Лечение артериальной гипертензии 1–2-й степени комбинацией b-адреноблокатора бисопролола с низкой дозой гидрохлортиазида

Справочник поликлинического врача №03 2012 - Лечение артериальной гипертензии 1–2-й степени комбинацией b-адреноблокатора бисопролола с низкой дозой гидрохлортиазида

Для цитированияСкрыть список
А.А.Кириченко. Лечение артериальной гипертензии 1–2-й степени комбинацией b-адреноблокатора бисопролола с низкой дозой гидрохлортиазида. Справочник поликлинического врача. 2012; 3: 

Артериальная гипертензия (АГ) – один из ведущих факторов риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности, имеется у 40% взрослого населения Российской Федерации. Лишь у 22% из них лечение можно считать достаточно эффективным.
Лечение обычно начинают с назначения одного антигипертензивного препарата в сочетании с рекомендациями по коррекции неблагоприятных факторов образа жизни. Однако в подавляющем большинстве случаев монотерапия не позволяет достичь целевых значений артериального давления (АД). Так, в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), которое включало 18 790 пациентов с АГ из 26 стран в возрасте 50–80 лет, на момент включения монотерапию получали 59% исследуемых, а через 3,2 года – только 32%. Кроме того, в этом исследовании была продемонстрирована большая частота достижения целевого уровня диастолического АД (ДАД) на фоне применения комбинированной терапии. Клиническая практика также подтверждает, что комбинация двух и более препаратов способна привести к более выраженному и надежному снижению высокого АД, и эти представления получили наглядные доказательства в многочисленных клинических исследованиях.

Комбинированная терапия
04foto_3.jpgПреимущество комбинированной терапии заключается прежде всего в том, что в патогенезе АГ задействовано несколько механизмов: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатической нервной системы, объемзависимые механизмы; воздействие на все патогенетические компоненты возможно только при назначении препаратов нескольких классов.
Увеличение частоты применения комбинированной терапии обусловлено и лучшей ее переносимостью, так как увеличение дозы препарата при монотерапии может привести к появлению дозозависимых побочных эффектов, субъективно неприятных для пациента, снижая качество его жизни: нарушения сна с тревожными сновидениями, изменения настроения, эректильная дисфункция, усиленный рост пушковых волос на лице у женщин, прибавка массы тела, ночной диурез и многое другое. Однако снижение дозы препарата уменьшает его антигипертензивный эффект, тогда как рациональная комбинация невысоких доз гипотензивных лекарств позволяет свести число побочных эффектов к минимуму. Поэтому при неэффективности монотерапии в средних терапевтических дозах применение низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств предпочтительнее, чем монотерапия прежним препаратом, но в максимальной дозе.
В наибольшей степени проблема эффективного и безопасного лечения АГ актуальна для пациентов с мягкой и умеренной АГ, когда само по себе наличие повышенного АД довольно часто бессимптомно. В таких случаях крайне важно, чтобы лечение АГ не представляло для больного больше неприятностей, чем само заболевание.

Исследования
01foto_3.jpgВ связи с перечисленным для достижения целевого уровня АД все чаще применяется комбинированная терапия. Так, в крупных клинических исследованиях для достижения целевого АД использовалась комбинация 2 и более препаратов: в исследовании SHEP доля таких больных составила 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP-Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%. По данным одной из крупнейших российских фармакоэпидемиологических программ ПИФАГОР, комбинированную терапию получают 82% пациентов с АГ.
Выбор препарата основывается на профиле сопутствующей патологии, опыте предшествующего лечения, стоимости лекарственного средства и предпочтении больного.

