Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и простагландины: проблемный дуэт

Справочник поликлинического врача №04 2016 - Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и простагландины: проблемный дуэт

Номера страниц в выпуске:32-37
Для цитированияСкрыть список
Е.Ю.Плотникова, Т.Ю.Грачева . Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и простагландины: проблемный дуэт. Справочник поликлинического врача. 2016; 04: 32-37
О значении желудочного слизеобразования писал еще в 1856 г. знаменитый французский физиолог Клод Бернар, отмечавший, что прокладка, образуемая желудочной слизью, заключает в себя желудочный сок, подобно непроницаемой фарфоровой вазе. Помимо воды главные составные части желудочного сока: ион водорода, ион хлора, ферменты и белковые вещества, образующие слизь. Слизь (в частности, входящие в ее состав вода, фосфолипиды и бикарбонатные анионы) формирует гель, который экранирует эпителиоциты. В результате возникает градиент концентрации протонов между просветом желудка и поверхностью эпителиоцитов его слизистой оболочки. Если в отдельные моменты рН содержимого желудка может быть меньшим, чем 2,0, то непосредственно у поверхности эпителиоцитов фиксируют рН, составляющую 7,0. Желудочная слизь участвует в формировании так называемого защитного слизистого барьера, поддерживающего определенный градиент рН между просветом желудка и слизистой оболочкой и задерживающего Н+, который поступает из просвета желудка. Вещества, нарушающие целостность слизистого барьера (например, ацетилсалициловая кислота – АСК, желчные кислоты), изменяют градиент tT между просветом желудка и слизистой оболочкой, в связи с чем Н+ диффундируют из просвета желудка в слизистую оболочку, способствуя развитию ее повреждений [1–3]. Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. При этом разрушенные гликопротеиды восстанавливаются за счет их синтеза постоянно обновляющимися слизеобразующими клетками. Стимулирующее влияние на выработку слизи оказывают возбуждение адрено- и холинергических рецепторов, инсулин, серотонин, простагландины (ПГ), секретин, местное механическое раздражение слизистой оболочки желудка. Определенную роль в процессах слизеобразования играет также стабильность лизосом; освобождающиеся при их повреждении гидролазы вызывают дегидратацию гликопротеидов [1]. 
Простагландины группы E (ПГЕ) оказывают трофическое воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), предупреждая повреждение гландулярных клеток и структурную дезинтеграцию мукозы. Эндогенные ПГ стимулируют секрецию бикарбонатных анионов поверхностными эпителиоцитами желудка и слизистой оболочки проксимальной части ДПК. Нормальное образование в слизистой желудка таких факторов клеточного роста, как эпидермальный и a-трансформирующий, представляет собой необходимое условие адекватной регенерации эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, без которой невозможно эффективное действие защитных механизмов. ПГ слизистой желудка (Е2, Е12 и др.) образуются добавочными (шеечными) и париетальными (обкладочными) клетками. ПГ повышают интенсивность действия защитных механизмов слизистой желудка посредством:
1) снижения секреции соляной кислоты париетальными клетками;
2) усиления секреции слизи и бикарбонатных анионов;
3) увеличения кровотока в слизистой оболочке, что повышает элиминацию из нее протонов во внутреннюю среду организма;
4) снижения обратной диффузии свободных ионов водорода;
5) усиления клеточной пролиферации поверхностных клеток. 
Нарушения нормальных процессов слизеобразования имеют определенное значение в развитии воспалительных, эрозивно-язвенных повреждений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, язвенной болезни и эрозивного гастрита. Тормозящее действие на образование и выделение слизи оказывают некоторые агенты и лекарственные препараты, например, чистый этанол, кипящая вода, концентрированная соляная кислота, АСК и другие ингибиторы циклооксигеназ. С другой стороны, препараты, усиливающие выработку желудочной слизи, могут оказаться полезными в лечении указанных болезней. У больных с пептическими язвами ДПК секреция бикарбонатных анионов клетками слизистой оболочки проксимальной части ДПК всегда снижена. Фактором снижения секреции бикарбонатных анионов может быть инфицирование просвета желудка и ДПК Helicobacter pylori.
рис 9-1.jpgПовреждения слизистой желудка можно профилактировать посредством регулирования баланса двух разных факторов: секреции желудочной кислоты и защиты слизистой оболочки желудка. Основными препаратами в лечении кислотозависимых болезней (КЗБ) желудка являются антисекреторные средства – антациды, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы (ИПП). При Н. рylori-ассоциированных КЗБ необходимо проводить эрадикацию бактериального агента для элиминации дополнительного фактора, повреждающего слизистую оболочку желудка и увеличивающего риск рецидивирования эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ. Каждый клиницист в своей практике периодически встречает пациентов, у которых, несмотря на весь комплекс лечебных мероприятий, весьма длительно сохраняются эрозии и язвы в желудке и/или ДПК. 

Клинический пример

Подобные пациенты регулярно встречаются на приеме не только рис 9-2.jpgгастроэнтерологов, но и врачей других специальностей. Особенно когда пациенты принимают ульцерогенные препараты, самостоятельно или по назначению врача. Как правило, это больные среднего или старшего возраста, имеющие ненизкую рН желудочной секреции, признаки атрофических изменений слизистой ЖКТ. Чаще всего они принимают висмута трикалия дицитрат, но длительность такого лечения ограничена – не более 8 нед. В таких случаях возникает необходимость в дополнительной репарантной цитопротективной терапии. 

Ребамипид: фармакологические особенности

Применение ребамипида было одобрено в Японии в сентябре 1990 г. для лечения язвенной болезни желудка. С 1993 г. ребамипид появился и до настоящего времени реализуется в Корее, Китае, на Филиппинах, в Таиланде, Индонезии, Камбодже, Вьетнаме, Малайзии и Египте. Сегодня на территории этих стран пациентам предлагаются, кроме оригинального препарата, более 30 генерических форм.
Ребамипид (Rebamipide) представляет собой производное хинолина, рис 9-3.jpgсинтезирован в Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd., (Токио, Япония) [8]. Это гастропротективный препарат – соединение, которое было выбрано из более чем 500 аналогов аминокислот 2(1Н)-хинолинона для лечения экспериментальной язвы желудка. Это белый кристаллический порошок без запаха с горьким вкусом, поэтому его таблетки покрыты оболочкой. После однократного перорального приема в дозе 100 мг ребамипид быстро абсорбируется с Сmax 216±79 нг/мл, а Tmax составляет 2,4±1,2 ч, время полураспада препарата в плазме составляет 1,9±0,7 ч [9]. 
После однократного приема внутрь основная часть ребамипида накапливается в слизистой оболочке желудка, ДПК, тонкой и толстой кишки. Большая часть – выводится в неизменном виде, так как его эффект обусловлен топическим воздействием на слизистую ЖКТ, меньшая часть – адсорбируется и метаболизируется преимущественно CYP3A4 в печени, в связи с чем его можно принимать совместно с другими препаратами, так как риск перекрестного метаболизма минимальный. Приблизительно 10% введенной дозы, которая всасывается, выводится с мочой, остальная часть выводится в неизмененном виде с калом [10]. Еще в доклинических исследованиях ребамипид у крыс ускорял заживление индуцированной уксусной кислотой язвы желудка [8].
Ребамипид демонстрирует гастропротекторные эффекты посредством нескольких механизмов: 
• индуцирует синтез ПГ в слизистой оболочке желудка [11];
• увеличивает продукцию желудочной слизи [12];
• инактивирует гидроксильные радикалы [13, 14];
• ингибирует нейтрофильную активацию [15]; 
• подавляет воспаление в слизистой оболочке ЖКТ [16, 17];
• регулирует связанные с апоптозом гены [18];
• ингибирует переаминирование тирозина [19];
• способствует восстановлению белка Shh, который является трофическим и/или митогенным фактором [20]. 

Клиническая эффективность

На основе этих плейотропных фармакологических эффектов ребамипида были проведены клинические исследования у пациентов с функциональной диспепсией, хроническим гастритом, НПВП-индуцированными желудочно-кишечными эрозивно-язвенными повреждениями, язвой желудка после антихеликобактерной терапии, язвенной болезнью желудка после эндоскопической хирургии и с неспецифическим язвенным колитом. 
Функциональная диспепсия – одна из наиболее распространенных клинических проблем, с которой сталкиваются гастроэнтерологи. Два слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования с ребамипидом в США продемонстрировали эффективность и безопасность ребамипида в уменьшении симптомов функциональной диспепсии у больных с/или/без хеликобактерной инфекции [21]. Не было получено статистически значимых различий в отношении отдельных симптомов в конце лечения, тем не менее большинство пациентов, получавших ребамипид, вновь начинали принимать это лекарство. Пациенты отмечали на 2-й неделе уменьшение отрыжки на фоне приема ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день. Другое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки эффективности ребамипида в облегчении общих симптомов диспепсии и улучшения качества жизни у японских пациентов с функциональной диспепсией [13]. Хотя ребамипид статистически не отличался от плацебо в снижении общих симптомов после 4 нед лечения, было отмечено улучшение некоторых клинических проявлений, таких как вздутие живота, отрыжка и постпрандиальные боли или дискомфорт.
T.Chitapanarux и соавт. изучили эффективность ребамипида (300 мг в день в течение 8 нед) при хроническом гастрите с выраженной рефрактерной диспепсией у 30 пациентов, резистентных к ИПП. К концу исследования у всех пациентов наблюдалось существенное улучшение симптоматики (эпигастралгия, тяжесть в желудке и вздутие живота) и эндоскопической картины слизистой оболочки. Степень активности нейтрофилов в антральном отделе, мононуклеарных клеток воспаления в теле и антральном отделах значительно снизилась по сравнению с исходными данными. Таким образом, лечение ребамипидом улучшило симптомы, эндоскопические и гистологические проявления хронического гастрита у пациентов с рефрактерной диспепсией. Эти данные могут указывать, что противовоспалительный эффект ребамипида приводит к уменьшению диспептических симптомов [22].
В исследовании Y.Du и соавт. изучалось влияние ребамипида на симптомы, гистологическую картину, уровень эндогенного ПГ (ПГЕ2) и уровень интрагастрального содержания свободных радикалов кислорода у пациентов с хроническим эрозивным гастритом, в качестве контроля использовался сукральфат. Авторы также исследовали влияние хеликобактерной инфекции на ребамипидиндуцированную защиту слизистой оболочки желудка. Через 8 нед лечения ребамипид продемонстрировал более сильный противовоспалительный эффект в отношении слизистой оболочки при хроническом эрозивном гастрите, чем сукральфат, повышался уровень ПГЕ2 (р<0,01). Хеликобактерная инфекция не влияла на противовоспалительный эффект, что позволило использовать ребамипид при хроническом эрозивном гастрите, ассоциированном с Н. pylori [24].
рис 9-4.jpgВ наблюдении D.Thong-Ngam и соавт. 30 пациентов с язвенной болезнью желудка H. pylori(+), принимающие НПВП, получали ребамипид по 100 мг 3 раза в день в течение 8 нед. Симптомы и побочные эффекты оценивались через 4 и 8 нед. Язвы полностью рубцевались у большинства пациентов, на фоне значительного улучшения симптомов по сравнению с исходными данными (р<0,001). Ребамипид является эффективным и хорошо переносимым для лечения язв желудка, особенно НПВП-индуцированных, так как он способствует снижению воспаления слизистой желудка, улучшению клинических симптомов и заживлению язвы [25].
A.Terano и соавт. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 309 пациентов с H. pylori(+) язвенной болезнью желудка, которые в течение 1 нед получали эрадикационную антихеликобактерную терапию, а затем 100 мг ребамипида или плацебо в течение 7 нед. Первичной конечной точкой была скорость заживления язвы желудка. Время рубцевания язвы в группе ребамипида было короче, чем в группе плацебо (р=0,080). По сравнению с плацебо ребамипид значительно ускорял заживление язвы желудка уже в течение следующей недели после эрадикационной терапии [26].
Результаты многочисленных исследований показали, что остаточное воспаление в малой кривизне тела желудка после эрадикации H. pylori является фактором риска для развития метахронного рака желудка [27–30]. В связи с этими данными японское многоцентровое исследование представило гистологические изменения при гастрите у пациентов на фоне приема ребамипида после эрадикации H. pylori. 169 пациентов были разделены на две группы: 82 человека получали ребамипид по 100 мг 3 раза в день в течение года, 87 человек принимали плацебо. Первичными конечными точками были гистологические результаты в соответствии с обновленной Сиднейской системой в начале исследования и через 1 год. Окончательная оценка для гистологического гастрита проводилась в 50 случаях из группы ребамипида и 53 случаях из группы плацебо. Активность воспаления и атрофия уменьшились в обеих группах, при этом воспаление в области малой кривизны тела желудка было значительно ниже в группе ребамипида по сравнению с контрольной группой (р=0,043) [31]. 
Поэтому ребамипид может внести свой вклад в лечение пациентов, принимающих НПВП или инфицированных H. pylori. Ингибирование иммуновоспалительных ответов на ребамипид у H. pylori-инфицированных пациентов может предотвратить развитие гастрита, язвенной болезни, ее рецидив и рак желудка. Кроме того, ребамипид может усилить антихеликобактерный эффект стандартной эрадикационной терапии [32].
Результаты сравнения схем лечения метаанализов рандомизированных исследований с использованием комбинации ребамипида и ИПП для лечения язвы желудка после эндоскопической подслизистой диссекции (ЭПД) у пациентов, которые прошли ЭПД по поводу аденомы или раннего рака желудка, показали, что комбинированная терапия с ребамипидом является более эффективной, чем монотерапия ИПП в заживлении ЭПД-индуцированных язв желудка [33–37].

НПВП-идуцированные эрозивно-язвенные повреждения ЖКТ

Мизопростол представляет собой синтетический аналог ПГ, который применяется как гастропротективное средство с целью улучшения качества желудочной слизи и ингибирования секреции желудочной кислоты. S.Park и соавт. сравнили кумулятивную частоту НПВП-индуцированных желудочно-кишечных язвенных осложнений при использовании ребамипида и мизопростола пациентами рандомизированных групп в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании [38]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы и принимали НПВП + ребамипид или мизопростол в течение 12 нед. Желудочные повреждения слизистой оболочки оценивали с помощью эндоскопии при скрининге и в конце исследования. Результаты исследования продемонстрировали, что ребамипид предотвращал НПВП-индуцированную язвенную болезнь так же эффективно, как мизопростол, у больных на долгосрочной терапии НПВП. Кроме того, ребамипид статистически значимо чаще уменьшал симптомы нижнего этажа ЖКТ (например, диарею), чем мизопростол. Jeong Ho Kim и соавт. наблюдали 479 пациентов, которые непрерывно принимали НПВП. Пациенты были случайным образом распределены на группы, которые получали 100 мг ребамипида 3 раза в день или 200 мкг мизопростола 3 раза в день в течение 12 нед. Основной конечной точкой анализа была частота возникновения язв желудка, которые выявляли эндоскопически через 12 нед терапии. Через 12 нед частота возникновения язвы желудка была сходной в группах ребамипида и мизопростола (20,3% против 21,9%; р=0,6497). При этом общая оценка степени тяжести желудочно-кишечных симптомов была значительно ниже в группе ребамипида, чем в группе мизопростола (р=0,0002). Количество антацидов, которые пациенты принимали для купирования изжоги и диспепсии, было значительно меньше в группе ребамипида, чем в группе мизопростола (р=0,0258). Учитывая частоту побочных эффектов и низкую переносимость мизопростола, ребамипид является клинически эффективной и безопасной альтернативой при НПВП-гастроэнтеропатиях [39].
Эффективность ребамипида в снижении НПВП-индуцированных поражений желудка исследовалась у здоровых добровольцев на фоне приема индометацина [40]. Авторы исследования показали, что ребамипид и фамотидин одинаково эффективны в предотвращении индометацининдуцированного повреждения желудка у здоровых добровольцев. Ребамипид может предотвратить НПВП-индуцированные повреждения слизистой оболочки желудка путем поддержания уровня микроциркуляторного кровотока в ней у здоровых субъектов. Целью исследования H.Kim и соавт. стала оценка профилактического эффекта ребамипида на повреждения слизистой желудка и уменьшение микроциркуляторного кровотока слизистой оболочки желудка на фоне приема ибупрофена. 20 здоровых добровольцев были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа принимала ибупрофен 1800 мг/сут и ребамипид по 100 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; 2-я группа принимала плацебо и ибупрофен 1800 мг/сут. Язвенных поражений желудка было 3 в группе плацебо и 0 – в группе ребамипида. Уровень микроциркуляторного кровотока в слизистой оболочке желудка в группе плацебо был значительно снижен в антральном отделе (р=0,005), но не был изменен в группе, получавшей ребамипид. Повреждения слизистой желудка коррелировали с уменьшением микроциркуляторного кровотока в слизистой оболочке желудка в антральном отделе (R=-0,677; р=0,001) [41]. 
Эти данные указывают на то, что ребамипид может быть препаратом выбора для лечения и/или профилактики НПВП-индуцированных желудочно-кишечных язвенных поражений. S.Ono и соавт. показали, что краткосрочный прием низких доз АСК вызывает небольшое повреждение слизистой желудка в антральном отделе и что ребамипид (100 мг 3 раза в день) полезен для профилактики низкодозного АСК-индуцированного повреждения слизистой желудка, особенно в антральном отделе [42]. Эти незначительные повреждения могут прогрессировать до серьезных осложнений, таких как язвы, кровотечения и перфорации, при длительном применении АСК и наличии дополнительных факторов риска. Кроме профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий, доказано, что ребамипид показал статистически значимый цитопротективный эффект, в отличие от плацебо, при диклофенакиндуцированных повреждениях слизистой оболочки тонкой кишки [43].
Энтеробактерии играют важную роль в патофизиологии небольших кишечных повреждений, вызванных НПВП. T.Tanigawa и соавт. исследовали воздействие ребамипида у мышей на индометацининдуцированные повреждения тонкой кишки, кишечную микрофлору, а также уровень экспрессии a-дефенсина-5, который представляет собой специфичный антимикробный пептид и имеет важное значение для регуляции кишечной микробиоты. Индометацин (10 мг/кг) вводили перорально, а затем также вводили перорально ребамипид (100 или 300 мг/кг) или плацебо в течение 1 нед, после чего выявляли минимальные кишечные повреждения. Ребамипид ингибировал индометацининдуцированные кишечные повреждения, а также увеличивал количество лактобактерий и снижал количество бактероидов и клостридий, гораздо лучше, чем в группе, получавшей плацебо. Мыши, получавшие ребамипид, показали увеличение экспрессии a-дефенсина-5 в ткани подвздошной кишки, по сравнению с контрольными мышами, получавшими плацебо. Индометацин снижал экспрессию a-дефенсина-5 в подвздошной кишке, в то время как ребамипид увеличивал его экспрессию. Результаты этого исследования показали, что ребамипид ингибирует индометацининдуцированные повреждения тонкой кишки, возможно, путем модуляции микробиоты, повышающей регуляцию a-дефенсина-5 [44].
Недавнее исследование показало, что ребамипид продемонстрировал протективный эффект при АСК-индуцированных геморрагических поражениях желудка не только посредством связывания свободных радикалов и подавления активации нейтрофилов, но и путем подавления желудочной проницаемости слизистой оболочки за счет экспрессии белка плотных адгезионных контактов ZO-1 цитоплазматического домена окклюдина. Они продемонстрировали, что протоны водорода увеличивают проницаемость желудочного эпителия через деградацию белка клаудина-3 в эпителиальных клетках желудка и что эти изменения нивелируются на фоне приема ребамипида. Белок Shh в эпителиальных клетках представляет собой растворимый сигнальный белок, который секретируется в слизь и регулирует эпителиальную дифференцировку клеток [45]. K.Hashimoto и соавт. также сообщают об эффекте ребамипида на проницаемость эпителиальных клеток [46]. 
Противовоспалительные и антитромботические эффекты низких доз АСК хорошо известны, она используется для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Важным вопросом в будущем является разработка стратегии предотвращения повреждений слизистой тонкой кишки, вызванной низкими дозами АСК. Последние клинические данные показывают, что НПВП и АСК даже в малых дозах вызывают малые и большие кишечные повреждения, а также желудочно-кишечные осложнения. Поскольку соляная кислота не секретируется в тонкой и толстой кишке, ИПП не могут быть 1-й линией терапии для профилактики и лечения повреждений кишечника. Предварительные клинические и основные данные показывают возможность использования ребамипида в качестве метода лечения интестинальных эрозивно-язвенных НПВП-индуцированных повреждений [47]. 
Ряд недавних исследований подтвердил, что ребамипид весьма полезен для первичной профилактики повреждений слизистой желудка и кишечника, вызванных как приемом только низких доз АСК, так и сочетанием АСК с клопидогрелом [48–50].
Видеокапсульное эндоскопическое исследование показало, что количество мелких повреждений слизистой оболочки тонкой кишки чаще встречалось в группе плацебо (8 из 10), чем в группе ребамипида (2 из 10; р=0,023), при этом в группе плацебо наблюдались 2 случая язвенной болезни, с одним случаем кровотечения, в то время как в группе ребамипида ни язв, ни кровотечений не наблюдалось [51]. Еще одно многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки эффективности высоких доз ребамипида как гастропротекторного лекарственного средства для АСК-индуцированных энтеропатий, от умеренных до тяжелых форм. Пациенты, участвовавшие в исследовании, получали 100 мг кишечнорастворимой АСК в солюбильной оболочке ежедневно в течение более 3 мес, с помощью капсульной эндоскопии были выявлены разные повреждения в тонкой кишке (разрывы, эрозии или язвы). Больным назначали либо ребамипид 300 мг (тройная доза) 3 раза в день, либо плацебо в течение 8 нед. Капсульная эндоскопия повторялась через 8 нед. Первичной конечной точкой было изменение количества разрывов слизистых оболочек. Вторичные конечные точки включали в себя полное заживление разрывов слизистой оболочки в 8 нед и изменение баллов по Льюису (эндоскопическая оценка тяжести повреждений) через 8 нед. По окончании сроков лечения в группе ребамипида значительно уменьшилось как количество разрывов слизистых оболочек (р=0,046), так и время их заживления (32% против 7,7%). Лечение ребамипидом значительно уменьшило индекс Льюиса (р=0,02), в то время как в группе плацебо никаких изменений индекса не было [52]. 
Портальная гастропатия является потенциальной причиной желудочного кровотечения у больных, страдающих циррозом печени. Пероксинитрит – мощный окислитель и цитотоксин, он является производным реакции между оксидом азота и супероксидом (O2-). Пероксинитритиндуцированная модификация белков, в частности, переаминирование тирозина, также вносит свой вклад в патогенез описываемой патологии. Недавний отчет показал, что переаминирование тирозиновых остатков приводит к усилению повреждений слизистой оболочки припортальной гастропатии и замедлению их репарации. Ребамипид нормализует окислительное состояние и переаминирование тирозина в слизистой оболочке желудка, тем самым полностью реверсируя заживление поврежденной слизистой оболочки желудка [19].

Язвенный колит

 Введение ребамипида в клизмах в качестве новой терапии язвенного колита описали K.Makiyama и соавт. [53]. Данное проспективное исследование по изучению эффектов ребамипида в клизмах проводилось с участием 16 пациентов с активным дистальным язвенным колитом и проктитом. У всех пациентов наблюдалось улучшение клиническое, эндоскопическое и гистологическое – статистически значимо снижался индекс гистологической активности заболевания [54]. M.Miyata и соавт. применяли ребамипид у 11 пациентов со стероидорезистентным язвенным колитом. Через 12 нед лечения у 9 (81,8%) из 11 была достигнута стадия ремиссии. Более того, 7 из 11 пациентов продолжили лечение, срок которого составил 80 нед [55]. R.Furuta и соавт. также показали, что ребамипид в клизмах оказался безопасным и эффективным для пациентов с активным дистальным язвенным колитом [56].
рис 9-5.jpgРебамипид широко используется в Японии с 1990 г. для лечения язвы желудка и с 1994 г. – для лечения гастрита. Из 10 047 пациентов побочные реакции были зарегистрированы у 54 (0,54%) больных. Этими побочными эффектами, главным образом, были желудочно-кишечные симптомы, такие как запор, флатуленция, тошнота и диарея и др. Из 3035 пациентов в возрасте старше 65 лет побочные реакции были отмечены у 18 (0,59%). Характер и частота побочных реакций не отличались между пожилыми и более молодыми пациентами [57].
Таким образом, ребамипид продемонстрировал высокое качество заживления язвы желудка и снижения ее рецидивов. В ряде основных научных исследований выяснили механизмы действия ребамипида [58]. Эти исследования представили уникальные свойства ребамипида и убедительно показали, что он: увеличивает компоненты гликопротеина слизистой желудка; стимулирует миграцию и пролиферацию поврежденных эпителиальных монослоев клеток; повышает экспрессию эпидермального фактора роста и его рецептора, как в нормальной слизистой оболочке желудка, так и при язвенной болезни; снижает количество и активность кислородных радикалов; подавляет активность нейтрофилов и продукцию воспалительных цитокинов, стимулированных НПВП и/или H. pylori.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология: учебник. М., 2009.
2. Williams SE, Turnberg LA. Retardation of acid diffusion by pig gastric mucus: a potential role in mucosal protection. Gastroenterology 1980; 79: 299–304.
3. Devine PL, McKenzie IFC. Mucins: structure, functions and associations with malignancy. Bio Essays 1992; 14 (9); 619–25.
4. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through adaptive «cytoprotection» mediated prostaglandins. Am J Physiol 1983; 245: G113–121.
5. Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology 2008; 135: 41–60.
6. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Prostaglandins an ulcer healing. J Physiol Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 5): 5–31.
7. Starodub O.T, Demitrack ES, Baumgartner HK, Montrose MH. Disruption of the Cox-1 gene slows repair of microscopic lesions in the mouse gastric epithelium. Am J Physiol Cell Physiol 2008; 294: C223–32.
8. Uchida M, Tabusa F, Komatsu M et al. Studies on 2(1H)-quinolinone derivatives as gastric antiulcer active agents. 2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid related compounds. Chem Pharm Bull 1985; 33 (9): 3775–86.
9. Hasegawa S, Sekino H, Matsuoka O et al. Bioequivalence of rebamipide granules and tablets in healthy adult male volunteers. Clin Drug Invest 2003; 23 (12): 771–9.
10. Arakawa T, Kobayashi K, Yoshikawa T, Tarnawski A. Rebamipide: overview of its mechanisms of action and efficacy in mucosal protection and ulcer healing. Dig Dis Sci 1998; 43 (Suppl. 9): 5S–13S.
11. Suetsugu H, Ishihara S, Moriyama N et al. Effect of rebamipide on prostaglandin EP4 receptor gene expression in rat gastric mucosa. J Lab Clin Med 2000; 136 (1): 50–7.
12. Ishihara K, Komuro Y, Nishiyama N et al. Effect of rebamipide on mucus secretion by endogenous prostaglandin-independent mechanism in rat gastric mucosa. Arzneimittelforschung 1992; 42 (12): 1462–6.
13. Yoshikawa T, Naito Y, Tanigawa T, Kondo M. Free radical scavenging activity of the novel anti-ulcer agent rebamipide studied by electron spin resonance. Arzneimittelforschung 1993; 43 (3): 363–6.
14. Sakurai K, Sasabe H, Koga T, Konishi T. Mechanism of hydroxyl radical scavenging by rebamipide: identification of monohydroxylatedrebamipide as a major reaction product. Free Radic Res 2004; 38 (5): 487–94.
15. Kim JS, Kim JM, Jung HC, Song IS. Expression of cyclooxygenase-2 in human neutrophils activated by Helicobacter pylori water-soluble proteins: possible involvement of NF-kappaB and MAP kinase signaling pathway. Dig Dis Sci 2001; 46 (10): 2277–84.
16. Yoshida N, Yoshikawa T, Iinuma S et al. Rebamipide protects against activation of neutrophils by Helicobacter pylori. Dig Dis Sci 1996; 41 (6): 1139–44.
17. Murakami K, Okajima K, Uchiba M et al. Rebamipide attenuates indomethacin induced gastric mucosal lesion formation by inhibiting activation of leukocytes in rats. Dig Dis Sci 1997; 42 (2): 319–25.
18. Naito Y, Kuroda M, Mizushima K et al. Transcriptome analysis for cytoprotective actions of rebamipide against indomethacin-induced gastric mucosal injury in rats.
J Clin Biochem Nutr 2007; 41 (3): 202–10.
19. Kinjo N, Kawanaka H, Akahoshi T et al. Significance of ERK nitration in portal hypertensive gastropathy and its therapeutic implications. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295 (5): G1016–1024.

20. Nishizawa T, Suzuki H, Nakagawa I et al. Rebamipide-promoted restoration of gastric mucosal sonic hedgehog expression after early Helicobacter pylori eradication. Digestion 2009; 79 (4): 259–62.
21. Talley NJ, Riff DS, Schwartz H, Marcuard SP. Double-blind placebo-controlled multicentre studies of rebamipide, a gastroprotective drug, in the treatment of functional dyspepsia with or without Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (10): 1603–11.
22. Chitapanarux T, Praisontarangkul OA, Lertprasertsuke N. Аn open-labeled study of rebamipide treatment in chronic gastritis pa-tients with dyspeptic symptoms refractory to proton pump inhibitors. Dig Dis Sci 2008; 53 (11): 2896–903.
23. Tarnawski A, Pai R, Chiou SK et al. Rebamipide inhibits gastric cancer growth by targeting survivin and Aurora-B. Biochem Biophys Res Commun 2005; 334 (1): 207–12.
24. Du Y, Li Z, Zhan X et al. Anti-inflammatory effect sofrebamipide according to Helicobacter pylori status in patients with chronicerosi vegastritis: arandomized sucral fate-controlled multicenter trialin China-STARS study. Dig Dis Sci 2008; 53 (11): 2886–95.
25. Thong-Ngam D, Chayanupatkul M, Klaikeaw N et al. Effect of rebamipide on gastric ulcer healing caused by Helicobacter pylori and/or NSAIDs or non NSAIDs-non H. pylori. J Med Assoc Thai 2009; 92 (9): 1207–12.
26. Terano A, Arakawa T, Sugiyama T et al. Rebamipide, a gastro-protective and anti-inflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Gastroenterol 2007; 42 (8): 690–3.
27. Terano A, Arakawa T, Sugiyama T et al. A pilot study to evaluate a new combination therapy for gastric ulcer: Helicobacter pylori eradication therapy followed by gastroprotective treatment with rebamipide. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21 (1 Pt. 1): 103–9.
28. Shiotani A, Uedo N, Iishi H et al. Re-expression of sonic hedgehog and reduction of CDX2 after Helicobacter pylori eradication prior to incomplete intestinal metaplasia. Int J Cancer 2007; 121 (6): 1182–9.
29. Shiotani A, Uedo N, Iishi H et al. Predictive factors for metachronous gastric cancer in high-risk patients after successful Helicobacter pylori eradication. Digestion 2008; 78 (2–3): 113–19.
30. Song KH, Lee YC, Fan DM et al. Healing effects of rebamipide and omeprazole in Helicobacter pylori-positive gastric ulcer patients after eradication therapy: a randomized double-blind, multinational, multi-institutional comparative. Digestion 2011; 84 (3): 221–9.
31. Kamada T, Sato M, Tokutomi T et al. Rebamipide improves chronic inflammation in the lesser curvature of the corpus after helicobacter pylori eradication: amulticenter study. Biomed Res Int 2015; 2015: 865–46.
32. Arakawa T, Kobayashi K, Yoshikawa T, Tarnawski A. Rebamipide: over view of its mechanisms of action and efficacy inmucosal protection and ulcer healing. Dig Dis Sci 1998; 43 (Suppl. 9): 5S–13S.
33. Fujiwara S, Morita Y, Toyonaga T et al. A randomized controlled trial of rebamipide plus rabeprazole for the healing of artificial ulcers after endoscopic submucosal dissection. J Gastroenterol 2011; 46 (5): 595–602.
34. Kobayashi M, Takeuchi M, Hashimoto S et al. Contributing factors to gastric ulcer healing after endoscopic submucosal dissection including the promoting effect of rebamipide. Dig Dis Sci 2012; 57 (1): 119–26.
35. Takayama M, Matsui S, Kawasaki М et al. Efficacy of treatment with rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers. World J Gastroenterol 2013; 19 (34): 5706–12.
36. Xiong J, Lai S, Zhang P et al. Rebamipide plus proton pump inhibitor versus proton pump inhibitor alonein the treatment of endoscopic submucosal dissection – induced gastric ulcer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2014; 93 (12): e64.
37. Wang J, Guo X, Ye C et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors (PPIs) plus rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers: a meta-analysis. Intern Med 2014; 53 (12): 1243–8.
38. Park SH, Cho CS, Lee OY et al. Comparison of prevention of NSAID Induced gastrointestinal complications by rebamipide and misoprostol: a randomized, multicenter, controlled trial – STORM STUDY. J Clin Biochem Nutr 2007; 40 (2): 148–55.
39. Kim JH, Park SH, Cho CS et al. Preventive Efficacy and Safety of Rebamipide in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Mucosal Toxicity. Gut Liver 2014; 8 (4): 371–9.
40. Naito Y, Iinuma S, Yagi N et al. Prevention of Indomethacin-induced gastric mucosal injury in Helicobacter pylori-negative healthy volunteers: a comparison study rebamipide vs famotidine. J Clin Biochem Nutr 2008; 43 (1): 34–40.
41. Kim HK, Kim JI, Kim JK et al. Preventive effects of rebamipide on NSAID-induced gastric mucosal injury and reduction of gastric mucosal blood flow in healthy volunteers. Dig Dis Sci 2007; 52 (8): 1776–82.
42. Ono S, Kato M, Imai A et al. Preliminary trial of rebamipide for prevention of low-dose aspirin-induced gastric injury in healthy subjects: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. J Clin Biochem Nutr 2009; 45 (2): 248–53.
43. Niwa Y, Nakamura M, Ohmiya N et al. Efficacy of rebamipide for diclofenac induced small-intestinal mucosal injuries in healthy subjects: a prospective, randomized, double-blinded, placebocontrolled, cross-over study. J Gastroenterol 2008; 43 (4): 270–6.
44. Tanigawa T, Watanabe T, Otani K et al. Rebamipide in hibitsindomethacin-induced small intestinalinjury: possibleinvolvementofintestinalmicrobiotamodulationbyupregulation of a-defensin 5. Eur J Pharmacol 2013; 704 (1–3): 64–9.
45. Suzuki T, Yoshida N, Nakabe N et al. Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution. J Pharmacol Sci 2008; 106 (3): 469–77.
46. Hashimoto K, Oshima T, Tomita T et al. Oxidative stress induces gastric epithelial permeability through claudin-3. Biochem Biophys Res Commun 2008; 376 (1): 154–7.
47. Naito Y, Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4 (3): 261–70.
48. Tozawa K, Oshima T, Okugawa T et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of rebamipide for gastric mucosal injury taking aspirin with or without clopidogrel. Dig Dis Sci 2014; 59 (8): 1885–90.
49. Sugimoto M, Uotani T, Furuta T. Does rebamipide prevent gastric mucosal injury in patients taking aspirin and clopidogrel? Dig Dis Sci 2014; 59 (8): 1671–3.
50. Takeuchi K, Takayama S, Hashimoto E et al. Effect of rebamipide on gastric bleeding and ulcerogenic responses induced by aspirin plus clopidogrel under stimulation of acid secretion in rats. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29 (Suppl. 4): 37–46.
51. Watanabe T, Sugimori S, Kameda N et al. Small bowel injury by low-dose entericcoated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (11): 1279–82.
52. Toshio W, Toshihisa T, Osamu H et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipid et reatment for low-dose aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal damage PLoS ONE 2015; 10 (4): e0122330.
53. Makiyama K, Takeshima F, Kawasaki H, Zea-Iriarte WL. Anti-inflammatory effect of rebamipide enema on proctitis type ulcerative colitis: a novel therapeutic alternative. Am J Gastroenterol 2000; 95 (7): 1838–9.
54. Makiyama K, Takeshima F, Hamamoto T. Efficacy of rebamipide enemas in active distal ulcerative colitis and proctitis: a prospective study report. Dig Dis Sci 2005; 50 (12): 2323–9.
55. Miyata M, Kasugai K, Ishikawa T et al. Rebamipide enemas-new effective treatment for patients with corticosteroid dependent or resistant ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2005; 50 (Suppl.1): S119–S123.
56. Furuta R, Kusugami K, Goto H. Enema therapy for ulcerative colitis patients. Nippon Rinsho 2005; 63 (5): 845–9.
57. Naito Y, Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4 (3): 261–70.
58. Haruma K, Ito M. Review article: clinical significance of mucosal-protective agents: acid, inflammation, carcinogenesis and rebamipide. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (1): 153–9.
Количество просмотров: 628
Предыдущая статьяСиндром раздраженного кишечника: Римские критерии IV и современные подходы к терапии
Следующая статьяРациональная тактика ведения пациентов с неспецифический болью в спине