Лечение ранней стадии болезни Паркинсона

Справочник поликлинического врача №04 2017 - Лечение ранней стадии болезни Паркинсона

Номера страниц в выпуске:40-44
Для цитированияСкрыть список
Н.А.Скрипкина, О.С.Левин. Лечение ранней стадии болезни Паркинсона. Справочник поликлинического врача. 2017; 04: 40-44
Болезнь Паркинсона – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с развивающейся позднее постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включающим вегетативные, психические, дисомнические и сенсорные симптомы. Дофаминергическую терапию следует назначать немедленно после установления диагноза, с тем чтобы быстрее скорректировать нейрохимический дисбаланс в мозге и поддержать процессы компенсации. Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Разработка новых лекарственных форм противопаркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и улучшает приверженность пациентов лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, дофамин, агонисты дофаминовых рецепторов, леводопа.
Для цитирования: Скрипкина Н.А., Левин О.С. Лечение ранней стадии болезни Паркинсона. Справочник поликлинического врача. 2017; 4: 40–44.


Treatment of early stage Parkinson's disease



N.A.Skripkina, O.S.Levin
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
oslevin@mail.ru

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterized by a combination of hypokinesia with muscle rigidity and/or resting tremor, as well as postural instability that develops later and a wide range of non-motor disorders including vegetative, mental, dysomnic and sensory symptoms. Dopaminergic therapy should be administered immediately after diagnosis, in order to quickly correct the neurochemical imbalance in the brain and support the compensation processes. The choice of the drug at the initial stage of treatment is carried out taking into account the age, the severity of the motor defect, the labor status, the state of neuropsychological functions, the presence of concomitant somatic diseases, the individual sensitivity of the patient. The development of new dosage forms of antiparkinsonian drugs, which ensure their long-term release and allow for a single dose during the day, not only makes treatment more convenient, but also improves adherence of patients to treatment, increases the long-term effectiveness of therapy.
Key words: Parkinson's disease, dopamine, dopamine receptor agonists, levodopa.
For citation: Skripkina N.A., Levin O.S. Treatment of early stage Parkinson's disease. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 4: 40–44.


Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся рис 9-и1.jpgсочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с позднее развивающейся постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включающим вегетативные, психические, диссомнические и сенсорные симптомы. В качестве основного звена патогенеза БП рассматривается формирование нейротоксических агрегатов небольшого пресинаптического белка a-синуклеина (основного компонента телец Леви), сопровождающееся гибелью пигментированных нейронов вентролатеральных отделов компактной части черной субстанции. Однако в последние годы установлено, что с поражением черной субстанции коррелируют лишь основные двигательные симптомы паркинсонизма, в то же время дегенеративный процесс при БП вовлекает и другие группы нейронов в различных зонах головного мозга, а также в периферической нервной системе, что лежит в основе многочисленных немоторных проявлений болезни [1, 2]. 
В связи с этим делаются попытки найти возможность диагностировать БП максимально рано – на продромальной стадии (до появления классических двигательных симптомов) или даже на преклинической стадии (до развития любых клинических проявлений). Однако на сегодняшний день клиническая диагностика возможна лишь после появления хотя бы минимальных признаков гипокинезии, сочетающихся с ригидностью и/или тремором покоя [2].

Эпидемиология

По данным сплошного популяционного исследования, распространенность БП в России составляет 139 случаев на 100 тыс. населения, заболеваемость БП – 16 случаев на 100 тыс. населения в год. С увеличением возраста риск БП увеличивается, у лиц старше 65 лет БП выявляется с частотой около 1%. Большинство случаев заболевания возникает в возрасте 60–70 лет. Однако в 15% случаев БП дебютирует в возрасте до 45 лет. 
Исходя из имеющихся данных и половозрастной структуры населения России можно примерно оценить общую численность больных с БП в нашей стране в 210 тыс., при этом ежегодно заболевание возникает примерно у 20 тыс. пациентов. Ориентировочные расчеты показывают, что как минимум 1/4 больных (т.е. более 50 тыс.) оказываются вне сферы медицинской помощи, причем в большинстве своем это пациенты с ранней стадией заболевания [2]. 

Общие принципы начала лечения 

Поскольку на данный момент способность замедлять процесс нейродегенерации за счет рис 9-и2.jpgнейропротективного эффекта (т.е. возможность защищать интактные клетки от повреждения) или нейрорепаративного эффекта (возможность восстанавливать активность частично поврежденных клеток) ни у одного из применяющихся средств убедительно не доказана, лечение основывается в первую очередь на симптоматическом действии. Тем не менее потенциальная возможность нейропротективного эффекта, подтверждаемая экспериментальными или клиническими данными, должна учитываться при назначении лечения. 
В течение длительного времени противопаркинсонические средства было принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений БП приводило к ограничению жизнедеятельности пациента. В последнее время широкое распространение получила концепция, подчеркивающая важность раннего назначения дофаминергической терапии – немедленно после установления диагноза, с тем чтобы быстрее скорректировать нейрохимический дисбаланс в мозге и поддержать процессы компенсации. Хотя убедительных клинических доказательств долгосрочных преимуществ такого подхода пока нет, он представляется рациональным. 
Если ранее подчеркивалась необходимость возможно более длительного сохранения монотерапии, то в настоящее время преимущества такого подхода не представляются очевидными – по сравнению с ранним переходом к комбинации средств с разным механизмом действия. Вопрос о необходимости моно- или комбинированной терапии должен решаться индивидуально. В любом случае при выборе препаратов и их дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему поддерживать бытовую и профессиональную активность. В то же время следует избегать одномоментного внесения в схему лечения сразу нескольких изменений (например, повышения дозы сразу нескольких средств или добавления сразу нескольких препаратов), это позволяет оценить отдельно эффективность и безопасность каждого из назначаемых средств [1, 3].

Принципы выбора противопаркинсонического препарата

Помимо достижения оптимального симптоматического контроля выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (табл. 1).
рис 9-т1.jpg
У лиц моложе 50 лет при легкой или умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов (АДР), ингибитор моноаминооксидазы типа В (МАО В), амантадин. При более легком двигательном дефекте может быть назначен ингибитор МАО В, при более выраженном дефекте предпочтительнее начинать лечение с одного из АДР. Неэрголиновые агонисты (например, прамипексол, ропинирол или пирибедил) в виду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин, каберголин). При недостаточной эффективности или плохой переносимости одного АДР может быть испробован другой АДР или препарат другой фармакологической группы. Рациональна комбинация АДР, ингибитора МАО В (разагилина) и амантадина, к которой следует переходить постепенно, добавляя препарат новой группы, если ранее назначенное средство не обеспечило ожидаемого эффекта. 
Антихолинергические средства (например, тригексифенидил или бипериден) показаны при наличии выраженного тремора покоя либо болезненной дистонии при условии сохранности нейропсихологических функций. Их целесообразно добавлять к комбинации АДР с ингибитором МАО В (разагилином) и/или амантадином, если она у пациента относительно молодого возраста не обеспечила подавления тремора или дистонии в той степени, в которой это необходимо для поддержания его трудоспособности. 
Если указанные препараты в максимально переносимых дозах и их комбинация не обеспечивают рис 9-и3.jpgадекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат леводопы в минимальной эффективной дозе [3]. 
У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности когнитивных функций лечение начинают с ингибитора МАО В (разагилина) или одного из АДР. В дальнейшем целесообразен постепенный переход к комбинации АДР, ингибитора МАО В и амантадина (при условии хорошей переносимости). Больным после 60 лет антихолинергические средства, как правило, не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов. При недостаточной эффективности комбинации указанных препаратов добавляют препарат леводопы в минимальной эффективной дозе (300–400 мг/сут). 
У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и/или возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Если небольшие или средние дозы леводопы (300–600 мг/сут) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно могут быть добавлены АДР, амантадин и ингибитор МАО В.
У пожилых лиц (старше 70 лет), особенно при наличии выраженного когнитивного снижения и соматической отягощенности, лечение следует начинать с препаратов леводопы. Указанные возрастные границы относительны, и общий принцип скорее заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение имеет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных. При относительно легком двигательном дефекте и относительно сохранном когнитивном статусе первым может быть назначен ингибитор МАО В. Возможна ранняя комбинация разагилина с препаратами леводопы, позволяющая избежать быстрой эскалации дозы леводопы.

Применение АДР с длительным высвобождением

Разработка новых лекарственных форм противопаркинсонических препаратов, обеспечивающих их длительное высвобождение и допускающих однократный прием в течение дня, не просто делает лечение более удобным, но и улучшает приверженность пациентов лечению, повышает долгосрочную эффективность терапии. Кроме того, при медленном высвобождении препарата в течение суток достигается более стабильная его концентрация в крови, что может обеспечить лучшую переносимость и эффективный контроль симптомов заболевания в течение всего дня (как в дневное, так и ночное время).
В последние годы широко применяются препараты ропинирола и прамипексола с длительным (контролируемым) высвобождением. В эквивалентных дозах (1 мг прамипексола = 4 мг ропинирола) эффективность и переносимость препаратов сопоставима, но у отдельных больных применение одного или другого препарата может дать лучший результат, что выясняется эмпирически. Эффективность агонистов длительного действия у пациентов с ранней стадией БП подтверждена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Во избежание побочного действия препарат назначается путем медленного титрования – по той же схеме, что и препарат с немедленным высвобождением. Рекомендуемая доза для поддерживающей терапии (как на ранней, так и развернутой или поздней стадии заболевания) может колебаться при приеме прамипексола от 0,375 до 4,5 мг/сут (наиболее часто применяемая доза – 3 мг/сут), ропинирола – от 8 до 24 мг/сут (наиболее часто применяемая доза – 12 мг/сут).
Пациенты должны принимать препарат примерно в одно и то же время суток, наиболее удобное для пациента. Практический опыт показывает, что у пациентов с ранней стадией БП несколько более предпочтителен прием препарата в утренние часы. Время приема пищи может не учитываться [4, 5].

Приверженность лечению

Целый ряд факторов, действующих на ранней стадии, снижает приверженность терапии пациентов с БП. К ним относятся отсутствие психологического «принятия» заболевания, особенно в молодом возрасте, сравнительная медленность наступления клинического эффекта, аффективные нарушения. В этой ситуации упрощение схемы терапии, прежде всего за счет использования препаратов пролонгированного действия, которые можно принимать 1 раз в день, способно существенно повысить приверженность лечению и, следовательно, его эффективность.

Коррекция немоторных проявлений

Аффективные нарушения (прежде всего депрессия или тревога) могут проявляться уже на ранней стадии, оказывая негативное влияние на качество жизни больных в течение всего заболевания. По данным разных исследований, частота депрессии у пациентов с БП варьирует в широких пределах – от 4 до 76%, в среднем она составляет 40%. Симптомы депрессии могут предшествовать моторным проявлениям БП, к тому же их выраженность не коррелирует с тяжестью последних, поэтому угнетенное настроение нельзя считать лишь психологической реакцией на тяжелое инвалидизирующее заболевание, хотя данный фактор может иметь значение, особенно на ранних стадиях заболевания. Основной причиной депрессии при БП, по-видимому, служат нейрохимические изменения, связанные с недостаточностью серотонинергической, норадренергической и дофаминергической (мезолимбической), а возможно, и холинергической систем. 
Клинически депрессия при БП проявляется угнетенным настроением, ангедонией (утратой способности получать удовольствие от ранее субъективно приятных событий или действий), чувством вины и жизненного краха, низкой самооценкой, пессимистической оценкой прошлого и будущего, повышенной тревожностью и раздражительностью, быстрой утомляемостью, суицидальными намерениями. Трудности диагностики депрессии во многом определяются тем, что некоторые двигательные проявления БП напоминают классические проявления депрессии (маскообразное лицо, психомоторная заторможенность, снижение массы тела, нарушения сна). Эти моторные проявления «маскируют» симптомы депрессии, и она может остаться нераспознанной. В связи с этим клиницисты должны иметь высокую степень настороженности в отношении возможной депрессии у всех пациентов с БП, независимо от стадии и длительности заболевания. 
Важно исключить и другие причины депрессии (для этого необходимы клинический анализ крови, печеночные тесты, уровень в крови тестостерона и гормонов щитовидной железы, тщательное выяснение лекарственного анамнеза). 
Одним из первых шагов в лечении депрессии является изменение противопаркинсонической терапии, которая предполагает коррекцию моторных флуктуаций и назначение АДР. Действуя через дофаминовые рецепторы D3-типа, локализованные в лимбической системе, АДР способны уменьшать выраженность симптомов депрессии, особенно на ранней стадии заболевания. Если коррекция противопаркинсонической терапии не привела к достаточному ослаблению симптомов депрессии, показано назначение антидепрессантов. 
У части больных, преимущественно молодого возраста, с выраженным тремором покоя, слюнотечением, симптомами гиперактивного мочевого пузыря, нарушением сна назначение трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина) может быть оправдано, однако трициклические препараты могут вызывать неприемлемые побочные эффекты, включая усугубление когнитивных нарушений, провоцирование психотических расстройств, ортостатической гипотензии, дневной сонливости, и рассматриваться как препараты 2-го выбора. 
В связи с этим препаратами выбора могут быть более безопасные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Дополнительным доводом в пользу этих препаратов могут быть сопутствующие тревожные расстройства. Альтернативой СИОЗС могут быть СИОЗС и норадреналина – СИОЗСН (например, венлафаксин). К препаратам 2-го выбора могут быть отнесены миансерин и миртазапин, показанные прежде всего у пациентов с выраженным нарушением сна. Следует соблюдать осторожность при комбинации антидепрессантов с ингибитором МАО В селегилином в виду угрозы серотонинового синдрома. При применении другого ингибитора МАО В разагилина не рекомендуется использовать два препарата из группы СИОЗС (флуоксетин и флувоксамин).
Нефармакологическое лечение депрессии при БП включает психотерапию (наиболее эффективна когнитивно-поведенческая терапия) и транскраниальную магнитную стимуляцию, эффективность которой при депрессии у больных с БП предстоит подтвердить в контролируемых исследованиях. В резистентных случаях последним ресурсом остается электросудорожная терапия. Алгоритм лечения депрессии у пациентов с БП представлен в табл. 2.
рис 9-т2.jpg
Тревога у пациентов с БП наблюдается в 40% случаев и может возникать в рамках панического синдрома, фобических расстройств, генерализованного тревожного расстройства. Она может отмечаться в структуре симптомов депрессии либо представлять собой самостоятельное расстройство. Как и депрессия, тревожные расстройства могут предшествовать моторным проявлениям БП. Повышенная тревожность – одна из характерных черт так называемой «паркинсонической личности». Повышенная тревожность усиливает двигательные проявления БП, особенно дрожательного гиперкинеза, и, возможно, приближает дебют БП. Иногда симптомы тревоги развиваются при относительной передозировке дофаминергических средств. 
Лечение тревоги включает психотерапевтические мероприятия, коррекцию противопаркинсонической терапии, применение СИОЗС, небензодиазепиновых анксиолитиков (например буспирона), неселективных b-адреноблокаторов (пропранолола), короткие курсы бензодиазепинов (например, алпразолама или клоназепама). Следует учитывать, что при применении бензодиазепинов повышается риск падений, могут усугубляться когнитивные, вегетативные нарушения, нарушения сна и даже ограничение подвижности.
Примерно у 1/2 больных с БП выявляется особое астеноподобное состояние, которое в настоящее время принято обозначать как синдром усталости (хронической усталости). Под этим понимают состояние крайнего утомления, слабости, истощения, упадка сил, физических и/или психических, наступающее в результате выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность. Повышенная утомляемость может быть связана с ограничением когнитивных (стойкость внимания), аффективных (волевое усилие) и физических ресурсов выносливости. 
Синдром хронической усталости часто проявляется уже на ранней стадии и сохраняется в течение всего заболевания. Выраженность синдрома хронической усталости не коррелирует с длительностью, тяжестью и формой заболевания. На фоне легких симптомов паркинсонизма он обычно более заметен, чем на поздних этапах заболевания, когда его «маскируют» выраженные двигательные, когнитивные и вегетативные нарушения. Данный синдром является важным, хотя и нередко «скрытым» фактором снижения качества жизни пациентов. 
Патогенез синдрома изучен недостаточно, он может быть связан как с центральными механизмами (дофамин-ергической дизрегуляцией), так и периферическими (митохондриальной дисфункцией мышц, повышенной нагрузкой на мышечные группы или их детренированностью). Утомляемость нередко усиливается при применении АДР, антитреморных средств (клоназепам, пропранолол), снотворных и седативных препаратов, а также в период снижения эффекта разовой дозы леводопы (при «истощении» конца дозы). Проявления синдрома могут усиливаться при наличии депрессии, нарушений сна и дневной сонливости, ортостатической гипотензии.
Коррекция синдрома усталости прежде всего предполагает соблюдение четкого режима труда и отдыха, а также разумной дозированной физической активности и умеренного полноценного питания с достаточным количеством витаминов. Необходимы адекватная коррекция основной схемы противопаркинсонической терапии, а также лечение аффективных и вегетативных нарушений. На сегодняшний день нет специальных средств, эффективность которых при хронической усталости была бы убедительно доказана. По данным небольших открытых исследований, некоторую пользу могут принести амантадин, психостимуляторы, противовоспалительные средства.

Лекарственные средства,  эффективность которых при БП не доказана

В клинической практике широко применяют лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана и которые, следовательно, не могут быть рекомендованы к применению при этом заболевании. Прежде всего к ним относятся так называемые ноотропные, нейрометаболические и вазоактивные препараты. Возможно, что некоторые из этих средств оказывают определенное лечебное действие, но прежде чем их рекомендовать следует провести адекватную оценку эффективности. Специалисты, занимающиеся лечением БП, прекрасно знают, что определенная часть больных хорошо реагируют на плацебо, но этот эффект оказывается нестойким. Соответственно, затраты на подобное лечение оказываются бессмысленными. Не имеет доказательств эффективности практика регулярной госпитализации пациентов для проведения повторных курсов инфузионной терапии.

Немедикаментозные методы лечения 

Фундаментальные исследования показывают, что упражнение нарушенной двигательной функции способствует нейропластическим изменениям и индуцирует продукцию нейротрофических факторов (BDNF и GDNF). Таким образом, ежедневные физические упражнения у пациента с ранней стадией БП потенциально способны замедлять дегенеративный процесс. Однако данный эффект нельзя назвать стойким: он утрачивается, если пациент придерживается сидячего образа жизни.
Нейропсихологическая реабилитация направлена на поддержание или улучшение когнитивного статуса либо на замедление утраты когнитивных навыков. Тренирующие занятия должны быть направлены на улучшение памяти, внимания, зрительно-пространственных и регуляторных функций (т.е. тренировку навыков решения сложных задач, требующих анализа и последовательных действий). Конечная цель – улучшить повседневную бытовую и профессиональную активность, которая ограничивается когнитивным снижением. К когнитивным навыкам вполне применимо хорошо известное правило: «Если вы не используете функцию, она утрачивается». Выделяют:
• когнитивную стимуляцию, которую обычно проводят в процессе групповых занятий, с тем чтобы улучшить общее состояние когнитивных функций и повседневной активности;
• когнитивный тренинг – более фокусированный, но стандартизированный подход, направленный на развитие определенных когнитивных функций (например, развитие памяти путем заучивания списка слов);
• собственно когнитивная реабилитация – индивидуализированный подход, направленный на компенсацию дефицита и улучшение повседневной активности, опираясь на сохранные когнитивные функции.
Для когнитивного тренинга перспективно использование компьютеризированных программ. Для достижения стойкого эффекта занятия с пациентом должны проводиться регулярно, несколько раз в неделю, на протяжении как минимум нескольких месяцев. 
Важное значение имеет полноценное питание, позволяющее предотвратить снижение массы тела и утрату мышечной массы. Для осуществления всего комплекса мер по медико-социальной реабилитации больных целесообразно создать специальную службу. Необходима подготовка обученных средних медработников, которые бы наблюдали больных, координировали работу социальных служб, обучали родственников приемам ухода, занимались образованием больных [1, 2].

Сведения об авторах

Скрипкина Наталья Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Левин Олег Семенович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. 
E-mail: oslevin@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. / Golubev V.L., Levin Ia.I., Vein A.M. Bolezn' Parkinsona i sindrom parkinsonizma. M.: MEDpress, 1999. [in Russian]
2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона.
М., 2011. / Levin O.S., Fedorova N.V. Bolezn' Parkinsona. M., 2011. [in Russian]
3. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл. стандартизации в здравоохранении. 2005; 3: 74–166. / Protokol vedeniia bol'nykh. Bolezn' Parkinsona. Probl. standartizatsii v zdravookhranenii. 2005; 3: 74–166. [in Russian]
4. Kvernmo T, Härtter S, Bürger E. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clin Ther 2006; 28: 1065–78.
5. Mizuno Y, Yamamoto M, Kuno S et al. Efficacy of Pramipexole Extended Release (ER) and Switching From Pramipexole Immediate Release (IR) to ER in Japanese Advanced Parkinson’s Disease (PD) Patients. Poster 2.192, XVIII WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders Miami Beach, 2009.
6. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус. мед. журн. 2000; 15–16: 643–46. / Levin O.S., Fedorova N.V., Smolentseva I.G. Agonisty dofaminovykh retseptorov v lechenii bolezni Parkinsona. Rus. med. zhurn. 2000; 15–16: 643–46. [in Russian]
7. Chwieduk CM, Curran MP. Pramipexole extended release in Parkinson’s disease. CNS Drugs 2010; 24: 327–36.
8. Grosset KA, Bone I, Grosset DG. Suboptimal Medication Adherence in Parkinson´s Disease. Mov Disord 2005; 20 (11): 1502–7.
9. Hauser R, Salin L, Koester J. Double-blind evaluation of pramipexole extended-release (ER) in early Parkinson´s disease. Neurology 2009; 72 (11 Suppl. 3): A412–413.
10. Möller JC, Oertel WH. Pramipexole in the treatment of Parkinson's disease: new developments. Expert Rev Neurother 2005; 5: 581–6.
11. Poewe W, Rascol O, Barone P et al. Pramipexole extended-release in early Parkinson´s disease. Neurology 2011; 77: 759–66.
Количество просмотров: 65
Предыдущая статьяКлиническая задача: дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся подъемом сегмента ST
Следующая статьяФармакотерапия головокружения