SHEP
Рациональность комбинации b-адреноблокатора (БАБ) и диуретика была продемонстрирована в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), в котором приняли участие более 5 тыс. пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией. В нем показано, что комбинация хлорталидона и атенолола позволяла добиться статистически достоверного снижения систолического АД (САД) и частоты инсультов.
Рациональность подобной комбинации обусловлена прежде всего тем, что диуретик нейтрализует ряд нежелательных эффектов (БАБ: задержку в организме натрия и повышение тонуса периферических сосудов). В свою очередь БАБ угнетает выработку ренина юкстагломерулярным аппаратом и снижает активность симпатической нервной системы, что потенцирует эффект диуретика.
Диуретики и блокаторы b-адренергических рецепторов были одними из первых антигипертензивных препаратов, которые продемонстрировали свое благоприятное влияние на отдаленный прогноз у больных АГ. По данным метаанализа 13 крупных исследований эффективности антигипертензивной терапии диуретиками и БАБ, было установлено, что снижение АД сопровождается уменьшением риска развития церебральных и коронарных осложнений.
При лечении больных АГ БАБ могут применяться в качестве стартовой терапии, а также имеют целый ряд показаний к назначению у пациента с АГ: сопутствующая стенокардия и перенесенный инфаркт миокарда, экстрасистолия и тахиаритмии, обнаруживаемые не менее чем у 1/2 больных АГ.
В качестве препаратов 1-й линии препараты этой группы, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, не рекомендуется назначать больным с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета. Это связано с наличием у БАБ I поколения (пропранолол, атенолол) нежелательных метаболических эффектов. Более современные БАБ не только не оказывают при длительном применении проатерогенного действия, но напротив, по-видимому, замедляют развитие атеросклероза. Антиатеросклеротическое действие БАБ может быть опосредовано их влиянием на симпатическую нервную систему, гиперактивность которой ускоряет развитие атеросклероза. Результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (по данным ультразвукового исследования сонных артерий) показали, что на ранних этапах развития атеросклероза лечение БАБ оказывает противоатеросклеротическое действие. Возможными механизмами противоатеросклеротического действия БАБ являются: уменьшение повреждения эндотелия; уменьшение адгезии тромбоцитов; увеличение продукции простациклина; уменьшение связывания липопротеидов низкой плотности к протеингликанам сосудистой стенки. Показано, что стимуляция симпатоадреналовой системы, сопровождавшаяся повышением АД, частоты сердечных сокращений и увеличением содержания норадреналина в сыворотке крови, приводила к 5-кратному увеличению количества поврежденных клеток эндотелия, и эти эффекты полностью устранялись назначением БАБ.
Комбинация антигипертензивных препаратов разных групп взаимно усиливает их действие, позволяя быстрее достигать целевые значения АД, назначать в более низких дозах, что снижает вероятность нежелательных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе.
Издавна наиболее часто антигипертензивная терапия усиливалась дополнительным назначением тиазидных диуретиков. Использование тиазидных диуретиков для лечения АГ началось еще в середине прошлого века. В многочисленных исследованиях была доказана эффективность тиазидных диуретиков не только в отношении нормализации уровня АД, но и в улучшении прогноза больных АГ, снижении риска сердечно-сосудистых осложнений. Тиазидные диуретики оказывают антигипертензивный эффект, сопоставимый с действием других современных препаратов 1-й линии. Использование низких доз тиазидных диуретиков (12,5–25 мг гидрохлортиазида – ГХТ в сутки) в больших рандомизированных клинических исследованиях не сопровождалось ростом числа новых случаев сахарного диабета и повышением общего холестерина по сравнению с плацебо.

Рекомендации РМОА/ВНОК
03foto_3.jpgВ рекомендациях по АГ Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов – РМОАГ/ВНОК 2010 г. (4-й пересмотр) сочетание БАБ + диуретик охарактеризовано как рациональная комбинация антигипертензивных препаратов, которой присущи все преимущества комбинированной терапии.
При выборе БАБ для комбинации с диуретиком рекомендуется использовать препараты II и III поколений (метопролола сукцинат, бисопролол, небиволол или карведилол). Для комбинации с БАБ ГХТ рекомендуется использовать в низкой дозе (6,25 мг/сут). БАБ и тиазидные диуретики обладают взаимодополняющим действием, усиливая гипотензивный эффект друг друга. БАБ подавляют активность ренин-ангиотензиновой системы, которая может увеличиваться при применении мочегонных. Диуретики же за счет вазодилатирующего и натрийуретического эффектов предупреждают развитие нежелательных эффектов БАБ. Эффективность этой комбинации была доказана в многочисленных исследованиях как с плацебо-, так и активным контролем. Однако она по-прежнему считается не показанной у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе. Необходимо напомнить, что негативные метаболические эффекты присущи главным образом БАБ I поколения – пропранолол, атенолол и др. С другой стороны, упоминавшиеся негативные метаболические эффекты тиазидных диуретиков, прежде всего увеличение частоты новых случаев сахарного диабета, реализуются при их применении в больших дозах. В то же время при включении ГХТ в дозе 12,5–25 мг в комбинированную терапию, как показал опыт проведенных исследований, позволяет рассчитывать на успех в лечении АГ и одновременно безопасность. Поэтому применение современных БАБ в комбинации с малыми дозами тиазидных диуретиков у больных АГ при наличии соответствующих показаний является безопасным и вполне оправданным.
С целью повышения удобства для пациента в приеме медикаментов широкое распространение получают фиксированные комбинации лекарств.
Одним из таких препаратов является Лодоз («Никомед»), представляющий собой комбинацию высокоселективного синтетического b1-адреноблокатора (бисопролола фумарата 2,5; 5 или 10 мг) и диуретика (ГХТ) в фиксированной дозе 6,25 мг.
Биодоступность бисопролола составляет 88–90%, время достижения максимальной концентрации в плазме крови колеблется в диапазоне от 1 до 4 ч; 40% бисопролола метаболизируется в печени. Метаболиты неактивны. Половина введенной дозы выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Период полувыведения бисопролола составляет 10–12 ч, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола, поэтому его можно назначать как до, так и после еды. Линейный характер зависимости показателей фармакокинетики от дозы обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Биодоступность ГХТ колеблется от 60 до 80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – около 4 ч (от 1,5 до 5 ч). ГХТ почти полностью выводится в неизмененной форме посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения ГХТ составляет около 8 ч.
Клиническая эффективность Лодоза подтверждена в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым плацебо-контролем. В двух исследованиях с двойным слепым контролем у больных эссенциальной АГ, которые были рандомизированы в группы, получавшие плацебо, бисопролол в дозе 2,5; 5 или 10 мг, ГХТ в дозе 6,25 или 25 мг и все возможные комбинации этих препаратов. Авторы продемонстрировали, что добавление к бисопрололу ГХТ даже в дозе 6,25 мг приводило к значимому гипотензивному эффекту. Добавление 6,25 мг ГХТ в группе больных, получавших бисопролол в дозе 2,5 или 5 мг, усилило эффект последнего на 20%, а в группе больных, получавших 10 мг бисопролола, – на 13%. Низкодозовая комбинация (6,25 мг ГХТ и 5 мг бисопролола) снизила ДАД до нормы у 71% пациентов. Кроме того, низкая доза ГХТ реже вызывала снижение уровня калия, чем доза 25 мг/сут. Клинически значимых изменений биохимических показателей за время исследования выявлено не было. Эффект Лодоза был стабильным в течение суток и не зависел от расы, пола, возраста пациентов и анамнеза курения.
Существует также ряд сравнительных исследований Лодоза, в которых его эффективность и безопасность сопоставлялись с таковыми наиболее часто применяемых гипотензивных средств (амлодипин, эналаприл и др.).
В двух параллельных исследованиях сравнивались эффективность и безопасность Лодоза, амлодипина и эналаприла у больных мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт. ст.). Исследования были рандомизированными двойными слепыми. В обоих исследованиях разные группы больных получали Лодоз 2,5; 5 или 10 мг/сут, эналаприл 5, 10 или 20 мг/сут или амлодипин 2,5; 5 или 10 мг/сут. Первый этап исследования заключался в титрации доз препаратов до достижения значения ДАД<90 мм рт. ст., затем следовал период стабильного лечения длительностью 8–12 нед. Объединенный анализ двух исследований показал, что снижение ДАД в группе Лодоза было значительно большим, чем в группах амлодипина, эналаприла и плацебо. Снижение САД на фоне терапии Лодозом было достоверно более значимым, чем при применении эналаприла и плацебо. В группах лечения Лодозом и амлодипином желаемого эффекта удалось добиться у 60% больных, в то время как только 47,1% имели ДАД≤90 мм рт. ст. на фоне приема эналаприла, 21,8% – в контрольной группе. При этом среди больных, достигших целевой уровень, доля получавших минимальные дозировки составила почти 50% в группе комбинированной терапии против 30 и 26% в группах амлодипина и эналаприла соответственно. Особого внимания заслуживает тот факт, что доля больных, у которых развился хотя бы 1 побочный эффект, связанный с лечением, была абсолютно сопоставима во всех группах лечения и контрольной группе.
Рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование в параллельных группах было проведено для сравнения эффективности и безопасности сочетания бисопролола 2,5 мг с ГХТ 6,25 мг и амлодипина 5 мг при изолированной систолической АГ в группе пациентов старше 60 лет. После отмывочного периода с использованием плацебо (от 2 до 4 нед) оба препарата назначались 1 раз в день в течение 12 нед. Изменения САД и ДАД на
12-й неделе лечения по сравнению с начальными были сходными в группах бисопролола и амлодипина
(-20,0/-4,5 мм рт. ст. и -19,6/-2,4 мм рт. ст. соответственно). Общее число побочных эффектов для бисопролола и амлодипина составило 39 и 40% соответственно.
Сравнительное исследование эффективности Лодоза и лозартана у больных мягкой или умеренной АГ, которые получали один из препаратов, начиная с минимальной дозы (Лодоз – 2,5 мг бисопролола или лозартан 50 мг), показало, что в группе Лодоза было зарегистрировано большее снижение САД, чем в группе лозартана и лозартана/ГХТ (-14,2 и -6,5 мм рт. ст. соответственно). Кроме того, Лодоз позволил достигнуть контроля АД у 71% больных, тогда как лозартан и его комбинация с гипотиазидом – у 29%. В группе Лодоза только у 36% больных была достигнута максимальная доза препарата (10 мг), в группе же лозартана 79% больных потребовалось добавление к терапии гипотиазида.

Побочные эффекты
Традиционно к недостаткам комбинации БАБ и диуретика относят негативное влияние на обмен углеводов и липидов, свойственное обоим препаратам. Однако высокоселективный БАБ бисопролол является метаболически нейтральным, а доза гипотиазида в препарате минимальна, благодаря чему Лодоз не вызывает нарушений углеводного, липидного обмена и электролитного расстройств. Ни в одном из проводившихся исследований на протяжении 8–12 нед терапии Лодозом не было отмечено статистически достоверных изменений таких показателей, как холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды, калий, кальций, креатинин, мочевая кислота.
Одним из наиболее известных побочных эффектов БАБ является снижение потенции у мужчин, что характерно для неселективных БАБ. Эти явления несвойственны бисопрололу, более того, имеются данные, что он улучшает ряд параметров сексуальной функции у мужчин. Для оценки влияния разных классов гипотензивных препаратов против комбинированной терапии в исследовании COSTAR (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) использовались самоотчеты больных о развитии побочных эффектов (импотенция или снижение либидо) из 6 рандомизированных слепых проспективных исследований, в которых пациенты получали плацебо, эналаприла 5–20 мг 2 раза в сутки, амлодипин 2,5–10 мг, ГХТ 6,25–25 мг, бисопролол 5 мг или комбинацию 2,5–10 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТ. Средняя длительность приема лекарств составила 6–14 нед от 1 дня до 23 нед. Сравнение между группами не выявило статистических различий между препаратами по частоте встречаемости импотенции (p=0,688), снижению либидо (p=0,970) или любой другой сексуальной дисфункции (p=0,705) у 1251 пациента мужского пола. Среди 661 женщины снижение либидо было отмечено только у 2.

Заключение
02foto_3.jpgТаким образом, в крупных исследованиях были убедительно продемонстрированы достаточно высокая эффективность Лодоза в терапии АГ 1–2-й степени, хорошая переносимость, удобный режим дозирования, стабильность эффекта в течение 24 ч при однократном приеме. Важно, что на фоне терапии не отмечалось значимых сдвигов в биохимических показателях. Высокая эффективность, хорошая переносимость и удобство приема Лодоза могут повысить приверженность больных лечению и увеличить долю эффективно леченных больных АГ 1–2-й степени.05foto_3.jpg

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 857
Предыдущая статьяВозможности медикаментозного лечения стеатоза печени у больных сахарным диабетом
Следующая статьяБронхообструктивный синдром: причины и лечение

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир