Вчера и сегодня ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл остается в ряду препаратов сравнения и выбора

Справочник поликлинического врача №03 2010 - Вчера и сегодня ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл остается в ряду препаратов сравнения и выбора

Номера страниц в выпуске:17-24
Для цитированияСкрыть список
В.Н.Уранов. Вчера и сегодня ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл остается в ряду препаратов сравнения и выбора. Справочник поликлинического врача. 2010; 3: 17-24

Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Впервые слово «ренин» прозвучало в Москве в августе 1897 г. в Большом театре. За год до этого события Scipione Riva-Rocci изобрел непрямой способ измерения систолического артериального давления (АД) и сразу обнаружилось, что выше всего это давление при заболеваниях почек. Профессор стокгольмского Каролинского университета Роберт Тигерштедт решил разобраться в причинах данного явления и рассказать про это на предстоящем через несколько месяцев XII Международном конгрессе врачей в Москве. Вместе с приглашенным в помощники студентом (Per Gustav Bergman) он показал, что внутривенное введение кролику водного экстракта коркового слоя почки сильно повышает давление крови. Авторы заключили, что почка вырабатывает суживающий сосуды белок, и назвали его «ренин» [1]. В докладе «Niere und Kreislauf» («Почка и кровообращение») Тигерштедт рассказал об этом участникам конгресса. В то время Тигерштедт был одной из крупных фигур научной медицины: блестящий экспериментатор, автор известного учебника по физиологии кровообращения [2], член оргкомитета конгресса, председательствовавший на его заседаниях1. Однако никто из сидевших в зале коллег не оценил значимости его доклада. Не распознали его масштаб ни крупнейшие физиологи мира, ни, похоже, сами авторы открытия, опередившего время. В октябре 1897 г. они прекратили работу по ренину, Тигерштедт вернулся на родину, занял кафедру физиологии в Университете Хельсинки, стал исследовать метаболизм и к ренину больше не возвращался, а Bergman вообще ушел из науки и открыл врачебную практику в Мальмё. В итоге, на путь от пионерской работы до целостных представлений о физиологии и патологии ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС) человечеству потребовалось более полувека.
В 1934 г. 40-летнее молчание вокруг ренина нарушил Harry Goldblatt. С сотрудниками он наблюдал повышение АД у собак после пережатия почечной артерии [3]. В 1935 г., практически одновременно, поисками ренина занялись 2 исследовательские группы: Page, Helmer и Kohlstaedt в Индианаполисе (США), Braun-Menendez, Fasciola и Leloir в Буэнос-Айресе (Аргентина). К 1939 г. и те и другие показали, что сам по себе выделяемый почками ренин вазопрессорной активностью не обладает. Выделяемое почками вещество оказалось ферментом, запускающим каскад реакций, приводящих к появлению вазоактивного октапептида (цепочки из 8 аминокислот).
Этот продукт группа из США обозначила как angiotonin [4], аргентинцы назвали его hypertension [5]. Они дискутировали 20 лет о том, кто более прав, а в 1958 г. лидеры 2 групп констатировали идентичность этих веществ. Так октапептид получил знакомое нам гибридное название «ангиотензин II» [6].
Нашлось место и для известного к тому времени предшественника ангиотензина II - напрямую почти неактивного в смысле сосудистого тонуса ангиотензина I [7]. Постепенно начала складываться целостная картина РААС, приобретающая интерес не только для открывателей ее отдельных фрагментов. Современные представления о системе РААС, уровнях ее взаимодействий с симпа-тоадреналовой и брадикининовой системами, а также точках приложения действия применяемых в клинике фармакологических препаратов сведены на рис. 1.4-r1.jpg
Субстрат дальнейших превращений белок-предшественник-ангиотензиноген, принадлежащий к а2-глобулинам плазмы крови, синтезируется преимущественно в печени, хотя экспрессия соответствующей мРНК выявлена также в почках, сердце, головном мозге, сосудах, надпочечниках, яичниках, плаценте и жировой ткани [8]. Из его 453 аминокислот для работы РААС существенна последовательность из первых 12: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu—Val-Ile.
Фрагмент, образующийся при гидролизе связи между лейцином и валином (для наглядности показана удлиненной), есть декапептид ангиотензин I, обладающий слабой вазоконстрикторной активностью. Концентрация ангиотензиногена в крови стабильна, а концентрация ангиотензина I за единицы секунд изменяется в широком диапазоне, чутко отражая активность ренина.
Фермент ренин (340 аминокислот, молекулярная масса 37 кДа, КФ 3.4.23.15)2 - кислая протеаза, секретируется эпителиоидными (модифицированными гладкомышечными) клетками юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почки. Эти клетки называют зернистыми из-за крупных плотных гранул, где резервирован синтезированный проренин. Зернистые клетки локализованы преимущественно в стенке приносящей артериолы, а также в отводящей артериоле и в области плотного пятна. Все они обильно снабжены эфферентной норадренергической иннервацией, поскольку на этом уровне замыкается один из контуров взаимодействия между РААС и симпатоадреналовой системой. Увеличению выхода ренина способствует уменьшение перфузии почки, снижение концентрации ионов Na+ в первичной моче и активация норадреналином b-адренергических рецепторов, а рост объемной скорости перфузии клубочка сопровождается снижением выделения ренина.
Гидролиз пептидной связи между фенилаланином и гистидином в ангиотензине I, он же ангиотензин-(1-10): Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe—His-Leu (для наглядности показана удлиненной) отщепляет гистидин и лейцин, образуя главный эффектор РААС - окта-пептид ангиотензин II, или ангиотензин-(1-8): Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro—Phe.
Эту реакцию, как и протеолитическую инактивацию брадикинина и калликреина до неактивных метаболитов, катализирует экзопептидаза АПФ (КФ 3.4.15.1) [9] -один из уровней координация между РААС и брадикининовой системами. Основной пул АПФ локализован на мембранах разных клеток (эндотелиальных, эпителио-цитов проксимальных почечных канальцев, нейроэпи-телиоцитов), а его молекулы, утратившие домен фиксации в мембране, циркулируют в плазме крови. Преобладающее количество АПФ экспрессировано на мембране эндотелиоцитов сосудов легких. Избыток фермента проявляется тем, что скорость образования ангиотензи-на-(1-8) определяется количеством доступного субстрата (ангиотензина I) [10]. Этот путь превращения ангио-тензина-(1-10) в ангиотензин-(1-8) в настоящее время принято рассматривать как плазменный (циркулирующий) компонент РААС.
Как тканевый, локальный компонент РААС часто обозначают существенно менее мощный альтернативный путь превращения ангиотензина I в ангиотензин II на уровне тканей-мишеней разными киназами, например химазой, катепсином G, тонином. Ранее полагали, что активность плазменного компонента РААС изменяется быстро, но оказывает кратковременные эффекты, а активность тканевых РААС нарастает постепенно, но сохраняется долговременно. С последней связывали активацию протоонкогенов, стимуляцию гипертрофии и развитие фиброза. На самом деле различия не в том, где образовалась данная молекула, а в том, какому рецептору удалось ее связать и какие внутриклеточные сигнальные пути активировать или приостановить.
Действие ангиотензина II реализуется через специфические рецепторы, которых известно 4 типа. Лучше изучены рецепторы 1-го типа (АТ^). Их активация3 высвобождает а-субъединицу белка G (G ), активирует фосфолипазу C (КФ 3.1.4.3), запускает пути мобилизации внутриклеточного Ca2+, активирует НАДФ^оксидазу (КФ 1.6.3.1) и тормозит образование оксида азота (NO), инактивируя синтезирующий его фермент NOS (КФ 1.14.13.39). Активация каскада митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK, КФ 2.7.11.24) влияет на транскрипцию генома клетки [11]. В итоге сосуды сужаются, активируются процессы гипертрофии, пролиферации и воспаления. Таких рецепторов много в сердце, кровеносных сосудах, почках, надпочечниках, головном мозге, легких. Рецепторы 2-го типа АТ^ работают в противоположном направлении: через а-субъединицу белка G (Gai) активируют широкий спектр фосфатаз, что стимулирует синтезирующий NO фермент NOS (КФ 1.14.13.39), а через фосфатазу (КФ 3.1.3.48) MAPK подавляет сигнальный путь MAPK. В итоге сосуды расширяются, а влияния на транскрипцию генома становятся иными - происходит стимуляция апоптоза и оказывается антипролиферативный эффект. Эти рецепторы преобладают в эмбриональном периоде, поскольку стимулируют дифференцировку и развитие эмбриональных тканей, а после рождения их пул резко сокращается. Функции АТзR не изучены, а АТ4R регулируют синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1 [12].
Степень экспрессии рецепторов разных типов в разных тканях-мишенях приводит к тому, что на органном уровне действие ангиотензина II у взрослого человека проявляется констрикцией артериол, повышением сократимости миокарда, ростом реабсорбции Na+ в почке, увеличением высвобождения вазопрессина, альдо-стерона и ренина, облегчением симпатической передачи и усилением чувства жажды. Все перечисленное не может не привести в физиологических условиях к увеличению эффективного объема кровообращения с неизбежным ростом перфузии ЮГА и подавлением высвобождения ренина, замыкая петлю обратной связи регуляции РААС.
Патофизиологически значимо, что кроме вазоконстрикции (в том числе и коронарных артерий!) с подъемом АД под действием ангиотензина II нарастает концентрация внутриклеточного Ca2+ (чревато развитием аритмий!), активируются провоспалительные цитокины и увеличивается окисление липопротеидов низкой плотности (способствует атерогенезу и дестабилизации атероматозной бляшки!), стимулируется выброс норадреналина, альдостерона, вазопрессина и эндотелина-1, нарастает активность ингибитора активатора плазмино-гена PAI-1, активируется тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза, запускаются процессы гипертрофии миокарда и мышечной оболочки сосудов [13].

ИАПФ

У человечества есть все основания сказать спасибо всем гадюкам за то, что одна из них - бразильская жара-рака (Bothrops jararaca, более ядовита, чем привычная европейцам гадюка обыкновенная) помогла найти способ фармакологического воздействия на РААС. Ее укус приводит к сильному, иногда смертельному падению АД. В 1960 г. Ferreira из яда жарараки выделил «вызывающий паралич сосудов брадикининпотенцирующий фактор» [14], который защищал эндогенный брадикинин от разрушения кининазой II (известной также как карбоксикатепсин, пептидилпептидаза или АПФ - КФ 3.4.15.1) [15]. Его синтетический аналог тепротид (синонимы: нонапептид, SQ20881) оказался пригодным только для внутривенного применения и достаточно токсичным, а потому в клинику не пошел. В 1975 г. появился каптоприл [16] - 1-й синтетический ИАПФ, который можно было принимать внутрь, а в апреле 1976 г. была опубликована 1-я работа о его успешном клиническом применении при артериальной гипертонии (АГ), резистентной к известным тогда методам лечения. Неудобства каптоприла были связаны с небольшим периодом полуэлиминации (около 3 ч, поэтому необходимо 3-4 приема на сутки) и тем, что у некоторых больных развивался сухой кашель. Успех каптоприла сориентировал усилия на поиске и выпуске других ИАПФ, свободных от этих недостатков.
В 1980 г. появился эналаприл с периодом полуэлиминации практически втрое большим, чем у каптоприла. Его уже можно было принимать 1-2 раза в сутки.
Начался отсчет 15-летнего период выхода на рынок США впервые синтезированных и прошедших полный цикл испытаний лекарственных препаратов ИАПФ под защищенными патентом оригинальными названиями -брендами. Последняя четверть XX в. получила название «эра ИАПФ». В это время Управление США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (United States Food and Drug Administration -FDA) одобрило для выхода на рынок практически все ИАПФ (табл. 1).
4-t1.jpg
Клинический успех ИАПФ был велик, с 1996 г. в широкую продажу начинают поступать генерики - воспроизведенные лекарственные препараты, обладающие доказанной лечебной взаимозаменяемостью с оригинальными брендами, срок патентной защиты которых истек.
