Дистальная диабетическая нейропатия. Роль витаминов B1, B6, B12 в терапевтической практике

Справочник поликлинического врача №03 2017 - Дистальная диабетическая нейропатия. Роль витаминов B1, B6, B12 в терапевтической практике

Номера страниц в выпуске:54-58
Для цитированияСкрыть список
В.И.Новиков, К.Ю.Новиков. Дистальная диабетическая нейропатия. Роль витаминов B1, B6, B12 в терапевтической практике. Справочник поликлинического врача. 2017; 03: 54-58
Целью исследования явилось изучение эффективности Нейромультивита в лечении дистальной диабетической нейропатии. Проведенный 3-месячный курс терапии (интенсивная и поддерживающая фаза) показал положительное влияние на симптомы и проявления диабетической нейропатии. Уменьшение болевого синдрома и улучшение восприятия самим больным симптомов получено уже на интенсивном этапе терапии (4 нед), а снижение неврологического сенсорного дефицита – в результате пролонгации лечения до 3 мес. В работе также проанализированы возможные механизмы влияния нейротропных витаминов группы B в терапии неврологических осложнений сахарного диабета.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нейропатия, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин.

Для цитирования: Новиков В.И., Новиков К.Ю. Дистальная диабетическая нейропатия. Роль витаминов B1, B6, B12 в терапевтической практике. Справочник поликлинического врача. 2017; 3: 54–58.



Distal diabetic neuropathy. The role of vitamins B1, B6, B12  in therapeutic practice



V.I.Novikov*, K.Yu.Novikov
Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28
*endo@smolgmu.ru

The aim of the study was to study the effectiveness of Neuromultivitis in the treatment of distal diabetic neuropathy. A 3-month course of therapy (intensive and supporting phase) showed a positive effect on the symptoms and manifestations of diabetic neuropathy. A decrease in the pain syndrome and an improvement in the perception of the symptoms by the patient himself was obtained already at an intensive stage of therapy (4 weeks), and a decrease in the neurologic sensory deficit – as a result of the prolongation of treatment to 3 months. The work also analyzed the possible mechanisms of the influence of neurotropic B vitamins in the treatment of neurological complications of diabetes mellitus.
Key words: diabetes mellitus, diabetic neuropathy, tiamin, pyridoxine, cyanocobalamin.

For citation: Novikov V.I., Novikov K.Yu. Distal diabetic neuropathy. The role of vitamins B1, B6, B12 in therapeutic practice. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 3: 54–58.




рис 10-01.jpgВ то же время вследствие постоянного улучшения качества медицинского обслуживания происходит неуклонное увеличение продолжительности жизни больных СД. Это приводит к тому, что современному здравоохранению все чаще приходится сталкиваться с проблемами осложнений СД, затрачивая все больше социальных, интеллектуальных и экономических ресурсов на их решение. На 2015 г. финансовые расходы здравоохранения в мире на помощь больным СД превысили 650 млрд дол. США (включая 14 млрд – в Российской Федерации) [1]. Как известно, в структуре СД тип 2 диагностируется с наибольшей частотой, и его распространенность составляет 85–95% от всего числа больных с гипергликемией.
Бессимптомное течение и, как следствие, позднее выявление СД типа 2 (СД 2) дополнительно вносят вклад в увеличение частоты развития диабетических осложнений, которые, как правило, и обусловливают тяжесть заболевания и являются причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД. Поражения сердца, почек, нервной системы, органа зрения остаются важнейшими нерешенными проблемами медицины всего мира, в особенности стран с низким и средним уровнем развития, поскольку более 80% смертельных случаев, ассоциированных с СД, зафиксировано именно там (информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения №312). Так, макроангиопатия является важнейшей проблемой в диабетологии, обусловливая приблизительно 70% смертей у больных СД 2, что связано с развитием кардиоваскулярной патологии – поражением коронарного и мозгового кровотоков. Так, риск миокардиальных инфарктов при развитии СД повышается у мужчин и женщин в 3,7 и 5,9 раза соответственно, практически нивелируя гендерные различия, а риск кровоизлияния в мозг увеличивается в среднем в 6 раз. Кроме того, уже на этапе выявления СД 2 более 50% больных имеют разные стадии диабетических осложнений. Примерно 41% больных СД типа 1 имеют диабетическую нефропатию, за 10 лет приводящую к развитию почечной недостаточности. Не приводящая к смерти ангиоретинопатия в 25 раз повышает риск потери зрения у диабетиков и диагностируется у 38% больных СД [2].
Еще более удручающей выглядит ситуация с осложнениями со стороны нервной системы. Так, течение СД в 60–90% случаев осложняется диабетической нейропатией (ДН), вносящей вклад в кардиоваскулярную смертность и смертность вследствие развития синдрома диабетической стопы. И.И.Дедов и соавт. (2010 г.) показали, что ДН при СД выявляется в 80% случаев, микроальбуминурию и протеинурию имеют 22 и 34% больных соответственно, а диабетическая ретинопатия присутствует в 83% [3]. Исключительную уязвимость нервной системы подтверждают данные о ее поражении уже на этапе предиабетических нарушений обмена глюкозы. Так, распространенность полинейропатии составила 13% у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и 11% в группе нарушенной гликемии натощак по сравнению с полученными исследователями 28% при манифестном СД [4]. На основании этого можно сделать вывод, что почти в 1/2 случаев диагностированной ДН поражение нервной системы уже имело место до стадии явной гипергликемии, после становления которой и выявляется СД.
Эти данные не вызывают сомнений в том, что именно терапия осложнений СД, включая ДН, на сегодняшний момент является приоритетным направлением диабетологии.
Как известно, гипергликемия при СД приводит к гиперпродукции супероксидных радикалов [5], что активизирует альдозоредуктазный и гексозаминовый пути, протеинкиназу С, редокс-сенситивный транскрипционный фактор NF-kB и, наконец, переход глицеральдегид-3-фосфата в трифосфатоксоальдегид и далее в конечные продукты гликирования, вызывающие поражения сосудистой стенки генерализованного характера.
Нарушенная утилизация глюкозы активирует полиоловый шунт – сорбитол и фруктоза конкурируют с глюкозой в синтезе миоинозитола. Дефицит миоинозитола нарушает передачу нервного импульса и аксонального транспорта натрия, калия, кальция. Неферментативное гликирование приводит к частичной демиелинизации волокна, а окислительный стресс усиливает липооксидацию ненасыщенных липидов.
Развитие поражения микрососудов вызывает ишемию нерва и приводит к повреждению аксонов.
Водорастворимые нейротропные витамины группы В необходимы для нормального углеводного и белкового обмена. Дефицит витаминов В вызывается различными, часто сочетающимися причинами: СД, гипертиреоз, пернициозные (злокачественные) анемии, болезни кишечника, генетические дефекты обмена и гипертермия. Пожилой возраст, несбалансированное питание, курение и злоупотребление алкоголем или прием контрацепции усугубляют витаминную недостаточность.
