, может становиться непосредственной причиной смерти. Однако даже при благополучном купировании обострений они, особенно часто повторяющиеся, ускоряют темп прогрессирования заболевания как за счет более быстрого прогрессирования бронхиальной обструкции, так и ГЛ, что снижает качество жизни больных, определяет более высокие показатели инвалидности и смертности. С этих позиций в качестве значимых критериев эффективности проводимой терапии в стабильный период ХОБЛ рассматриваются не только клинико-функциональные параметры, но и влияние лечения на частоту обострений, возможность их профилактики.
С учетом клинико-функциональных особенностей и эволюции ХОБЛ в качестве целей терапии в руководстве Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2008) приводятся следующие:
  • предотвращение прогрессирования заболевания;
  • уменьшение симптомов;
  • повышение толерантности к физической нагрузке;
  • улучшение физического статуса;
  • предотвращение и лечение обострений;
  • предотвращение и лечение осложнений;
  • снижение смертности;
  • минимизация нежелательных эффектов терапии.
При этом предлагается принцип ступенчатого увеличения объема фармакотерапии в соответствии со степенью тяжести (стадией) заболевания (табл. 2).
9-t2.jpg
При I стадии ХОБЛ лечение носит по существу симптоматический характер, ограничиваясь только короткодействующими бронходилататорами по потребности. Начиная со II стадии заболевания, проводится регулярная терапия бронходилататорами длительного действия (БДД), которая признается более эффективной и безопасной по сравнению с препаратами короткого действия (уровень доказательства А). Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств (длительно действующие М-холиноблокаторы или р2-агонисты), тогда как назначение длительно действующих теофиллинов рекомендуется только после лечения ингаляционными препаратами или в случаях, когда больной в силу разных причин не может их использовать. При стабильном течении среднетяжелой ХОБЛ БДД обычно используются в качестве монотерапии, однако при недостаточной их эффективности оправдана комбинация пролонгированных препаратов с разным механизмом действия.
В отличие от бронхиальной астмы положительный эффект ингаляционных кортикостероидов (ИКС) при ХОБЛ не столь очевиден. По данным ряда современных исследований, ИКС способствуют снижению частоты обострений и улучшению качества жизни больных, тогда как их влияние на легочные функциональные показатели весьма незначительно. Поэтому в рекомендациях по лечению большинство экспертов ограничивают использование ИКС при ХОБЛ на фоне регулярной брон-холитической терапии III-IV стадии заболевания при его тяжелом или крайне тяжелом течении, сопровождающемся рецидивирующими обострениями (GOLD, 2008). Более перспективно, по-видимому, использование ИКС у больных тяжелой ХОБЛ в сочетании с длительно действующими b2-агонистами (ДДБА). В частности, показано, что эффективность подобной комбинации превосходит эффект каждого из ее компонентов, применяемых в виде монотерапии. Заслуживают внимания и результаты исследований, опубликованных в самое последнее время, согласно которым наибольший эффект при лечении тяжелой ХОБЛ удается получить при «тройной» комбинации, в которую входит М-холиноблокатор, ИКС и ДДБА. Так, терапия тиотропием бромида (ТБ), назначаемым по 18 мкг 1 раз в день в сочетании с фиксированной комбинацией будесонида/формотерола в дозе 320/9 мкг 2 раза в день, показала наибольший клинический эффект. Он характеризовался повышением утренней активности больных и снижением одышки, уменьшением потребности в симптоматических лекарственных средствах и, что очень важно, урежением частоты тяжелых обострений (T.Welte и соавт., 2009).
Таким образом, согласно международным и отечественным рекомендациям, длительной бронходилатирующей терапии у больных ХОБЛ принадлежит весьма важное место на всех этапах развития болезни. При II стадии, наиболее распространенной в популяции всех больных ХОБЛ, БДД являются на сегодняшний день по существу единственными средствами базисной терапии этого заболевания. Поэтому закономерен вопрос о том, насколько эффективны эти препараты в долгосрочной перспективе, влияет ли их длительное применение на эволюцию заболевания и модифицируют ли они течение ХОБЛ. Среди БДД, используемых в настоящее время для фармакотерапии ХОБЛ, приоритет многими экспертами отдается М-холиноблокатору длительного действия - ТБ (Спирива). Это обусловлено, на наш взгляд, следующими обстоятельствами: обладая многосторонними положительными патофизиологическими и клинико-функциональными эффектами, ТБ характеризуется высоким профилем безопасности, в том числе кардиальной. Это выгодно отличает его от других БДД и особенно важно у больных ХОБЛ, для которых свойственна высокая частота сердечно-сосудистой коморбидной патологии. Кроме того, именно для ТБ накоплена к настоящему времени наибольшая доказательная база по оценке долговременных эффектов бронхолитической терапии.
ТБ является высокоселективным антихолинергическим препаратом в отношении М1- и М3-холинорецепторов и обладает способностью к долговременной и устойчивой связи с последним. Вследствие этого бронхолитический эффект сохраняется на протяжении 24 ч, что позволяет использовать ТБ в отличие от других бронходилататоров только 1 раз в сутки. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых в течение 1 года, была показана клиническая эффективность препарата (R.Cassaburi и соавт., 2002; AAnzuetto и соавт., 2005). В частности, лечение ТБ сопровождалось достоверным снижением одышки и уменьшением приема короткодействующих бронхолитиков по потребности, существенно улучшалось качество жизни больных по всем его доменам. При оценке спирометрических показателей в динамике терапии было отмечено увеличение ОФВ1 в среднем на 117 мл в год, тогда как в группе плацебо этот же показатель снизился на 86 мл (p<0,01). Следует подчеркнуть, что увеличение ОФВ1 имело место у больных независимо от тяжести течения ХОБЛ. И, наконец, 12-месячное лечение ТБ сопровождалось снижением частоты и тяжести обострений: число всех обострений сократилось на 20%, тогда как количество обострений, требующих госпитализации, уменьшилось на 47%.
Уже отмечалась роль ГЛ в патогенезе клинических проявлений ХОБЛ. С этой точки зрения представляют большой интерес рандомизированные плацебо-контролируемые исследования B.Celli и соавт. (2003 г.) и D.O'Donnell и соавт. (2004 г.), в которых анализировалось влияние 4-6-недельного лечения ТБ на показатели ГЛ и физическую работоспособность больных по данным эргоспирометрии. Было показано, что уже к концу 4-й недели в группе больных, получающих ТБ, скоростные и объемные показатели дыхания были достоверно лучшими по сравнению с группой плацебо. Так, инспираторная емкость повышалась в основной группе по сравнению с контролем на 0,35 л, а функциональная остаточная емкость уменьшалась соответственно на 0,7 л (p<0,01). Улучшение легочных объемов на фоне ТБ сопровождалось увеличением толерантности к физической нагрузке: через 42 дня лечения время выполнения физической нагрузки больными возрастало на 1 мин 45 с, или на 21,4%, по сравнению с исходными показателями.
Помимо положительного влияния ТБ на клинические проявления ХОБЛ, опосредованного его бронходилатационным и антигиперинфляционным эффектами в последние годы накапливается все больше данных о не-бронходилататорном действии препарата, которое может быть обусловлено влиянием на процессы воспаления и ремоделирования в бронхолегочном аппарате. А.А.Визель и И.Ю.Визель (2009 г.) в обзоре, посвященном этой проблеме, приводят ряд очень интересных данных. Показано, что ТБ, взаимодействуя с мускариновыми рецепторами эффекторных клеток, способен снижать продукцию ими медиаторов воспаления. Так, у экспериментальных животных под влиянием табачного дыма моделировалось нейтрофильное воспаление в органах дыхания, аналогичное тому, что имеет место при ХОБЛ у человека. Анализ содержимого бронхоальвеолярного лаважа свидетельствовал, что ТБ, ингалируемый животным в концентрациях, оказывающих бронхолитический эффект, снижает интенсивность нейтрофильного воспаления, уменьшает продукцию таких медиаторов воспаления, как интерлейкины 6 и 8, фактор некроза опухо-ли-а (ФНО-а), хемокины, некоторые металлопротеиназы. Аналогичные защитные эффекты были получены при ацетилхолинстимулированной активации разных клеток воспаления, в том числе альвеолярных макрофагов. В другой группе экспериментов, выполненных на фибробластах и выделенных из биоптатов легочной ткани человека, была продемонстрирована возможность ацетилхолин-стимулированной пролиферации этих клеток, что указывает на потенциальную роль нейромедиатора ацетилхолина как нейронального, так и не нейронального происхождения в ремоделировании бронхов и формировании фиброза. ТБ снижал пролиферативную активность фибробластов и, кроме того, подавлял продукцию ими металлопротеиназы-2, стимулированную ФНО-а.
Полученные новые научные факты безусловно нуждаются в дальнейшем изучении и оценке их клинической значимости, тем не менее они свидетельствуют о том, что механизм действия ТБ при ХОБЛ не исчерпывается только традиционными представлениями о его бронходилатационном эффекте.
Итак, клинические исследования продолжительностью до 1 года показали, что ТБ позволяет достигнуть большинства целей лечения ХОБЛ: его применение сопровождается уменьшением одышки, улучшением функции легких и качества жизни, снижением частоты обострений ХОБЛ. Экспериментальные данные свидетельствуют о возможном противовоспалительном действии и влиянии ТБ на процессы ремоделирования в бронхах. Вместе с тем прямые доказательства модифицирующего влияния ТБ на естественное течение ХОБЛ, т.е. долговременное снижение темпа падения легочной функции и уменьшение риска смертности, в проведенных исследованиях отсутствовали.
С целью изучения долговременной эффективности ТБ, а именно: ежегодной скорости снижения ОФВ1, оценки качества жизни, связанного со здоровьем, частоты обострений и госпитализаций, а также уровня смертности в процессе 4-летней терапии было проведено одно из крупнейших исследований ХОБЛ - UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium - понимание потенциального долговременного воздействия тиотропия на функцию легких); D.Tashkin и соавт., 2008. Исследование носило проспективный характер, было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым в параллельных группах у больных ХОБЛ. В исследование были включены 5993 больных ХОБЛ II-IV стадии, которые наблюдались в 490 центрах 37 стран.
Результаты исследования UPLIFT подтвердили долгосрочное положительное влияние ТБ на все анализируемые параметры при ХОБЛ. В группе больных, получающих ТБ, увеличивалось время до развития 1-го обострения на 4,1 мес, риск развития обострений снизился на 14%, на такую же величину уменьшился риск развития обострений, требующих госпитализаций, и, наконец, на протяжении 4-летнего лечебного периода уменьшился риск смертности на 16%.9-r2.jpg
Отдельного комментария заслуживает влияние ТБ на долгосрочную динамику ОФВ1, так как именно этот маркер традиционно используется для оценки роли фармакотерапии в уменьшении скорости снижения легочной функции. Как видно на рис. 2, у больных, которым проводилась терапия ТБ, на протяжении всего лечебного периода имели место достоверно более высокие показатели предбронходилатационного ОФВ1, при этом различия с группой плацебо в разных временных интервалах колебались в пределах от 87 до 103 мл. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что показатели ОФВ1, максимально увеличившись к 30-му дню от начала лечения, снижаются до исходных значений лишь спустя 48 мес. Иначе говоря, у больных на фоне ТБ закономерное снижение легочной функции отодвигается практически на 4 года. И тем не менее достоверные различия по скорости снижения ОФВ1 между сравниваемыми группами выявлены не были. По-видимому, отсутствие межгрупповых различий в темпе снижения легочной функции связано с особенностями дизайна исследования, согласно которому в группе плацебо допускалась любая фармакотерапия и около 70% пациентов контрольной группы получали ДДБА или ИКС. Субпопуляционный анализ результатов, полученных в исследовании, подтвердил данное предположение (T.Troosters и соавт., 2009). Так, сравнение группы больных, лечившихся только ТБ (403 пациента), с группой плацебо, в которой не использовались ДДБА и ИКС (407 человек), выявило существенные различия. В группе ТБ постдилататорный ОФВ1 снижался в течение 4 лет в среднем на 42 мл в год, тогда как в группе плацебо на 53 мл в год (р<0,026). Таким образом, анализ «чистого» эффекта ТБ продемонстрировал значимое влияние изучаемого препарата на замедление скорости снижения постбронходилатационного ОФВ1.
С позиции раннего назначения ТБ представляет значительный интерес еще один субпопуляционный анализ, проведенный в исследовании UPLIFT среди больных только со II стадией ХОБЛ (2739 человек). В этой подгруппе у пациентов, лечившихся ТБ, средняя скорость снижения постбронходилатационного ОФВ1 оказалась достоверно меньше по сравнению с группой плацебо: 43 и 49 мл в год, соответственно (p<0,02). Что касается других показателей эффективности ТБ, то они характеризовались теми же закономерностями, что и во всей изученной популяции независимо от тяжести заболевания: у больных со II стадией ХОБЛ терапия ТБ по сравнению с группой плацебо сопровождалась на протяжении всего лечебного периода более высоким качеством жизни, частота обострений была реже, время до 1-го обострения более продолжительным. Таким образом, полученные данные о достоверном влиянии ТБ уже на II стадии заболевания подтверждают мнение о целесообразности раннего начала длительной фармакотерапии данным препаратом, что может модифицировать течение заболевания.
Обобщая результаты многих работ, посвященных эффективности ТБ, включая и полученные совсем недавно в глобальном исследовании UPLIFT, можно сделать следующее заключение. Антихолинергик длительного действия ТБ, являясь эффективным препаратом с высоким профилем безопасности, занимает важное место в терапии ХОБЛ на всех стадиях заболевания независимо от его тяжести. Это обусловлено способностью данного лекарственного средства к модифицирующему влиянию на естественное течение заболевания, что подтверждается устойчивым улучшением легочной функции, достоверным замедлением скорости ее снижения, урежением частоты обострений и в конечном счете - снижением риска смертности. Следует особо подчеркнуть роль ТБ на начальных этапах ХОБЛ, когда показана целесообразность и доказана эффективность его раннего и длительного применения в виде монотерапии. В то же время остается весьма значимой роль ТБ и при лечении более тяжелых стадий ХОБЛ, когда он может синергично использоваться в комбинации с ДДБА и ИКС.
9-r.jpg
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 745
Предыдущая статьяОт простого к сложному: тактика назначения гиполипидемической терапии в условиях поликлиник и стационаров
Следующая статьяВнебольничная пневмония: современные возможности диагностики и антимикробной химиотерапии в условиях поликлиники

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир