Практическая эндотелиология. Что необходимо знать врачу-клиницисту о диагностике и коррекции дисфункции эндотелия?

Справочник поликлинического врача №03 2017 - Практическая эндотелиология. Что необходимо знать врачу-клиницисту о диагностике и коррекции дисфункции эндотелия?

Номера страниц в выпуске:70-77
Для цитированияСкрыть список
М.В.Путилина. Практическая эндотелиология. Что необходимо знать врачу-клиницисту о диагностике и коррекции дисфункции эндотелия?. Справочник поликлинического врача. 2017; 03: 70-77
Изучение роли эндотелия в патогенезе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) привело к пониманию того, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ЦВЗ. В коррекции дисфункции эндотелия при ЦВЗ существуют две медикаментозных стратегии: тактическая (использование антиоксидантов) и стратегическая (статины, гипотензивные препараты, антиагреганты).
Ключевые слова: дисфункция эндотелия, цереброваскулярные заболевания, дипиридамол.

Для цитирования: Путилина М.В. Практическая эндотелиология. Что необходимо знать врачу-клиницисту о диагностике и коррекции дисфункции эндотелия? Справочник поликлинического врача. 2017; 3: 70–77.




Practical endotheliology. What should a clinician know  about the diagnosis and correction of endothelial dysfunction?



M.V.Putilina*
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
*profput@mail.ru

The study of the endothelium role in the pathogenesis of cerebrovascular diseases (CVD) has led to the understanding that the endothelium regulates not only the peripheral blood flow, but also other important functions. That is why the concept of endothelium as a target for the prevention and treatment of pathological processes leading or realizing CVD became a unifying concept. In correction of dysfunction of the endothelium with CVD, there are two drug strategies: tactical (using antioxidants) and strategic (statins, antihypertensives, antiplatelet agents).
Key words: endothelial dysfunction, cerebrovascular diseases, dipyridamole.

For citation: Putilina M.V. Practical endotheliology. What should a clinician know about the diagnosis and correction of endothelial dysfunction? Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 3: 70–77.




рис 14-01.jpgВ последние годы в общемировой медицинской практике доминирует теория системного воспаления как механизма патогенеза разных заболеваний, в том числе и неврологических [1]. Особая роль при этом отводится изучению состояния эндотелия.
При дисфункции эндотелия (ДЭ) наблюдается дисбаланс между факторами, обеспечивающими эти процессы. Это состояние может способствовать развитию атеросклероза и атеротромбоза, повышению агрегационной способности моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушению содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при всех сердечно-сосудистых заболеваниях, атеросклерозе, диабете, гипертензии, сепсисе, злокачественных образованиях, эректильной дисфункции [3].
В организме при ДЭ происходит дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, ангиопролиферативных факторов (окиси азота – NO, простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-типа натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) – с одной стороны и вазоконстрикторных, протромбических, пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) – с другой. ДЭ может быть самостоятельной причиной нарушения кровообращения в органе, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни. В то же время нарушения регионарного кровообращения (ишемия, венозный застой) тоже могут приводить к ДЭ [4]. 
Биологически активные вещества (маркеры) в патологии гемостаза при цереброваскулярной патологии
Окись азота. Эндотелий характеризует непрерывная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального тонуса сосудов [6]. NO, являясь мощным ангиопротектором, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов, предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование гипертонической болезни и атеросклероза. Кроме этого, она обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов, активируя тканевой активатор плазминогена, уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов, поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов, ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии. ДЭ резко меняет направление эндокринной активности NO на противоположное: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.
При цереброваскулярных заболеваниях (ЦВЗ) происходит снижение синтеза NO при повышенном образовании свободных радикалов [7]. Оксидативный стресс играет роль «пускового механизма», оказывая негативное влияние на целостность и функционирование клеток. Свободные радикалы, перекисное окисление липидов и окислительные видоизменения ЛПНП провоцируют инициализацию атеросклеротического процесса. Их патологическое действие связано с влиянием на структурное состояние и функции биологических мембран. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты обеспечивают мембранам большую подвижность, то их изменения в результате процессов перекисного окисления липидов приводят как к увеличению вязкости мембран, так и к частичной утрате барьерных функций. Окисленные ЛПНП являются очень токсичными для клеток и могут быть ответственными за повреждение эндотелиального слоя и гибель гладкомышечных клеток. Перекисно-модифицированные ЛПНП задерживают образование или инактивируют NO.
При гиперхолестеринемии и развивающемся атеросклерозе, когда выработка эндотелиальными клетками и макрофагами супероксидного радикала повышена, создаются условия для непосредственного взаимодействия с ним NО с образованием пероксинитрата (ONNN-), также обладающего сильным окислительным потенциалом. При этом снижается защитный эндотелиальный эффект [8]. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др.
NO является основным стимулятором образования циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличивая рис 14-02.jpgколичество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция – обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К/Са2+-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации. Активирование каналов К/Са2+, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия NO. Поэтому конечный эффект NO – антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный [9]. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. NO выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти [10].
В результате гиперпродукции NO кровяное давление может значительно снижаться, что приводит к полиорганной дисфункции. При воспалении и атеросклерозе низкие концентрации NO защищают эндотелиальные клетки от апоптоза. NO также ингибирует агрегацию тромбоцитов, экспрессию молекул адгезии и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры. Повышенная продукция NO связана с такими патологиями, как гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, сердечная недостаточность [11].
Асимметричный диметиларгинин (АДМА) – эндогенный ингибитор NO-синтазы, играющий одну из важных ролей в патогенезе атеросклероза. АДМА предотвращает превращение аргинина в цитруллин под действием NO-синтазы, т.е. нарушает синтез антиатерогенного NO [12]. Выявлена прямая корреляция между концентрацией АДМА в плазме и уровнем общей продукции NO, так как АДМА является конкурентным ингибитором NOS. Его расщепление осуществляется посредством внутриклеточного фермента диметиларгинин-диметиламиногидролазы, метаболизирующего его в цитруллин и выводящегося почками.
АДМА является маркером риска инсульта и транзиторных ишемических атак [13]. Внутриартериальное введение АДМА способно вызывать вазоконстрикцию у здоровых лиц. Повышение уровня АДМА отмечается при снижении клубочковой фильтрации, активности диметиларгинин-диметиламиногидролазы, усилении гидролиза метилированных протеинов. Поскольку АДМА является конкурентным аналогом аргинина, то снижение соотношения L-аргинин/АДМА также достоверно связано с ростом цереброваскулярного риска [14].
Натрийуретический пептид С-типа (CNP) относится к семейству натрийуретических пептидов, основным местом его синтеза является эндотелий. Он обладает вазоактивным действием, воздействуя на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая увеличение образования цГМФ и вазодилатацию [15]. В крови концентрация CNP составляет в норме 2–3 пмоль/л. Он быстро метаболизируется: время полувыведения CNP составляет около 2–3 мин. Все натрийуретические пептиды принимают участие в регуляции артериального давления, не только поддерживая водно-солевой баланс, но и влияя на тонус сосудов. Синтез CNP усиливается в условиях дефицита NO, что имеет компенсаторное значение при артериальной гипертензии и атеросклерозе [16].
Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт – простациклин (простагладин I2). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg2 и PgН2 – нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месcенджеры 2-го типа – аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который снижает в них уровень Ca2+. Простациклин, как и NO, нормализует липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза.
рис 14-03.jpgТромбомодулин (СD1410). Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочечный гликопротеид – тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза [17]. Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз. Эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания – тромбин.
Тромбомодулин – рецептор тромбина, экспрессированный на мембранах эндотелиальных клеток. При взаимодействии с тромбином образующийся тромбомодулин/тромбиновый комплекс активирует протеин С. В стехиометрическом комплексе с тромбином СD141 функционирует в качестве кофактора, ускоряя примерно в 20 тыс. раз катализируемую тромбином активацию профермента, протеина С. Таким образом, тромбомодулин осуществляет антикоагулянтную регуляцию, поскольку активный протеин С инактивирует факторы fVa, fVIIIа, fXa и fXIIIa. Кроме того, через образование комплекса с тромбином СD141 ингибируется превращение фибриногена в фибрин, ускоряется инактивация тромбина антитромбином III.
Связывание тромбина с СD141 препятствует инактивации протеина S и активации тромбоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов и тучных клеток. Концентрация тромбомодулина (трансмембранной формы) возрастает с увеличением соотношения поверхности сосудов к объему крови. Это соотношение изменяется более чем в 1 тыс. раз при движении от крупных сосудов к микроциркуляции. В микроциркуляции почти весь тромбин связан с СD141, его свертывающая активность подавлена и повышена активация. Повышенная концентрация уровня тромбомодулина в плазме говорит о повреждении сосудистого эндотелия [17].
Фактор Виллебранда – синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах. Он представляет собой сульфитированный гликопротеид с большой молекулярной массой; вырабатывается в печени и в макрофагах, участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования, стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг к другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов [18]. У здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образование плазмина. При цереброваскулярной патологии синтез и выделение фактора Виллебранда возрастают под влиянием вазопрессина при повреждении эндотелия [19].
Тромбоксан А2 (ТхА2) – вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. ТхА2 – активный фактор, способствующий быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивающий доступность их рецепторов для фибриногена, активирующий коагуляцию, сужающий кровеносные сосуды, вызывающий спазм бронхов. Одним из факторов, стимулирующих образование ТхА2, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу А2, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Н2, а последний – в ТхА2. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения [20].
Кроме перечисленных биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе. Важная роль отводится фибронектину – гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибринстабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).
Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) – очень сильного активатора гепарина, адсорбирующегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.
Тромбоспондин – гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.
Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других факторов, кроме приведенных выше.
Гомоцистеин (ГЦ) представляет собой серосодержащую аминокислоту, образующуюся в организме в метаболическом цикле метионина. ГЦ обладает выраженным токсическим действием на клетку [21]. В норме избыток ГЦ катаболизируется разными путями: при участии фолиевой кислоты и витамина В12 или с помощью витамина В6.
Для превращения избытка ГЦ обратно в метионин требуется активная форма фолиевой кислоты, которая образуется только при участии фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Мутация в гене, кодирующем MTHFR, – наиболее распространенная генетическая причина повышенного уровня ГЦ. Концентрации его в крови при данном дефекте будут нарастать. ГЦ быстро окисляется в плазме крови, в результате образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. При этом происходят повреждение клеток эндотелия, приводящее к потере эластичности внутрисосудистой выстилки, а также окисление ЛПНП, что, в свою очередь, тоже способствует развитию сосудистой патологии.
Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, ГЦ угнетает синтез NO и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии (ГГЦ) снижается синтез простациклина, усиливается рост артериальных клеток (усиливаются синтез интерлейкина-6, пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки) [22]. Повышенное содержание ГЦ является независимым фактором риска возникновения атеросклероза.
У лиц с повышенным содержанием ГЦ увеличивается риск развития инфаркта миокарда, мозга, внезапной смерти [23]. Увеличение концентрации ГЦ в крови (более 22 мкмоль/л) связано с четырехкратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен [24]. У мужчин с уровнем ГЦ, всего на 12% превышающим норму, наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. У пациентов с подтвержденным диагнозом коронарной болезни и ГЦ>20 мкмоль/л смертность составила 25% против 4% у пациентов с уровнем ГЦ<9 мкмоль/л. В общей популяции 10% риска коронарной болезни сердца связано с ГГЦ [25]. ГГЦ является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Хорошо известен факт, что уровень ГЦ>15 мкмоль/л увеличивает риск деменции и болезни Альцгеймера [26]. ГГЦ может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома [27].
К причинам увеличения содержания ГЦ в плазме крови относят следующие [28]:
1. Генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм аминокислоты.
2. Недостаток поступления витаминов-кофакторов.
3. Ряд заболеваний и использование некоторых лекарственных препаратов, курение, злоупотребление диетами, алкоголизм и гиподинамия.
4. Демографические факторы: возраст, пол, раса.
Для полноценного выявления причин ГГЦ необходимо раннее исследование уровня ГЦ в крови. Существует ряд показаний, основываясь на которых, врач направляет пациента на исследование [29]:
1. Пациенты с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, коронарной болезнью сердца, транзиторными ишемическими атаками, выраженным атеросклерозом.
2. Женщины, готовящиеся к беременности (у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45–50 лет), женщины с невынашиванием беременности, остановкой развития зародыша на ранних сроках, бесплодием неясного генеза, женщины с акушерскими осложнениями, беременные с ярко выраженной преэклампсией в анамнезе.
3. Лица, получающие терапию препаратами, которые могут привести к повышению уровня ГЦ в крови (противосудорожные, сахароснижающие средства, цитостатики и др.).
4. Пациенты, у которых обнаружены любые маркеры тромбофилии (наследственные дефекты гемостаза, повышение уровня антифосфолипидных антител, лабораторные признаки активации системы гемостаза).
5. Пациенты, перенесшие операцию на желудке.
6. Курильщики.
7. Пациенты с прогрессирующими когнитивными нарушениями.
При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывает влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме, поэтому необходима ранняя коррекция ДЭ [30–32]. Ранняя диагностика нарушений показателей маркеров ДЭ позволяет проводить своевременную профилактику кардиоваскулярных заболеваний и снизить риск их возможных осложнений.

Основные принципы медикаментозной терапии ДЭ

Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к появлению концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые заболевания. Ведущая концепция превентивной терапии ДЭ основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Понимание молекулярных компонентов, лежащих в основе функциональных нарушений и повреждений сосудов, вместе с возможностью новых лабораторных технологий определять действие повреждения эндотелия на состояние всего организма в целом дают ключ к современным стратегиям терапии.
На первый план выступают две медикаментозных стратегии: тактическая (использование антиоксидантов) и стратегическая (статины, гипотензивные препараты, антиагреганты) [33].
Антиоксиданты (препараты – производные янтарной кислоты, этилметилгидроксипириксидин сукцинаты, убихинон). Данные фармакологические препараты путем уменьшения оксидативного стресса за счет торможения процессов перекисного окисления ЛПНП и повышения экспрессии eNOS улучшают показатели функции эндотелия. Антиоксиданты обладают дозозависимым эффектом и начинают положительно влиять на функцию эндотелия только в очень высокой концентрации, которой практически возможно достичь только при парентеральном пути введения препарата. Исследование их клинической эффективности как корректоров ДЭ только начинается и представляет несомненный научный и практический интерес [33].
Гипотензивные препараты и статины являются лекарственными средствами, влияние которых на функциональное состояние эндотелия изучено наиболее полно. Препараты данных групп продемонстрировали свое положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию во многих работах, в том числе и в крупных многоцентровых исследованиях (RECIFI, TREND, QUASAR и др.) [34]. На сегодняшний день имеются противоречивые данные о влиянии разных групп и отдельных гипотензивных препаратов на эндотелий. Реакция мозговых сосудов на гипотензивные препараты зависит от их исходного состояния, которое у больных варьируется в широком диапазоне. Например, церебральные сосуды могут становиться ареактивными или реагировать на вазодилататорные препараты вазоконстрикцией (парадоксальная реакция) [35]. Короткие курсы лечения (2–4 нед), чрезмерный и быстро достигнутый гипотензивный эффект могут ухудшать церебральную гемодинамику у больных, так как измененная ауторегуляция мозгового кровотока не может компенсировать уменьшение перфузии мозга в этих условиях. Наиболее часто используются как эндотелиопротекторы следующие препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция.
Способностью восстанавливать функцию эндотелия обладают, в частности, эналаприл, спираприл, периндоприл и фозиноприл [35, 36], а выраженность их воздействия на эндотелий зависит, вероятно, от степени сродства к тканевому АПФ. Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция, однако механизм этого воздействия неясен.
Статины помимо своего основного гиполипидемического действия обладают множеством плейотропных эффектов на сосудистый эндотелий – способствуют восстановлению барьерной функции эндотелия, обладают вазодилатирующим и антиишемическим эффектами [37, 38]. Кроме того, статины благоприятно влияют на систему гемостаза, снижая показатели агрегации тромбоцитов, а также активизируя систему фибринолиза. Они обладают антипролиферативным эффектом на гладкомышечные элементы сосудистой стенки, противовоспалительным и иммунодепрессивным эффектом и способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки.
Антиагреганты. Использование этого класса лекарственных средств как корректоров ДЭ у больных с ЦВЗ, бесспорно, улучшает функции поврежденного эндотелия. Особую роль данный тип фармакологических средств приобретает в связи с высоким уровнем эффективности для профилактики инсультов [39]. Накоплена большая доказательная база антиагрегантных препаратов и их комбинаций в отношении редукции рисков повторных церебральных ишемических событий у пациентов, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку некардиоэмболической природы. Наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК), дипиридамол, клопидогрел и комбинация дипиридамола с АСК [40]. Главное правило их использования – пожизненное применение, однако длительное применение АСК может приводить к развитию тяжелых гастротоксических осложнений, кроме этого, 20% населения планеты толерантны к действию АСК.
Проблемой медикаментозной профилактики и лечения ЦВЗ также является то, что пациентам группы высокого риска, 
т.е. особенно нуждающимся в лекарствах, невозможно назначить некоторые препараты из-за индивидуальной гиперчувствительности или резистентности. В связи с изложенным все большее значение приобретают препараты, лишенные этих отрицательных свойств, обладающие выраженным эндотелиокорригирующим действием с высоким профилем безопасности. В последние годы благодаря многочисленным исследованиям особый интерес для клиницистов представляет дипиридамол [41].
Дипиридамол обладает выраженными плейотропными фармакологическими эффектами: антиагрегантным, антиадгезивным, ангиопротективным, кардиопротективным, вазодилатирующим, противовоспалительным, антиоксидантным и иммуномодулирующим [42]. Прямое антитромбоцитарное действие дипиридамола заключается в его способности увеличивать антиагрегантную способность простагландина Е1 и подавлять активность фосфодиэстеразы (ФДЭ) в тромбоцитах, в результате чего накапливается цАМФ в эндотелиальных клетках и тромбоцитах. Важной особенностью антиагрегантного действия дипиридамола является управляемый антитромботический эффект за счет нормализации соотношения простациклина и TxА2 и снижения уровня Са2+ в тромбоцитах. Влияние на активацию тромбоцитов – основная точка приложения дипиридамола. Изменение динамики тромбоцитарной активности и васкулярной реактивности способствует улучшению церебральной перфузии, благодаря чему препарат обладает нейропротективным эффектом [43].
Дипиридамол воздействует на эндотелий сосудов, повышая синтез не только простациклина, но и NO, реализуя тем самым свои ангиопротективные свойства и способствуя усилению кровотока по артериям и имеющимся коллатералям [44]. Дипиридамол инициирует кровоток в старых коллатералях и стимулирует образование новых. Установлено, что он ингибирует фермент, участвующий в разрушении аденозина, в результате повышается концентрация аденозина в тромбоцитах и в эндотелии с развитием вазодилатирующего и антиагрегантного эффекта. Таким образом, дипиридамол увеличивает содержание цАМФ двумя путями: путем торможения активности ФДЭ, инактивирующей цАМФ, и путем стимуляции образования цАМФ под воздействием аденозина [45]. Дипиридамол стимулирует ангиогенез, в результате чего увеличивается плотность капилляров в миокарде и плаценте, улучшает деформируемость эритроцитов и, как следствие, улучшает микроциркуляциию, благодаря чему способен увеличивать образование эндотелиального фактора роста и стимулировать развитие капиллярной сети. Этот эффект важен для пациентов с ишемической болезнью сердца – повышается толерантность к физической нагрузке, у пациентов с левожелудочковой дисфункцией увеличивается фракция выброса [46].
Благодаря полимодальному механизму действия дипиридамол может использоваться в терапии пациентов с разными вариантами нарушения агрегации тромбоцитов (гипо-, гипер- и нормоагрегацией тромбоцитов), не вызывая резкого ее изменения. Способность препарата блокировать адгезию тромбоцитов к субэндотелию и коллагену (важное свойство, которым в значительно меньшей степени обладает АСК) и стимулировать образование эндотелием простациклина (обладающего сосудорасширяющим и антиагрегантным действием), т.е. оказывать действие, обратное действию АСК, создает предпосылки для длительного его использования [47]. Важно отметить, что дипиридамол в отличие от АСК не оказывает ульцерогенного действия, не снижает эффективность ИАПФ. Его возможно использовать для первичной и вторичной профилактики ЦВЗ при непереносимости АСК, сопутствующем лечении ИАПФ. Кроме того, дипиридамол является важным компонентом двойной антиагрегантной терапии (одновременное применение низких доз АСК и дипиридамола).
Особого внимания заслуживает еще один эндотелиопротективный эффект дипиридамола: антиоксидантный. Дипиридамол ингибирует образование свободных радикалов в тромбоцитах и эндотелиальных клетках [48].
Учитывая роль системного воспаления в развитии ДЭ, неоспоримым действием препарата должен быть противовоспалительный компонент. Дипиридамол тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-2), фактора некроза опухоли a (ФНО-a), преимущественно замедляя транслокацию р65-субъединицы ядерного фактора kB (NF-kB) в ядро [49]. Блокирование интерлейкина-6 и ФНО усиливается при использовании комбинации дипиридамола с АСК. Рассматривается возможность использования дипиридамола в ревматологической практике как противовоспалительного агента (проходит II фаза клинического исследования по применению препарата в лечении ревматоидного артрита в монотерапии и в комбинации с глюкокортикостероидами) [50].
Цитостатическое (противоопухолевое) и антиметастатическое действие. Дипиридамол тормозит экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), участвующей в механизмах метастазирования опухолевых клеток и сурвивина, а также повышает цитотоксическую активность TRAIL (апоптозиндуцирующего ФНО-зависимого лиганда) по отношению к опухолевым клеткам. Препарат способен тормозить активность MDR – белка, ответственного за развитие резистентности к химиотерапии [51].
рис 14-04.jpgИммуностимулирующее и антистрессорное свойства. Как производное пиримидина дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона; повышает сниженную продукцию интерферонов a и g лейкоцитами крови in vitro; повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Дипиридамол оказывает также интерферонмодулирующее действие при рецидивирующих оппортунистических инфекциях вирусной природы на фоне хронического психоэмоционального стресса. Активирующее влияние дипиридамола на опиоидергическую систему в доклинических исследованиях позволяет предположить его действие как стресс-лимитирующее в условиях хронического стресса [52].
Подробный анализ механизмов действия дипиридамола как эндотелиокорректора позволяет объяснить его дозозависимый эффект и открывает широкие возможности применения препарата у пациентов разных нозологических групп.
Первичная профилактика ЦВЗ. Для уменьшения агрегации тромбоцитов препарат применяют в дозе 75–225 мг/сут в несколько приемов, в тяжелых случаях дозу увеличивают до 600 мг/сут. Дополнительным показанием к назначению дипиридамола являются факторы, способные привести к развитию выраженного окислительного стресса: возраст старше 60 лет, нестабильность системной гемодинамики (артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца), дисметаболические состояния (дислипидемия, ГГЦ, сахарный диабет типа 2, избыточная масса тела). 
Дозозависимый эффект дипиридамола представлен на рисунке.
рис 14-схема.jpg




Сведения об авторе

Путилина Марина Викторовна – д-р мед. наук, проф. каф. неврологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: profput@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции. Междунар. неврол. журн. 2007; 2 (12): 15–20. / Voloshin P.V., Malakhov V.A., Zavgorodniaia A.N. Endotelialnaia disfunktsiia u bolnykh s tserebralnym ishemicheskim insultom: pol, vozrast, tiazhest zabolevaniia, novye vozmozhnosti medikamentoznoi korrektsii. Mezhdunar. nevrol. zhurn. 2007; 2 (12): 15–20. [in Russian]
2. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. Харьков, 2006. / Voloshin P.V., Malakhov V.A., Zavgorodniaia A.N. Endotelialnaia disfunktsiia pri tserebrovaskuliarnoi patologii. Kharkov, 2006. [in Russian]
3. Путилина М.В. Возможности коррекции дисфункции эндотелия у пациентов с цереброваскулярной патологией. Справочник поликлинического врача. 2014; 10: 33–9. / Putilina M.V. Vozmozhnosti korrektsii disfunktsii endoteliia u patsientov s tserebrovaskuliarnoi patologiei. Handbook for Practitioners Doctors. 2014; 10: 33–9. [in Russian]
4. Федин А.И., Старых Е.П., Путилина М.В. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической ишемией головного мозга и возможности ее фармакологической коррекции. Лечащий врач. 2015; 5: 15–8. / Fedin A.I., Starykh E.P., Putilina M.V. i dr. Endotelialnaia disfunktsiia u bolnykh s khronicheskoi ishemiei golovnogo mozga i vozmozhnosti ee farmakologicheskoi korrektsii. Lechashchii vrach. 2015; 5: 15–8. [in Russian]
5. Готто А.М. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. РМЖ. 2006; 3: 14–8. / Gotto A.M. Razvitie kontseptsii dislipidemii, ateroskleroza i serdechno-sosudistykh zabolevanii. RMZh. 2006; 3: 14–8. [in Russian]
6. Зотова И.В., Затейников Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. Кардиология. 2002; 34: 58–67. / Zotova I.V., Zateinikov D.A., Sidorenko B.A. Sintez oksida azota i razvitie ateroskleroza. Kardiologiia. 2002; 34: 58–67. [in Russian]
7. Путилина М.В. Роль артериальной гипертензии в развитии хронического нарушения мозгового кровообращения. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014; 9: 119–23. / Putilina M.V. Rol' arterial'noi gipertenzii v razvitii khronicheskogo narusheniia mozgovogo krovoobrashcheniia. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2014; 9: 119–23. [in Russian]
8. Michael T, Gewaltig M, Kojda G. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential. Cardiovasc Res 2002; 55: 205–60.
9. Gamboa A, Abraham R, Diedrich A et al. Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole. Stroke 2005; 36: 2170–5.
10. Григлевски З.У. Участие свободных радикалов в преображении эндотелиального простациклина и оксида азота. Новости медицины и фармации. 1997; 1–2: 2–8. / Griglevski Z.U. Uchastie svobodnykh radikalov v preobrazhenii endotelial'nogo prostatsiklina i oksida azota. Novosti meditsiny i farmatsii. 1997; 1–2: 2–8. [in Russian]
11. Стокле Ж.К., Мюллер Б.Р., Андранцитохайн Р., Клещев А. Гипрепродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Биохимия. 2014; 63 (7): 976–83. / Stokle Zh.K., Miuller B.R., Andrantsitokhain R., Kleshchev A. Gipreproduktsiia oksida azota v patofiziologii krovenosnykh sosudov. Biokhimiia. 2014; 63 (7): 976–83. [in Russian]
12. Wang D, Gill PS, Chabrashvili T et al. Isoform-specific regulation by N(G), N(G)-dimethylarginine dimethylaminohydrolase of rat serum asymmetric dimethylarginine and vascular endothelium-derived relaxing factor NO. Circulation Res 2007; 101: 627–35.
13. Гайнутдинов Э.Р. Роль асимметричного диметиларгинина у больных с ишемической болезнью сердца. Автореф. дис. Казань, 2012. / Gainutdinov E.R. Rol' asimmetrichnogo dimetilarginina u bol'nykh s ishemicheskoi bolezn'iu serdtsa. Avtoref. dis. Kazan', 2012. [in Russian]
14. Xuan C, Tian QW, Li H et al. Levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, and risk of coronary artery disease: A meta-analysis based on 4713 participants. Eur J Prevent Cardiol 2016; 23 (Suppl. 5): 502–10.
15. Борисов С.Н., Гендлин Г.Е. Применение натрийуретических пептидов в диагностике хронической сердечной недостаточности. Атмосфера. Новости кардиологии. 2011; 2: 13–7. / Borisov S.N., Gendlin G.E. Primenenie natriiureticheskikh peptidov v diagnostike khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti. Atmosfera. Novosti kardiologii. 2011; 2: 13–7. [in Russian]
16. Федотова И.Н., Белопольский А.А., Стуров Н.В. Диагностическая значимость NT-proBNP у кардиологических больных. Трудный пациент. 2013; 7: 23. / Fedotova I.N., Belopol'skii A.A., Sturov N.V. Diagnosticheskaia znachimost' NT-proBNP u kardiologicheskikh bol'nykh. Trudnyi patsient. 2013; 7: 23. [in Russian]
17. Тромбомодулин в повреждении эндотелиальных клеток при васкулитах. http://medbe.ru/materials/vaskulity-i-vaskulopatii/trombomodulin-v-povrezhdenii-endotelialnykh-kletok-pri-vaskulitakh/ / Trombomodulin v povrezhdenii endotelial'nykh kletok pri vaskulitakh. http://medbe.ru/materials/vaskulity-i-vaskulopatii/trombomodulin-v-povrezhdenii-endotelialnykh-kletok-pri-vaskulitakh/ [in Russian]
18. Шушляпин О.И., Кононенко Л.Г., Маник И.М. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии. http://www.journal.ukrcardio.org/
cardio_archive/2006/3/shushlyapin.htm / Shushliapin O.I., Kononenko L.G., Manik I.M. Faktor Villebranda i ego rol' v disfunktsii endoteliia pri ishemicheskoi bolezni serdtsa: diagnostika, kriterii prognoza i perspektivnye podkhody k terapii. http://www.journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2006/3/shushlyapin.htm [in Russian]
19. Bongers TN, de Maat MP, van Goor ML et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS-13, inflammation and genetic variability. Stroke 2006; 37 (11): 2672–7.
20. Кудряшева О.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. Кардиология. 2000; 40 (8): 65–70. / Kudriasheva O.V., Zateishchikov D.A., Sidorenko B.A. Endotelial'nyi gemostaz: sistema trombomodulina i ee rol' v razvitii ateroskleroza i ego oslozhnenii. Kardiologiia. 2000; 40 (8): 65–70. [in Russian]
21. Одинак М.М., Янишевский С.Н., Вознюк И.А. Уровень гомоцистеина плазмы, риск цереброваскулярных заболеваний и витамины группы В. Медлайн-Экспресс. 2008; 1: 20–3. / Odinak M.M., Ianishevskii S.N., Vozniuk I.A. Uroven' gomotsisteina plazmy, risk tserebrovaskuliarnykh zabolevanii i vitaminy gruppy V. Medlain-Ekspress. 2008; 1: 20–3. [in Russian]
22. Ford AH, Flicker L, Alfonso H et al. Plasma homocysteine and MTHFRC677T polymorphism as risk factors for incident dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 70–5. DOI:10.1136/jnnp.2011.242446
23. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З., Кромм М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта. Журн. неврологии и психиатрии. Инсульт (Прил.). 2002; 6: 24–8. / Fedin A.I., Efimov V.S., Kashezheva A.Z., Kromm M.A. Gipergomotsisteinemiia kak faktor riska insul'ta. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii. Insul't (Pril.). 2002; 6: 24–8. [in Russian]
24. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk ofcardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA 2008; 299: 2027–36.
25. Jardine MJ, Kang A, Zoungas S et al. The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e3533. PMC 3374481.
26. Smach MA, Jacob N, Golmard JL et al. Folate and homocysteine in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer’s disease or dementia: a case control study. Eur Neurol 2011; 65 (5): 270–8. DOI: 10.1159/000326301
27. Дзяк Л.А., Цуркаленко Е.С. Инсульт у пациентов молодого возраста. Практическая ангионеврология. 2010; 2: 9–14. / Dziak L.A., Tsurkalenko E.S. Insul't u patsientov molodogo vozrasta. Prakticheskaia angionevrologiia. 2010; 2: 9–14. [in Russian]
28. Филимонов Д.А., Евтушенко С.К., Дюба Д.Ш., Симонян В.А. Взаимоотношения гомоцистеина с системой гемостаза и возможности медикаментозной коррекции у пациентов с цереброваскулярной патологией и факторами риска ее развития. Український вісник психоневрології. 2012; 20 (3): 147. / Filimonov D.A., Evtushenko S.K., Diuba D.Sh., Simonian V.A. Vzaimootnosheniia gomotsisteina s sistemoi gemostaza i vozmozhnosti medikamentoznoi korrektsii u patsientov s tserebrovaskuliarnoi patologiei i faktorami riska ee razvitiia. Ukraїns'kii vіsnik psikhonevrologії. 2012; 20 (3): 147. [in Russian]
29. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ et al. Guidelines for the primary prevention of stroke. A guideline for bhealthcare professionals from the American Heart Association/AmericanStroke Association. Stroke 2010.
30. Путилина М.В. Роль дисфункции эндотелия при цереброваскулярных заболеваниях. Врач 2012; 7: 24–8. / Putilina M.V. Rol' disfunktsii endoteliia pri tserebrovaskuliarnykh zabolevaniiakh. Vrach 2012; 7: 24–8. [in Russian]
31. Завгородняя А.Н., Малахов В.А. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии. Укр. мед. часопис. 2006; 2 (52): 32–9. / Zavgorodniaia A.N., Malakhov V.A. Endotelial'nye mekhanizmy patogeneza tserebrovaskuliarnoi patologii. Ukr. med. chasopis. 2006; 2 (52): 32–9. [in Russian]
32. Путилина М.В. Хроническая ишемия мозга. Возможности патогенетической терапии. Справочник поликлинического врача. 2014; 8: 71–6. / Putilina M.V. Khronicheskaia ishemiia mozga. Vozmozhnosti patogeneticheskoi terapii. Handbook for Practitioners Doctors. 2014; 8: 71–6. [in Russian]
33. Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева Л.Б. и др. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе. Междунар. неврол. журн. 2002; 3: 9–13. / Shliakhto E.V., Berkovich O.A., Beliaeva L.B. i dr. Sovremennye predstavleniia o disfunktsii endoteliia i metodakh ee korrektsii pri ateroskleroze. Mezhdunar. nevrol. zhurn. 2002; 3: 9–13. [in Russian]
34. Задионченко В.С., Адашева Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ. 2002; 10 (1): 11–5. / Zadionchenko V.S., Adasheva T.V. Disfunktsiia endoteliia i arterial'naia gipertoniia: terapevticheskie vozmozhnosti. RMZh. 2002; 10 (1): 11–5. [in Russian]
35. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М., 2001. / Belenkov Iu.N., Mareev V.Iu., Ageev F.T. Ingibitory angiotenzin-prevrashchaiushchego fermenta v lechenii serdechno-sosudistykh zabolevanii (Kvinapril i endotelial'naia disfunktsiia). M., 2001. [in Russian]
36. Chrysant SG. Possible pathophysiologic mechanisms supporting the superior stroke protection of angiotensin receptor blockers compared to angiotesin-converting enzyme inhibitors: clinical and experimental evidence. J Hum Hypertens 2005; 19: 923–31.
37. Варакин Ю.Я. Гиполипидемическая терапия в профилактике ишемического инсульта. Атмосфера. Нервные болезни. 2006; 3: 2–6. / Varakin Iu.Ia. Gipolipidemicheskaia terapiia v profilaktike ishemicheskogo insul'ta. Atmosfera. Nervnye bolezni. 2006; 3: 2–6. [in Russian]
38. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков: Торсинг, 2000; с. 10–20. / Malaia L.T., Korzh A.N., Balkovaia L.B. Endotelial'naia disfunktsiia pri patologii serdechno-sosudistoi sistemy. Khar'kov: Torsing, 2000; s. 10–20. [in Russian]
39. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (5): 457–507.
40. Ambrose JA, Martinez EE. A New Paradigm for Plaque Stabilization. Circulation 2002; 105: 2000–4. [in Russian]
41. Воробьева О.В. Плейотропные эффекты дипиридамола: клинические перспективы. Эффективная фармакотерапия. Неврология. 2016; 3 (25): 15–8. / Vorob'eva O.V. Pleiotropnye effekty dipiridamola: klinicheskie perspektivy. Effektivnaia farmakoterapiia. Nevrologiia. 2016; 3 (25): 15–8. [in Russian]
42. Balakumar P, Nyoa YH, Renushiaa R et al. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole:Not enough light toilluminate the dark tunnel? Pharmacol Res 2014; 87: 144–50. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.05.008
43. Танашян М.М., Домашенко М.А. Применение курантила при хроническом цереброваскулярном заболевании. Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 3: 8–11. / Tanashian M.M., Domashenko M.A. Primenenie kurantila pri khronicheskom tserebrovaskuliarnom zabolevanii. Atmosfera. Nervnye bolezni. 2005; 3: 8–11. [in Russian]
44. Aktas B, Utz A, Hoenig-Liedl P. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies. Stroke 2003; 34 (3): 764–9.
45. Ernens I, LОonard F, Vausort M et al. Adenosine up-regulates vascular endothelialgrowth factor in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun 2010; 392 (3): 351–6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.01.023
46. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000; 148 (2): 209–14.
47. Verro P, Gorelick PB, Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis. Stroke 2008; 39 (4): 1358–63.
48. Barzegar A. Proton-Coupled Electron-Transfer Mechanism for the Radical Scavenging Activity of Cardiovascular Drug Dipyridamole. PLoS ONE 2012; 7 (6): e39660. DOI: 10.1371/journal.pone.0039660
49. Massaro M, Scoditti E, Carluccio MA et al. Dipyridamole decreases inflammatory metalloproteinase-9 expressionand release by human monocytes. Thromb Haemost 2013; 109: 280–9.
50. Kyttaris VC, Zhang Zh, Kampagianni O, Tsokos GC. Calcium Signaling in Systemic Lupus Erythematosus T Cells A Treatment Target. Arthritis Rheum 2011; 63 (7): 2058–66. DOI: 10.1002/art.30353
51. Wang Ch, Schwab LP, Fan M et al. Chemoprevention Activity of Dipyridamole in the MMTV-PyMT Transgenic Mouse Model of Breast Cancer. Cancer Prev Res 2013; 6 (5). DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0345
52. Карева Е.Н. Особенности фармакологического действия и применения дипиридамола в профилактике и лечении вирусных инфекций. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 80–7. / Kareva E.N. Features of the pharmacological actions and the use of dipyridamole in the prevention and treatment of viral infections. Consilium Medicum. 2016; 18 (12): 80–7. [in Russian]
Количество просмотров: 99
Предыдущая статьяДвухэтапная терапия болевого синдрома комбинированными витаминными препаратами