Исследователями неоднократно сообщалось о снижении концентрации витаминов у больных СД. Большинство ученых ассоциируют это с увеличенным почечным клиренсом, возможно, из-за нарушения процессов реабсорбции. P.Thornalley и соавт. [5] показали, что почечный клиренс витамина B1 был в 3–4 раза выше у пациентов с СД 2 и обратно коррелирует с его концентрацией в плазме. J.Larkin и соавт. [6] предположили, что индуцированная гипергликемией пониженная экспрессия транспортеров тиамина в тубулярном эпителии может приводить к увеличению его почечного клиренса. Сниженное содержание пиридоксина также недавно была получено у больных СД по сравнению с контролем. Причем наряду с плазменной концентрацией витаминов исследователями анализировались данные о поступлении витаминов с пищей и их мочевой клиренс. Проведенный статистический анализ с учетом корректировки по изучаемым параметрам показал достоверное понижение пиридоксина и некоторых других витаминов в плазме больных СД 2 независимо от возраста и остальных исследуемых факторов [7].
Таким образом, именно повышенный клиренс выведения является причиной дефицита витаминов группы В, в терапевтическом возмещении которого главная роль отводится комбинированным препаратам, содержащим высокие дозы нейротропных витаминов. Так как этот дефицит касается не только какого-то определенного из них, а часто относится ко всему комплексу, области применения комплекса витаминов В перекрещиваются и дополняют друг друга. Нейротропные витамины В – тиамин, пиридоксин и цианокобаламин – решающим образом влияют на нервную систему (обмен веществ в нервных клетках, метаболизм медиаторов, передача возбуждения), что особенно важно при развитии ДН и других патологических процессов (невриты, полиневропатии, миалгии, радикулярные синдромы и др.).
Проанализировав сказанное, мы провели собственную оценку эффективности комплекса витаминов группы В (Нейромультивит®) при дистальной ДН у больных СД.
В исследование были включены 30 больных с СД и ДН. Возраст пациентов 28–69 лет. Диагноз ДН выставлен в соответствии с принятыми в России клиническими рекомендациями [8].
Характеристика исследуемой группы отражена в табл. 1.
рис 10-т1.jpg
Общая продолжительность терапии препаратом Нейромультивит® была 12 нед, из них первые 4 нед пациенты принимали препарат по 1 таблетке 3 раза в день, далее (с 5 по 12-ю неделю) – по 1 таблетке в сутки. На этапе включения в исследование всем больным предлагалось оценить интенсивность болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале, также анализировались шкалы балльной оценки симптомов нейропатии Total Symptom Score (TSS) и Neuropathy Symptom Score (NSS); табл. 2, 3.
рис 10-т2-3.jpg
Кроме этого, у всех больных анализировался сенсорный дефицит нижних конечностей с помощью неврологических сенсорных тестов. Проводились исследование вибрационной чувствительности с помощью калиброванного неврологического камертона (оценивалось усредненное значение на 3 точках обеих нижних конечностей), определение нарушений температурной чувствительности с помощью тип-терм, тактильная чувствительность определялась с помощью монофиламента Semmes-Weinstein 5.07. В том же объеме проводилось обследование включенных пациентов по окончании интенсивного этапа терапии (4 нед) и после завершения полного курса (12 нед). Статистическая обработка полученных количественных результатов проводилась с использованием критерия Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни (пакет программ SPSS 17.0).
В результате проведенной терапии было получено снижение интенсивности болевых ощущений по визуальной рис 10-т4.jpgаналоговой шкале у 27 пациентов. Трое больных не отметили снижения выраженности боли, однако отметили уменьшение числа эпизодов ее возникновения. Без сомнения, болевой синдром при ДН носит соматосенсорный характер. В то же время нельзя исключить и ноцицептивный компонент, обусловленный ишемией тканей. Не следует забывать, что в обоих случаях в формировании болевого синдрома участвуют одни и те же сенсорные системы и нейротрансмиттеры. Исследователями показано, что антиноцицептивный эффект витаминов группы В может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [9].
Также в эксперименте анальгетический эффект отдельных витаминов группы В и их комплекса был подтвержден исследователями при невропатической боли [10].
Соматогенный характер болевого синдрома наряду с гипергликемией обусловливается и параллельным развитием сосудистых осложнений СД: микро- и макроангиопатий, приводящих к ишемии тканей. Фармакологическая коррекция пониженной при СД концентрации тиамина в плазме, по мнению авторов, снижает риск микрососудистых осложнений [11]. F.Polizzi и соавт. показали повышение гликирования ДНК в лейкоцитах пациентов с СД и диабетической нефропатией. Терапия тиамином и пиридоксином в течение 5 мес значительно снизила этот процесс [12]. N.Rabbani и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по терапии большими дозами тиамина больных СД с микроальбуминурией, где было показано снижение экскреции альбумина с мочой после 3-месячного курса [13]. Пиридоксамин как естественный активный метаболит витамина В6 уменьшает накопление конечных продуктов гликирования в сочетании с улучшением почечной и сосудистой функции в эксперименте [14]. Таким образом, полученные нами улучшения со стороны болевых проявлений ДН обусловлены не только ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов, но и, вероятно, положительным влиянием на сосудистый компонент патогенеза развития нейропатии.
рис 10-1-2.jpgПри анализе симптоматики по шкалам TSS и NSS больные отметили уменьшение проявлений ДН уже по завершении интенсивной терапии (Нейромультивит® по 1 таблетке 3 раза в сутки), причем наиболее выраженная динамика была получена у больных с мягкими проявлениями симптомов. Пролонгация терапии (Нейромультивит® по 1 таблетке в сутки) выявила дальнейшую регрессию симптомов, и наибольшая эффективность достигалась у пациентов со среднеинтенсивными проявлениями осложнения (рис. 1, 2).
Увеличение порога вибрационной чувствительности было зафиксировано также у большинства пациентов уже после фазы интенсивной терапии (рис. 3).
При статистическом анализе исследуемых показателей со стороны TSS и NSS достоверная положительная динамика была достигнута уже на интенсивной фазе (4 нед). На фоне поддерживающей терапии к 12-й неделе наблюдалось дальнейшее ослабление неврологической симптоматики (табл. 4). Увеличение вибрационной чувствительности на интенсивной фазе лечения носило характер тенденции, а достоверные улучшения были получены лишь к 12-й неделе (см. табл. 4).
Быструю динамику со стороны шкал симптомов можно объяснить данными о том, что комплекс витаминов группы В действует непосредственно на механизм восприятия боли, обладая антиаллодиническими, антиноцицептивными и антигипералгическими свойствами [15]. Как показали исследователи, этот эффект витамины группы В, особенно тиамина и цианокобаламина, объясним непосредственным влиянием на центральную нервную систему, синтез и секрецию серотонина в некоторых областях головного мозга [15], а также блокировку метаболических путей окислительного стресса [16].
Аналогичные результаты получены и в другой клинической работе с участием 50 пациентов. Было показано достоверное повышение вибрационной чувствительности и уменьшение болевых проявлений нейропатии при месячном курсе препарата Нейромультивит®. Также были получены данные о том, что Нейромультивит® не уступает по эффективности парентеральному применению витаминов группы В [17].
Динамика результатов качественных сенсорных тестов исследуемой группы также показала неплохие результаты, со стороны тактильной и температурной видов чувствительности диагностированный сенсорный дефицит претерпел положительную динамику у 22 и 26 испытуемых соответственно.
Эти данные подтверждают зафиксированное исследователями ранее улучшение всех видов чувствительности рис 10-3.jpg(вибрационной, тактильной, температурной, болевой) уже в течение 3-недельного курса препарата Нейромультивит® [18].
В исследовании М.И.Балаболкина также была подтверждена эффективность препарата Нейромультивит® в терапии не только периферической, а также и автономной кардиальной нейропатии у больных СД [11]. Так, назначение препарата Нейромультивит® по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 4 нед привело к уменьшению интенсивности болевого синдрома, уменьшению частоты и степени выраженности мышечных судорог, улучшению ходьбы и подъема по лестнице, вибрационной, тактильной и температурной чувствительности. Крайне важные результаты получены в этом исследовании со стороны автономной кардиальной нейропатии. Достоверные улучшения были зарегистрированы в парасимпатическом отделе автономной нервной системы, что привело к восстановлению вегетативного равновесия и снижению степени дисрегуляции кардиоваскулярных рефлексов [11].
В отличие от другого исследования [19], нами не было получено достоверного влияния терапии препаратом на показатели углеводного обмена (гликированный гемоглобин составил 8,1±0,8% исходно по сравнению с 8,2±0,6% через 12 нед), что может быть обусловлено гетерогенностью гипогликимезирующей терапии испытуемых и небольшой численностью группы. Однако это позволяет исключить положительное влияние улучшения гликемических показателей на симптоматику ДН и оценку самими больными степени проявления симптомов, объективизируя полученные результаты.
Таким образом, полученный нами опыт применения препарата Нейромультивит® показал его высокую эффективность в лечении ДН. Уже интенсивный 4-недельный курс терапии значительно уменьшил клинические проявления нейропатии, а его пролонгация (до 12 нед) привела к существенному достоверному снижению сенсорного дефицита, улучшая результаты лечения.
В заключение следует отметить, что богатый клинический опыт применения препарата Нейромультивит® и обширная доказательная база его эффективности привели к включению комбинации его компонентов (таблетки В1, В6) в национальные стандарты лечения диабетической полинейропатии (проект приказа Минздравсоцразвития России от 14.07.2010) и диабетической ретинопатии (приказ Минздравсоцразвития России №706 от 13.10.2006).



Сведения об авторах

Новиков Владимир Иванович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии ФГБОУ ВО СГМУ. E-mail: endo@smolgmu.ru
Новиков Кирилл Юрьевич – ассистент каф. эндокринологии ФГБОУ ВО СГМУ
Список исп. литературыСкрыть список
1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas. 7th ed.
2. Маслова О.В., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений. Сахарный диабет. 2011; 3: 6–11. / Maslova O.V., Suntsov Iu.I. Epidemiologiia sakharnogo diabeta i mikrososudistykh oslozhnenii. Sakharnyi diabet. 2011; 3: 6–11. [in Russian]
3. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа. Под ред. И.И.Дедова. М., 2010. / Farmakoekonomicheskoe modelirovanie otdalennykh rezul'tatov lecheniia sakharnogo diabeta 2 tipa. Pod red. I.I.Dedova. M., 2010. [in Russian]
4. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T et al. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464–9.
5. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al AH et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia 2007; 50: 2164–70.
6. Larkin JR, Zhang F, Godfrey L et al. Glucose-induced down regulation of thia¬mine transporters in the kidney proximal tubular epithelium produces thiamine insufficiency in diabetes. PLoS One 2012; 7: e53175.
7. Hiromi Iwakawa, Yasuyuki Nakamura, Tomiho Fukui et al. Concentrations of Water-Soluble Vitamins in Blood and Urinary Excretion in Patients with Diabetes Mellitus. Nutritionand Metabolic Insights 2016; 9.
8. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, А.Ю.Майоровой.
8-й вып. 2017. / Algoritmy spetsializirovannoi meditsinskoi pomoshchi bol'nym s sakharnym diabetom. Pod red. I.I.Dedova, M.V.Shestakovoi, A.Iu.Maiorovoi. 8-i vyp. 2017. [in Russian]
9. Franca DS, Souza AL, Almeida KR et al. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice. Eur
J Pharmacol 2001; 421 (3): 157–64.
10. Строков И.А. Боль в спине: возможности терапии витаминами группы В. РМЖ. 2010; 25: 1509–14. / Strokov I.A. Bol' v spine: vozmozhnosti terapii vitaminami gruppy V. RMZh. 2010; 25: 1509–14. [in Russian]
11. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005; с. 432, 511. / Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaia V.M. Lechenie sakharnogo diabeta i ego oslozhnenii. Rukovodstvo dlia vrachei. M.: Meditsina, 2005; s. 432, 511. [in Russian]
12. Polizzi FC, Andican G, Çetin E et al. Increased DNA-glycation in type 2 diabetic patients: the effect of thiamine and pyridoxine therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120 (6): 329–34.
13. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double-blind placebo-controlled pilot study. Diabetologia 2009; 52 (2): 208–12.
14. Degenhardt TP, Alderson NL, Arrington DD et al. Pyridoxamine inhibits early renal disease and dyslipidemia in the streptozotocin-diabetic rat. Kidney Int 2002; 61: 939–50.
15. Reyes-Garcia G, Caram-Salas NL, Medina-Santillan R, Granados-Soto V. Oral administration of B vitamins increases the antiallodynic effect of gabapentin in the rat. Proc West Pharmacol Soc 2004; 47: 76–9.
16. Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (2): 99–108.
17. Удовиченко О.В. Эффективность Нейромультивита при диабетической полинейропатии. Новые лекарственные препараты. 2001; 2: 6–12. / Udovichenko O.V. Effektivnost' Neiromul'tivita pri diabeticheskoi polineiropatii. Novye lekarstvennye preparaty. 2001; 2: 6–12. [in Russian]
18. Цагурия К.Г., Котешкова О.М., Савина Т.С. Нейромультивит в лечении диабетической периферической нейропатии. Новые лекарственные препараты. 2001; 2: 3–5. / Tsaguriia K.G., Koteshkova O.M., Savina T.S. Neiromul'tivit v lechenii diabeticheskoi perifericheskoi neiropatii. Novye lekarstvennye preparaty. 2001; 2: 3–5. [in Russian]
19. Манушарова Р.А., Черкезов Д.И. Применение Нейромультивита при диабетической периферической полинейропатии. Мед. совет. 2011; 1–2: 68–71. / Manusharova R.A., Cherkezov D.I. Primenenie Neiromul'tivita pri diabeticheskoi perifericheskoi polineiropatii. Med. sovet. 2011; 1–2: 68–71. [in Russian]
Количество просмотров: 104
Предыдущая статьяАзитромицин в лечении инфекций дыхательных путей
Следующая статьяРоль самоконтроля гликемии в профилактике диабетических микро- и макрососудистых осложнений