Лечение внебольничной пневмонии у взрослых: место «респираторных» фторхинолонов

Справочник поликлинического врача №03 2011 - Лечение внебольничной пневмонии у взрослых: место «респираторных» фторхинолонов

Номера страниц в выпуске:16-21
Для цитированияСкрыть список
А.И.Синопальников1, А.А.Зайцев2. Лечение внебольничной пневмонии у взрослых: место «респираторных» фторхинолонов. Справочник поликлинического врача. 2011; 3: 16-21
Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней. В пяти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) ежегодно ВП переносят порядка 3 млн человек. В США каждый год диагностируется 5–6 млн случаев ВП, в России (расчетные данные) общее число больных составляет более 1,5 млн человек в год. Актуальность данного заболевания обусловливается также высокой летальностью. Согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, летальность при пневмонии уступает таковой только при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых.

Этиология

Наиболее актуальным возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. «Атипичные» микроорганизмы – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К редким (3–5%) возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, еще реже встречаются случаи заболевания, ассоциируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными бактериями. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии.

Особенности антибактериальной терапии

Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности. С практической точки зрения целесообразно выделять группы пациентов с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести ВП, для каждой из которых с большой вероятностью возможно предсказать этиологию заболевания, а также чувствительность потенциального возбудителя (табл. 1).
4-t1.jpg
Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае присутствия антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (увеличивается роль S. aureus и семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в указанных клинических ситуациях чаще имеют место неэффективность стартовой антибактериальной терапии, развитие осложнений и фатальные исходы заболевания.

Выбор антибиотика

При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы:
  • антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП;
  • высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента;
  • приемлемый профиль безопасности;
  • оптимальный режим дозирования (кратность приема не превышает 2 раз в сутки, в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения);
  • минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
В настоящее время наибольшее значение в лечении ВП у взрослых пациентов приобрели b-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и «респираторные» фторхинолоны.

b-Лактамы

К положительным сторонам b-лактамов следует отнести бактерицидную активность против типичных возбудителей ВП, однако к недостаткам этого класса антибиотиков необходимо отнести: отсутствие активности в отношении «атипичных» возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp.); устойчивость ряда штаммов H. influenzae, продуцирующих b-лактамазы, к аминопенициллинам; недостаточную активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении S. pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину; а также в ряде случаев низкую комплаентность терапии (режим дозирования большинства антибиотиков данной группы – 3 раза в сутки в течение 7–10 дней). В настоящее время едва ли не повсеместно все большую актуальность приобретает проблема распространения штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину, причем многие из них обладают устойчивостью сразу к нескольким классам антибиотиков (полирезистентные штаммы).

Тетрациклины

С учетом фармакокинетических особенностей, хорошей переносимости и удобства применения наиболее приемлемым препаратом среди тетрациклинов является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S. pneumoniae, H. influenzae) и «атипичных» микроорганизмов; несомненным достоинством антибиотика является его низкая стоимость. Однако высокая частота выделения тетрациклинорезистентных штаммов пневмококка в России (27,5–29,6%) не позволяет использовать его в режиме монотерапии для лечения ВП.

Макролиды

Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) активны в отношении как типичных, так и атипичных возбудителей ВП. Однако следует учитывать преимущественно бактериостатический механизм действия препаратов (риск индукции и селекции устойчивых штаммов микроорганизмов) и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи при их назначении. Так, по данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997 г., от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S. pneumoniae обладали резистентностью к макролидам. Согласно результатам другого международного многоцентрового исследования PROTEKT распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составляет 31,5%. В этой связи применение данного класса антибиотиков в режиме монотерапии нецелесообразно у пациентов с факторами риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae или грамотрицательных энтеробактерий (пожилой или старческий возраст; системная антибактериальная терапия, проводимая в предшествующие 3 мес; осложненное или тяжелое течение заболевания, наличие сопутствующих заболеваний – застойной сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ, сахарного диабета – СД и др.).

«Респираторные» фторхинолоны

В этом контексте особого внимания заслуживают так называемые «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) с повышенной по сравнению с «классическими» фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин) активностью в отношении S. pneumoniae (независимо от его чувствительности к пенициллинам и макролидам) и атипичных возбудителей.
Здесь следует напомнить, что первый представитель класса хинолоновых антибиотиков – налидиксовая кислота – был открыт в 1962 г. На протяжении более чем двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Новый этап развития препаратов был представлен появлением в 1980-е годы фторированных соединений (фторхинолонов) с принципиально новым уровнем антимикробной активности: антибиотики оказались высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей – ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов ограничивала их применение при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в том числе и при ВП. Следующий этап развития хинолонов (1990-е годы) связан с появлением ди- и трифторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно S.  pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данные качества и обусловили название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям хинолонов/фторхинолонов.
«Респираторные» фторхинолоны обладают высокой бактерицидной активностью в отношении всех потенциальных возбудителей ВП (табл. 2).
4-t2.jpg
Все «респираторные» фторхинолоны характеризуются высокой биодоступностью и быстрой гастроинтестинальной абсорбцией, а также имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 раз в сутки. Такой режим дозирования является одним из важных факторов комплаентности (приверженности пациента лечению).
Наилучшим антипневмококковым эффектом обладают гемифлоксацин и моксифлоксацин. Моксифлоксацин характеризуется также высокой активностью против анаэробов, сравнимой с таковой имипенема, метронидазола и клиндамицина. Для фторхинолонов характерна концентрационнозависимая бактерицидная активность в отношении пневмококков. Наибольшие значения ПФК/МПК в отношении пневмококка демонстрируют моксифлоксацин и гемифлоксацин (96 и 97–127 соответственно), тогда как у левофлоксацина этот параметр занимает пограничное положение – 40 (табл. 3). Здесь следует отметить, что существенно более низкая (по сравнению с моксифлоксацином и гемифлоксацином) антипневмококковая активность левофлоксацина несет в себе повышенный риск индукции резистентных штаммов S. pneumoniae к левофлоксацину и остальным «респираторным» фторхинолонам.
4-t3.jpg
«Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочке бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций.
В отличие от левофлоксацина моксифлоксацин и гемифлоксацин лишь в 19 и 27% соответственно выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т.е. элиминация антибиотика осуществляется преимущественно неренальными путями, что не требует коррекции дозы антибиотика у пациентов с почечной недостаточностью.

Ступенчатая терапия

Левофлоксацин и моксифлоксацин доступны в лекарственных формах как для перорального, так и парентерального применения, что позволяет их использовать в рамках ступенчатой терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. В противоположность этому гемифлоксацин назначается только внутрь, что ограничивает область его применения преимущественно нетяжелыми формами заболевания.

Преимущества ступенчатой терапии

  • Для пациента:
1) уменьшение количества инъекций, благодаря чему лечение становится более комфортным;
2) снижение риска возникновения постинъекционных осложнений (флебитов, абсцессов, катетерассоциированных инфекций);
3) сокращение срока госпитального лечения благоприятно отражается на психоэмоциональном состоянии пациента и позволяет снизить частоту нозокомиальных инфекций.
  • Для стационара:
1) уменьшение затрат в связи с меньшей стоимостью пероральных антибиотиков;
2) устранение дополнительных расходов на специальные медицинские принадлежности (шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов и т.д.);
3) более ранняя выписка больного из стационара и, соответственно, существенное снижение материальных расходов.
В настоящее время усилия экспертов во всем мире направлены на «сохранение» столь уникального класса антибиотиков для клинической практики. В этой связи их применение должно быть актуализировано, т.е. прежде всего у пациентов групп риска.
Это нашло отражение в новых отечественных рекомендациях по лечению ВП у взрослых, в которых «респираторные» фторхинолоны рассматриваются как препараты выбора наравне с b-лактамами и макролидами у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших антибиотики за последние 3 мес (табл. 4).
4-t4.jpg

Резистентность микроорганизмов к «респираторным» фторхинолонам

Несмотря на то, что в основном резистентность к данной группе антибиотиков остается невысокой, в ряде стран (Южная Корея, Гонконг) вследствие бесконтрольного применения уже наблюдается клинически значимая резистентность S.   pneumoniae к левофлоксацину. В Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам, в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к левофлоксацину и моксифлоксацину. Однако общие тенденции свидетельствуют о том, что наибольший рост антибиотикорезистентности наблюдается к левофлоксацину, напротив, моксифлоксацин характеризуется низкими темпами роста резистентных штаммов пневмококка (см. рисунок). Для гемифлоксацина таковых данных не существует вследствие пока еще короткого периода клинической практики.4-rr.jpg

Безопасность применения

История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и др.). В то же время «респираторные» фторхинолоны – левофлоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин характеризуются благоприятным профилем безопасности. Одним из наиболее безопасных фторхинолонов является моксифлоксацин, для которого характерно отсутствие нефро- и фотототоксичности. Моксифлоксацин не оказывает влияния на продолжительность интервала QT. При применении препарата не зарегистрировано ни одного случая артрита или тендинита.
В настоящее время существует значительное количество исследований, посвященных анализу препарата при лечении пациентов с ВП, на основании которых можно сделать вывод о его высокой эффективности при лечении данного заболевания. Кроме того, использование мокси-флоксацина по сравнению с другими режимами терапии характеризуется высокой рентабельностью лечения.

Практические рекомендации

Как было отмечено, наибольшие трудности возникают при лечении пациентов с факторами риска резистентных штаммов S. pneumoniae. К числу последних относятся: возраст больных старше 65 лет, системная антибиотикотерапия в последние 3 мес, терапия системными глюкокортикостероидами также в последние 3 мес, сопутствующие заболевания (ХОБЛ, СД, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), иммунодефицитные состояния. Современные требования и рекомендации по ведению данной категории больных включают использование комбинированной терапии b-лактам («защищенные» аминопенициллины) + макролид либо монотерапию «респираторным» фторхинолоном.
У пациентов пожилого и старческого возраста, в том числе проживающих в домах престарелых, кроме высокой частоты обнаружения антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в развитии заболевания возрастает роль
b-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки, S. aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae, коинфекция атипичных (внутриклеточных) микроорганизмов. Кроме того, у пожилых больных возрастает риск аспирации (риск анаэробной инфекции), особенно при наличии серьезной гериатрической патологии (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, последствия острого нарушения мозгового кровообращения). В этой связи у такого рода пациентов рекомендуются либо комбинированная терапия амоксициллин/клавуланат + макролид, либо «респираторные» фторхинолоны. Из числа последних предпочтительны препараты, обладающие, кроме всего прочего, антианаэробной активностью (моксифлоксацин). В частности, по данным многоцентрового проспективного двойного слепого сравнительного исследования эффективности ступенчатой терапии у больных ВП в возрасте старше 65 лет, моксифлоксацин показал лучшую эффективность по сравнению с левофлоксацином: клиническая эффективность лечения составила 92,2 и 87,9% соответственно.
4-r.jpg
В настоящее время имеются данные контролируемых исследований о высокой эффективности монотерапии «респираторными» фторхинолонами при тяжелой ВП, сравнимой с комбинированным лечением b-лактам + макролид. Однако подобные исследования немногочисленны, вследствие чего отечественные эксперты до настоящего времени рекомендуют в качестве альтернативной схемы лечения тяжелой ВП применение моксифлоксацина и левофлоксацина в комбинации
с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цеф-триаксон).
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 750
Предыдущая статьяБоли в шее: патофизиология, дифференциальная диагностика, терапия
Следующая статьяПоражение головного мозга как органа-мишени артериальной гипертонии: как выявить и можно ли избежать?

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир