Возможности профилактики и лечения вирусиндуцированной бронхиальной астмы

Справочник поликлинического врача №04 2016 - Возможности профилактики и лечения вирусиндуцированной бронхиальной астмы

Номера страниц в выпуске:4-8
Для цитированияСкрыть список
Н.М.Ненашева . Возможности профилактики и лечения вирусиндуцированной бронхиальной астмы. Справочник поликлинического врача. 2016; 04: 4-8
рис 1-1.jpg
Риновирусная инфекция у больных БА индуцирует снижение легочной функции, ухудшение симптомов, повышение бронхиальной гиперреактивности и увеличение эозинофильного воспаления, т.е. основных признаков обострения БА, причем выраженность этих проявлений зависит от иммунологических нарушений: дефицита интерферонов (ИФН) и интерлейкина (ИЛ)-10, повышения ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [10].

Взаимодействие респираторных вирусов и аллергенов 

рис 1-2.jpgОдна из гипотез, объясняющих взаимосвязь РВИ с атопическими заболеваниями, в том числе и с БА, заключается в том, что в ответ на внедрение респираторных, в частности респираторных синцитиальных (РС) вирусов, синтезируются вирус-специфические и неспецифические иммуноглобулины (Ig) E [11, 12], которые могут стимулировать экспрессию высокоаффинных IgE-рецепторов (FceRI) на легочных дендритных клетках [13]. Связывание молекулой IgE двух FceRI на дендритной клетке ведет к продукции ССL28, хемокина, который антиген-неспецифическим образом рекрутирует ИЛ-13-продуцирующие Тh2-клетки, участвующие в формировании поствирусного атопического заболевания [14–16]. В ряде исследований показано, что экспозиция с аллергеном в период вирусной инфекции приводит к повышенной сенсибилизации к данному аллергену и повышению бронхиальной гиперреактивности [17].
На рис. 2 представлена гипотеза взаимосвязи воздействия аллергена и риновируса, ингибирующего врожденный иммунный ответ (ИФН 1 и 3-го типов) через экспрессию и связывание FceRI-рецепторов [18].
Инкубация мононуклеарных клеток периферической крови с риновирусами без связывания FceRI-рецепторов на их мембране приводит к снижению продукции ИФН 1 и 3-го типов, а последующее связывание этих рецепторов аллергеном ведет к еще большей ингибиции ИФН, что закономерно может приводить к пролонгированию и утяжелению вирусной инфекции и способствовать более выраженному ответу на специфический аллерген. Эпителиальные клетки дыхательных путей рис 1-3.jpgрассматриваются как активные стражи и координаторы антивирусного ответа в легких. Это основные клетки, продуцирующие ИФН и экспрессирующие сотни ИФН-стимулированных генов в ответ на вирусную инфекцию. ИФН-гены кодируют белки, ингибирующие вирусную продукцию прямо или косвенно путем активации иммунных клеток, убивая пораженные вирусом клетки, а транскрипционный фактор STAT1 – ключевой регулятор экспрессии этих генов [19]. Функциональный уровень антивирусного ответа коррелирует со степенью защиты организма, поэтому возможно, что дефицит в ИФН-ответе делает некоторых людей восприимчивыми к вирусиндуцированному дебюту БА и/или вирусиндуцированному обострению уже существующей астмы (рис. 3). 
Хотя в некоторых исследованиях был показан дефицит в продукции ИФН-b (1-й тип) и ИФН-λ (3-й тип) эпителиальными клетками больных БА в ответ на риновирусную инфекцию дыхательных путей [21, 22], пока нельзя определенно сказать, что дефект в ИФН-зависимом контроле вирусной репликации – механизм, запускающий БА или инициирующий ее обострение [23]. 

Традиционная фармакотерапия  бронхиальной астмы

рис 1-4.jpg
  Крупные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики свидетельствуют о рис 1-5.jpgтом, что даже низкие дозы ИГКС редуцируют число обострений и снижают риск смертельных исходов БА [25]. Например, в исследовании OPTIMA низкие дозы будесонида (100 мкг дважды в день) привели к 60% снижению числа тяжелых обострений БА по сравнению с отсутствием терапии ИГКС [26]. Добавление к ИГКС длительно действующих b2-агонистов (ДДБА) еще больше снижает частоту обострений БА [27]. И хотя в большинстве исследований не изучалась причина обострений БА, учитывая, что по крайней мере 1/2 обострений провоцируется респираторными вирусами, можно предположить снижение частоты вирусиндуцированных обострений на фоне адекватной терапии ИГКС и ИГКС/ДДБА. В нескольких исследованиях продемонстрировано снижение частоты вирусиндуцированных обострений БА в результате фармакотерапии фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [28]. Вместе с тем вирусиндуцированные обострения БА могут развиваться и на фоне лечения ИГКС [4].
Целый ряд исследований in vitro показал, что кортикостероиды подавляют высвобождение цитокинов, вызванное риновирусами и РС-вирусами [33, 34], тем самым поддерживая рис 1-6.jpgконцепцию, что применение ГКС in vivo будет подавлять вирусиндуцированное воспаление. Значит, пациенты, имеющие низкую приверженность лечению ИГКС, будут иметь худший прогноз относительно исхода БА, в том числе в результате вирусиндуцированных обострений БА. Вместе с тем относительная рис 1-7.jpgкортикостероидная резистентность, т.е. снижение эффективности ГКС-препаратов, может развиваться в условиях вирусной инфекции, участвуя в формировании обострений БА. В уже упоминавшемся исследовании H.Reddel и соавт. [4] ясно продемонстрировано, что, несмотря на хороший контроль БА с помощью ИГКС, обострения, связанные с простудой, все же развиваются.
На рис. 4 представлено схематическое изображение механизма рис 1-7-2.jpgразвития десенситизации b2-адренорецепторов гладкомышечных клеток дыхательных путей в результате РВИ. 


Роль антилейкотриеновых препаратов в терапии и вирусиндуцированных обострений  бронхиальной астмы

рис 1-10.jpg
рис 1-11.jpg
В основе БА, равно как и аллергического ринита, – аллергическое воспаление, в формировании которого участвует множество клеток и медиаторов, в том числе цистеиниловые лейко-триены (цис-ЛТ – ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 и ЛТВ4). Эти липидные медиаторы, образуемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы (рис. 5), являются мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса, усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток, повышают проницаемость кровеносных рис 1-8.jpgсосудов в 100 раз эффективнее гистамина, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, таким образом способствуя развитию субэпителиального фиброза [37–40]. 
Цис-ЛТ являются важными медиаторами в развитии вирусиндуцированных обострений БА [41], однако отмечается мало исследований in vitro и in vivo, изучающих эту проблему. Респираторные вирусные инфекции активируют 5-липоксигеназу в слизистой оболочке бронхов, что было показано у здоровых субъектов в период легкой риновирусной инфекции [42], обеспечивая, таким образом, повышенный синтез цис-ЛТ в нижних дыхательных путях. Повышение концентрации цис-ЛТ, в частности ЛТС4, было отмечено в назальном секрете взрослых пациентов в период риновирусной, РС-вирусной инфекции и гриппа А [43], свидетельствуя о повышенном синтезе цис-ЛТ в дыхательных путях в период РВИ.
Респираторные вирусы повышают синтез ИФН-g [44], который в свою очередь способствует экспрессии рецепторов 1-го типа к цис-ЛТ [45], таким образом усиливая активность этих медиаторов. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и аллергического ринита, осуществляется через активацию специфических цис-ЛТ1-рецепторов, рис 1-9.jpgрасположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Поэтому применение фармакологических препаратов, являющихся антагонистами цис-ЛТ1-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст), является эффективной и хорошо известной фармакотерапией БА и аллергического ренита у взрослых и детей.
В клинической практике российских врачей монтелукаст представлен такими брендами, как Сингуляр®, Монтелар®, Монакс® и др.

Роль антилейкотриеновых препаратов в предупреждении обострений у больных легкой БА

рис 1-12.jpgВ пилотном исследовании продемонстрирована эффективность добавления антагониста ЛТ-рецепторов (пранлукаста) к оральному преднизолону при вирусиндуцированном (РС-вирусы или вирусы гриппа были определены в назофарингеальном смыве большинства больных) обострении БА [46]. Добавление пранлукаста привело к уменьшению кумулятивной дозы преднизолона и времени, необходимого для купирования обострения.
В ретроспективном когортном исследовании эффективности терапии антагонистами ЛТ-рецепторов для предотвращения индуцированных респираторными инфекциями верхних дыхательных путей обострений БА у взрослых пациентов было выявлено, что антилейкотриеновые препараты (АЛТП) значимо снижали частоту острых респираторных инфекций (ОРИ) верхних дыхательных путей и обострений БА, не связанных с ОРИ, а на частоту ОРИ-индуцированных обострений БА АЛТП не оказали значимого влияния (рис. 6). При этом АЛТП привели к сокращению длительности, но не тяжести ОРИ, которые были отмечены у 79 пациентов [47]. рис 1-13.jpg
Примечательно, что у пациентов с любыми обострениями БА, независимо от наличия или отсутствия ОРИ, применение АЛТП привело к сокращению длительности обострения и уменьшению числа легких обострений БА. Данное исследование показало, что применение АЛТП у взрослых пациентов с БА уменьшает частоту РВИ верхних дыхательных путей, а также обострений БА, не связанных с ОРИ, и любых легких обострений БА. Достоверного влияния АЛТП на частоту ОРИ-индуцированных обострений БА получено не было [47]. 

Выводы

• РВИ часто вызывают обострения БА, и эти обострения могут быть редуцированы с помощью регулярной терапии ИГКС [48].
• Повысить эффективность ИГКС и одновременно снизить их дозу возможно путем добавления ДДБА или АЛТП. 
• Цис-ЛТ в избытке образующиеся при РВИ, усиливают вирусиндуцированное воспаление в дыхательных путях, участвуя наравне с другими медиаторами в формировании вирусиндуцированных обострений БА.
• АЛТП монтелукаст имеет доказанную эффективность в отношении профилактики вирусиндуцированных обострений БА у детей и подростков, а также астмы физического усилия. Он может быть альтернативой для детей с астмой, чьи родители боятся применять ГКС-препараты. 
• Применение монтелукаста приводит к улучшению контроля астмы и аллергического ринита, сокращает потребность в ГКС-препаратах, число незапланированных визитов к врачу и пропуски рабочих и учебных дней.
• Взрослые больные БА, особенно курильщики, пациенты с аспириновой БА и выраженным постнагрузочным бронхоспазмом, могут получить дополнительную пользу в результате применения монтелукаста в виде моно- или комбинированной с ИГКС терапии.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». IV издание. М., 2012.
2. Chuchalin A, Khaltaev N, Antonov N et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J COPD 2014; 9: 963–74.
3. GINA 2015. ginasthma.org
4. Reddel H, Ware S, Marks G et al. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999; 353: 364–9.
5. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (2): 137–41.
6. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax 2010; 65 (12): 1045–52.
7. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997; 112: 591–6.
8. Atmar RL, Guy E, Guntupalli KK et al. Respiratory tract viral infections in inner-city asthmatic adults. Arch Intern Med 1998; 158: 2453–9.
9. Дзюблик А.Я., Симонов С.С., Ячник В.А. Клиническая эффективность и безопасность противовирусного препарата Ингавирин в комплексном лечении больных с обострением бронхиальной астмы, ассоциированным с ОРВИ. Пульмонология. 2013; 6: 43–50.
10. Message SD, Laza-Stanca V, Mallia P et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 13562–7.
11. Bui RH, Molinaro GA, Kettering JD et al. Virus-specific IgE and IgG4 antibodies in serum of children infected with respiratory syncytial virus. J Pediatr 1987; 110: 87–90.
12. Rabatic S, Gagro A, Lokar-Kolbas R et al. Increase in CD23+ B cells in infants with bronchiolitis is accompanied by appearance of IgE and IgG4 antibodies specific for respiratory syncytial virus. J Infect Dis 1997; 175: 32–7.
13. Cheung DS, Ehlenbach SJ, Kitchens RT et al. Cutting edge: CD49d+ neutrophils induce FcepsilonRI expression on lung dendritic cells in a mouse model of postviral asthma. J Immunol. 2010; 185: 4983–7.
14. Stephens R, Randolph DA, Huang G et al. Antigen-nonspecific recruitment of Th2 cells to the lung as a mechanism for viral infection-induced allergic asthma. J Immunol 2002; 169: 5458–67.
15. Cheung DS, Ehlenbach SJ, Kitchens T et al. Development of atopy by severe paramyxoviral infection in a mouse model. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 437–43.
16. Cheung DS, Grayson MH. Role of Viruses in the Development of Atopic Disease in Pediatric Patients. Curr Allergy Asthma Rep 2012. DOI 10.1007/s11882-012-0295-y
17. Al-Garawi AA, Fattouh R, Walker TD et al. Acute, but not resolved, influenza A infection enhances susceptibility to house dust mite-induced allergic disease. J Immunol 2009; 182: 3095–104.
18. Durrani SR, Montville DJ, Pratt AS et al. Innate immune responses to rhinovirus are reduced by the high-affinity IgE receptor in allergic asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 489–95.
19. Holtzman MJ. Asthma as a chronic disease of the innate and adaptive immune systems responding to viruses and allergens. J Clin Invest 2012; 122 (8): 2741–8.
20. Gavala ML, Bertics PJ, Gern JE. Rhinoviruses, allegic inflammation and asthma. Immunol Rev 2011; 242 (1): 69–90.
21. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201 (6): 937–47.
22. Contoli M, Message SD, Laza-Stanca V et al. Role of deficient type III interferon-lambda production in asthma exacerbations. Nat Med 2006; 12 (9): 1023–6.
23. Lopez-Souza N, Favoreto S, Wong H et al. In vitro susceptibility to rhinovirus infection is greater for bronchial than for nasal airway epithelial cells in human subjects. J Allergy Clin Immunol 2009; 123 (6): 1384–90: e2.
24. Schwantes E, Denlinger L, Evans M et al. Severity of virus-induced asthma symptoms is inversely related to resolution IFN-l expression. J Allergy Clin Immunol 2015; 135 (6): 1656–9.
25. Shadman KA, Wald ER. A review of palivizumab and emerging therapies for respiratory syncytial virus. Expert Opin Biol Ther 2011; 11 (11): 1455–67.
26. Simoes EA, Groothuis JR, Carbonell-Estrany X et al. Palivizumab prophylaxis, respiratory syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing. J Pediatr 2007; 151: 34–42. 42 e31.
27. Suissa S, Ernst P, Benayoun S et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332–6.
28. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392–7.
29. Prazma C, Kral K, Gul N et al. Controller medications and their effects on asthma exacerbations temporally associated with upper respiratory infections. Respir Med 2010; 104: 780–7.
30. Wark PA, Grissell T, Davies B et al. Diversity in the bronchial epithelial cell response to infection with different rhinovirus strains. Respirology 2009; 14: 180–6.
31. Calvo C, Garcia ML, Pozo F et al. Role of rhinovirus C in apparently life-threatening events in infants, Spain. Emerg Infect Dis 2009; 15: 1506–8.
32. Çalișkan M, Bochkov Y, Kreiner-Møller E et al. Rhinovirus Wheezing Illness and Genetic Risk of Childhood-Onset Asthma. N Engl J Med 2013; 368: 1398–407.
33. Van Ly D, King NJ, Moir LM et al. Effects of b2 agonists, corticosteroids, and novel therapies on rhinovirus-induced cytokine release and rhinovirus replication in primary airway fibroblasts. J Allergy 2011; 2011: 457169.
34. Tacon CE, Newton R, Proud D et al. Rhinovirus-induced MMP-9 expression is dependent on Fra-1, which is modulated by formoterol and dexamethasone. J Immunol 2012; 188: 4621–30.
35. Van Ly D, Faiz A, Jenkins C et al. Characterising the mechanism of airway smooth muscle b2 adrenoceptor desensitization by rhinovirus infected bronchial epithelial cells. PLoS One 2013; 8: e56058.
36. Oliver B, Robinson P, Peters M, Black J. Viral infections and asthma:an inflammatory interface? Eur Respir J 2014; 44: 1666–81.
37. Peters-Golden M, Henderson WR. Leukotrienes. N Engl J Med 2007; 357: 1841–54.
38. Busse W, Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic inflammation: strategic target for therapy. Chest 2005; 127: 1312–26.
39. Hallstrand TS, Henderson WR Jr. An update on the role of leukotrienes in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10: 60–6.
40. Mehrotra AK, Henderson WR Jr. The role of leukotrienes in airway remodeling. Curr Mol Med 2009; 9: 383–91.
41. McCarthy M, Weinberg J. Eicosanoids and Respiratory Viral Infection: Coordinators of Inflammation and Potential Therapeutic Targets. Mediat Inflamm 2012, Article ID 236345.
42. Seymour ML, Gilby N, Bardin PG et al. Rhinovirus infection increases 5-lipoxygenase and cyclooxygenase-2 in bronchial biopsy specimens from nonatopic subjects. J Infect Dis 2002; 185: 540–4.
43. Gentile DA, Fireman P, Skoner DP. Elevations of local leukotriene C4 levels during viral upper respiratory tract infections. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91: 270–4.
44. Matsuse H, Hirose H, Tsuchida T et al. Effects of respiratory syncytial virus infection on dendritic cells and cysteinyl leukotrienes in lung tissues of a murine model of asthma. Allergol Int 2007; 56: 165–9.
45. van Schaik SM, Tristram DA, Nagpal IS et al. Increased production of IFN-gamma and cysteinyl leukotrienes in virus-induced wheezing. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 630–6.
46. Matsuse H, Fukahori S, Tsuchida T et al. Effects of a short course of pranlukast combined with systemic corticosteroid on acute asthma exacerbation induced by upper respiratory tract infection. J Asthma 2012; 49 (6): 637–41.
47. Matsuse H, Tsuchida T, Fukahori S et al. Retrospective cohort study of leukotriene receptor antagonist therapy for preventing upper respiratory infection-induced acute asthma exacerbations. Allergy Rhinol 2013; 4: 127–31.
48. Venarske DL, Busse WW, Griffin MR et al. The relationship of rhinovirus-associated asthma hospitalizations with inhaled corticosteroidsand smoking. J Infect Dis 2006; 193: 1536–43.
В избранное 0
Количество просмотров: 763
Следующая статьяИстория и перспективы развития метода коронарного стентирования (краткий очерк)*