Параллельно появлению ИАПФ, а также в его результате подходы к лечению и цели терапии стали смещаться от сиюминутных задач (купировать жалобы и облегчить симптоматику при данной нозоформе - снять боли, нормализовать АД, устранить одышку и т.п.) к завтрашним, т.е. к улучшению прогноза и увеличению средней ожидаемой продолжительности жизни. В кардиологической клинике эта тенденция нашла отражение, в частности, в разработке под руководством Юджина Браунвальда представлений о кардиологическом континууме (рис. 2) [17].4-r2.jpg
Большого распространения в русскоязычной литературе эти представления не получили. Возможно, это связано с тем, что исходный cardiovascular continuum был калькирован как «сердечно-сосудистый континуум». Философский термин «континуум» означает непрерывность, неразрывность явлений или процессов. Соответственно, «сердечно-сосудистый континуум» ассоциируется с неразрывностью сердечно-сосудистой системы, смещая смысл в область анатомической целостности структуры. Авторы же - бостонские кардиологи - пытались 20 лет назад подчеркнуть непрерывность кардиологической патологии. Для них кардиологический континуум означал, что привычные, а потому якобы неопасные факторы запускают детерминированные процессы, десятилетиями текущие подспудно, незаметно, но императивно приводящие к тому, что в научной литературе принято обозначать как твердые конечные точки сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы постулировали, что этот континуум в идеале следует разорвать, а на практике - замедлить его течение. Фактически они предложили заменить заклинание «болезнь легче предупредить, чем лечить» на перечень конкретных действий, основанный на данных клинических испытаний в рамках доказательной медицины.
Чудом, возведшим эналаприл в ранг «золотого стандарта», стали данные клинического исследования CONSENSUS, опубликованные в 1987 г. [25]. Это рандомизированное двойное слепое сравнение эналаприла с плацебо по данным наблюдения от 1 сут до 20 мес за 253 случаями хронической недостаточности кровообращения (ХНК) IV функционального класса по классификации NYHA. В первые 6 мес терапии эналаприл достоверно снизил относительный риск смерти на 40%, через 1 год - на 31%, а к концу исследования - на 27% [26]. Значит, при терминальной хронической СН (ХСН) прогноз можно улучшить: таблетка эналаприла, принятая сегодня, на 1/3 снижает вероятность умереть завтра, и это положение сохраняет силу для каждого дня последующей жизни.
Данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования V-HeFT II опубликованы в 1991 г. [27]. В нем сравнили влияние эналаприла и комбинации изосорбида динитрата с гидралазином на смертность по наблюдению 804 случаев (ХСН) в течение 0,5-5,7 года. Показали достоверное снижение смертности на эналаприле, доказав, что он в большей мере улучшает прогноз при ХНК, чем прямые вазодилататоры. Эналаприл стал препаратом выбора при выраженной ХНК.


1 Родившийся в городе Гельсингфорсе и потому подданный Российской империи Robert Adolf Armand Tigerstrdt (1853-1923) впос¬ледствии стал членом Нобелевского комитета и в этом качестве был номинатором, т.е. номинировал на Нобелевскую премию авторов выдающихся открытий тех лет, в частности И.П.Павлова.
2 Во избежание путаницы для каждого из упоминаемых ферментов приведен код Международной классификации и номенклатуры ферментов (КФ).
3 Подробнее о внутриклеточных последствиях активации рецептора AT 1 R см.: Справочник поликлинического врача. 2009; 8: 28.
Завершенное через 5 лет испытание SOLVD (рандомизированное двойное слепое сравнение в течение более 3 лет применения эналаприла и плацебо в 11 024 случаях ХНК показало, что эналаприл помогает не только на терминальных, но и на всех этапах развития ХСН [28]. Энала-прил достоверно снижал риск смерти от прогрессирова-ния ХНК на 29%, а смерти от любой причины - на 16%. Средняя ожидаемая продолжительность жизни за время наблюдения увеличилась на 3 мес, а стоимость лечения за 1 год уменьшилась на 720 дол. США (в основном за счет уменьшения необходимости госпитализаций).
Дальнейшее прослеживание судьбы пациентов, включенных в исследование SOLVD, показало, что прием эналаприла повысил 12-летнюю выживаемость, увеличив среднюю ожидаемую продолжительность жизни примерно на 1 год [29]. За время исследования новые случаи сахарного диабета у пациентов, принимающих эналаприл, развивались почти в 4 раза реже, чем на плацебо. Факт применения эналаприла оказался самым мощным прогностическим фактором снижения риска развития диабета, тем более значимым, чем выше (хоть и в пределах нормы!) исходный уровень глюкозы в крови натощак. Сходные данные SOLVD представило и относительно профилактики срыва в мерцательную аритмию (МА). В ходе исследования МА возникла на фоне приема эналаприла в 4 раза реже (10 случаев на эналаприле и 45 -на плацебо), а данные многофакторного анализа засвидетельствовали, что применение эналаприла - самый мощный из прогностических факторов снижения риска развития МА [30].
К 2003 г. исследование ANBP2 (рандомизированное открытое со слепой оценкой исследование 6083 случаев АГ без обострений сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 мес) сравнило эффект применения эналаприла и диуретиков [31]. Снижение АД на эналаприле и мочегонных было практически одинаковым и составило через 5 лет терапии 26/12 мм рт. ст., но распространенность осложняющих течение АГ сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин на эналаприле достоверно снизилась на 17%. Стало очевидно, что эна-лаприл улучшает прогноз при АГ не только за счет снижения АД. Многими исследованиями доказано, что длительная терапия эналаприлом нормализует АД не хуже, чем препараты других классов (TOMSH, STOP-Hypertension) [32, 33], но улучшают прогноз в большей степени (ABCD, ANBP2) [34].
В ходе лечения АГ доказана способность эналаприла обеспечивать кардиопротективный эффект (CATCH, PRESERVE) [35, 36]. В 5-летнем исследовании влияния эналаприла установлено достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) 39%, увеличение фракции выброса ЛЖ и достоверное уменьшение дисперсии интервала QT, что соответствует снижению риска развития желудочковых аритмий [37].
Известно, что в ходе инфаркта миокарда (ИМ) уровень ангиотензина II повышается более чем в 8 раз [38], а среди его последствий - перестройка (ремоделирование) ЛЖ, выражающаяся в изменении конфигурации полости с нарушением хронотопографии сокращения сердца вплоть до клинически манифестной ХСН. По данным японского исследования 2005 г. [39], где проследили в течение полугода судьбы 257 пациентов, перенесших острый ИМ, применение эналаприла по 2,5-10 мг или ло-зартана по 25-100 мг/сут в течение 6 мес замедляло темп развития ремоделирования ЛЖ и уменьшало смертность и распространенность осложнений после ИМ. Эналаприл оказался достоверно эффективнее лозартана. Подобное преимущество было показано и для других ИАПФ, например в исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) [40].
Объяснить преимущества ИАПФ над сартанами в плане замедления, а то и обращения вспять процессов ремоделирования сердца помогает учет точек приложения действия препаратов этих классов лекарственных средств (см. рис. 1). C09AA - ИАПФ, уменьшая общее количество ангиотензина II, снижают вероятность связывания ли-ганда всеми типами рецепторов, в том числе и АТ^ и AT2R. Сартаны же (C09C) препятствуют только воздействию ангиотензина II АТ^. Очевидно, что количество доступного для связывания ангиотензина II при этом неизбежно увеличивается, что фактически эквивалентно стимуляции рецепторов AT2R. Последние (рецепторы AT2R) вмешиваются в регуляцию транскрипции генов, в частности через ядерные рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors - PPAR). В итоге этот путь ремоделирования ИАПФ подавляют, а сартаны - активируют.
Практически все ИАПФ доказали эффективность применения на любой стадии кардиологического континуума, а также и то, что любой из них у «некоторых больных» вызывает кашель. Постепенно выяснилось, что кашель клинически, безусловно, побочный эффект, но патофизиологически - имманентное проявление основного действия, а именно - ингибирования АПФ (который, напомним, локализован преимущественно в легких и не только преобразовывает ангиотензин I в ангиотен-зин II, но и инактивирует брадикинин). Генетические предпосылки пока не ясны и невозможно заранее определить «предрасположенных лиц». Они, как и 30 лет назад, манифестируют кашлем, обусловленным раздражением неинактивированным брадикинином легочных рецепторов. Кашель у отдельных пациентов, таким образом, есть присущий всем ИАПФ «классовый эффект» и, чтобы избавиться от него, не следует искать «меньше вызывающий кашель» другой ИАПФ среди «современных, но дорогих» препаратов. Логично в таких случаях переходить на подавляющие активность РААС препараты других классов, например, C09C - ингибиторы ангио-тензина II (в отечественной литературе их обычно обозначают как антагонисты рецепторов к ангиотензину II), C09XA - ингибиторы секреции ренина (например али-скирен - бренд расилез) или C03DA - антагонисты аль-достерона (см. рис. 1). Таков же порядок действий и в случаях, когда пациент афроамериканец, у них, как известно, реакция на ИАПФ значимо менее выражена, чем у представителей белой расы.
Итак, в настоящее время доказано, что все ИАПФ обладают кардио-, вазо-, нефрометаболопротективными эффектами:
  • Кардиопротекторные - уменьшение посленагрузки за счет артериальной вазодилатации, а преднагрузки на миокард за счет увеличения емкости венозной системы без развития рефлекторной тахикардии, замедление процессов ремоделирования, уменьшение симпатического тонуса и антиаритмический эффект, в том числе и при реперфузионных желудочковых аритмиях.
  • Вазопротекторные - вазодилатация, в том числе и коронарная, антиатерогенное действие, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки, восстановление и улучшение эндотели-альной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза.
  • Нефропротекторные - снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации, увеличение натрийуреза и уменьшение ка-лийуреза, уменьшение микроальбуминурии и протеинурии, увеличение диуреза, снижение креатинина и мочевины сыворотки крови, снижение пролиферации мезангиальных клеток и активности провоспалительных цитокинов в почечной ткани. Применение ИАПФ позволяет на несколько лет продлить додиализный период, значимо замедляя темп развития хронической почечной недостаточности (ХПН), а потому показано как при первичных почечных заболеваниях, так и при вторичных нефропатиях (особенно при диабетической нефропатии) [41].
  • Метаболические эффекты - усиление распада липопротеидов очень низкой плотности, снижение синтеза триглицеридов, ускорение образования холестерина липопротеидов высокой плотности, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы. Показано, что постоянное применение ИАПФ позволяет на несколько лет отсрочить наступление терминальной стадии ХПН.
Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз, качество жизни [42] и редкости побочных реакций ИАПФ прочно заняли 1-е место по использованию в клинике внутренних болезней. А среди ИАПФ за эналаприлом закрепился наиболее широкий перечень показаний к применению, включающий АГ, ХСН, ишемическую болезнь сердца (ИБС), в том числе и острый ИМ, а также ХПН и инсулиннезависимый сахарный диабет. Доказательная база по применению эналаприла составляет 14 крупных исследований, объединяющих более 30 тыс. пациентов.
По мере накопления данных клинических исследований представление об универсальном классовом эффекте ИАПФ дополнилось сведениями о различиях между представителями этого класса. Так, не удалось доказать ожидаемое снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений в крупных многоцентровых исследованиях трандолаприла ^EACE) [43] и квиналаприла (QUIET) [44] на фоне ИБС без дисфункции ЛЖ, а в сходных исследованиях рамиприл (НОРЕ) [45] и периндоприл (EUROPA) [46] достоверно снижали риск кардиова-скулярных катастроф.

Какой из препаратов ИАПФ выбрать?

В нашей стране ИАПФ представлены 12 международными непатентованными наименованиями (МНН) в форме множества генерических препаратов. Данные о химическом составе, растворимости в полярных и неполярных растворителях, биодоступности, скорости всасывания и степени связывания с белками плазмы, о том, какой из препаратов действует напрямую, а какой является пролекарством, мало помогают клиницисту сравнить между собой представленные на рынке близкие по действию лекарства, в частности ИАПФ, и выбрать из них наиболее подходящий для данного конкретного случая. Недаром среди врачей-практиков всеобщее распространение получили представления о «классовых» эффектах ИАПФ, т.е., что все они оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие, а также обладают сходным спектром возможных побочных эффектов.
С 1996 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ввела Международную систему классификации лекарственных препаратов АТС/DDD (Anatomical Therapeutic Chemical / Defined Daily Dose Classification System), которая принята Минздравом РФ как Анатомо-терапевтическо-химическая (АТХ) классификация лекарственных средств. Для стандартизации оценки потребления лекарственных средств эта система включает понятие DDD (defined daily dose) - установленная суточная доза. Эту техническую единицу измерения в процессе разработки понятийного аппарата первоначально обозначали как ADD (agreed daily dose) - согласованная суточная доза. Величину DDD определяют эксперты Центра ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств в Осло (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), формализуя компромиссный результат анализа материалов из разных стран о величинах реально прописываемых суточных доз (PDD - prescribed daily dose) лекарственного средства, применяемого по основному показанию в рамках лечебной и/или поддерживающей терапии (за исключением лекарственных средств, использующихся исключительно с профилактической целью) у взрослого пациента массой тела 70 кг [47]. DDD не руководство для клинической практики, а инструмент для ее формальной оценки и инструмент сравнивания близких по действию препаратов, поскольку, по определению, в условиях DDD их клинический эффект должен быть идентичным.
В настоящее время код ATC с уточнением DDD присвоен 16 ИАПФ, которые сведены в табл. 2.
4-t2.jpg
Исходя из того, что DDD разных ИАПФ дает эквивалентный эффект, можно попытаться оценить активность каждого лекарственного средства. Так, активность препаратов ИАПФ, зарегистрированных в РФ, по критерию величины DDD распределяется следующим образом:
трандолаприл > рамиприл = цилазаприл > перин-доприл > спираприл > лизиноприл = эналаприл > моэксиприл = фозиноприл = хинаприл > зофено-прил > каптоприл.
Первый член ряда отличается от последнего в 25 раз. Существенно более корректно сравнение доз не в метрических, а в молярных (в данном случае микромолярных) концентрациях:
трандолаприл > цилазаприл > рамиприл > перин-доприл > спираприл > лизиноприл > эналаприл > фозиноприл > моэксиприл > хинаприл > зофено-прил > каптоприл.
Различия между 1-м и последним членами этого ряда уже в 50 раз.
Важнейшим фактором лечебного процесса является стоимость терапии. Корректно сравнить цены на разные лекарственные препараты можно на основе DDD, приняв за критерий стоимость месячной монотерапии.
Эналаприл - безусловный лидер. По экономической доступности он практически вдвое опережает занимающий 2-е место каптоприл. Такое положение сложилось исторически, в частности и потому, что из всех препаратов ИАПФ именно эналаприл включен в издаваемый с 1997 г. Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, начиная с 14-го издания этого документа (март 2005 г.). Перечень отражает список минимальных потребностей в лекарственных средствах базовой системы здравоохранения, поэтому включает самые эффективные, безопасные и оптимальные с точки зрения затрат лекарственные средства, предназначенные для лечения приоритетных патологических состояний. В свою очередь, как приоритетные выделяют те патологические состояния, которые наиболее значимы для общественного здравоохранения с учетом возможностей безопасного и эффективного лечения.
4-r.jpg
Согласно данным поддержанного ВОЗ Объединенного национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД 50-70% пациентов с АГ нуждаются в комбинированной терапии, поскольку монотерапия недостаточно эффективна, а комплаенс (способность пациента соблюдать рекомендованный режим приема препарата) оставляет желать лучшего [48]. В таких случаях удобны комбинированные препараты, например комбинации эналаприла с гидрохлортиазидом.
Наконец, 7-й отчет Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (2003 г.) в ургентных случаях (гипертонический криз с манифестной энцефалопатией) дает единственную рекомендацию по применению ИАПФ - внутривенное болюсное введение эна-прилата (активный метаболит эналаприла) в дозе 1,25-5 мг внутривенно с периодом в 6 ч [49].
Из всех доступных в России препаратов эналаприла только Энап предоставляет весь спектр возможностей от любой удобной для монотерапии дозировки до комплексного лечения, а также ургентной терапии (табл. 3).
4-t3.jpg
Список литературы - в редакции.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 894
Предыдущая статьяМетаболический препарат Нейрокс для терапевта
Следующая статьяОсновные принципы питания больных пожилого возраста

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир