Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции

Справочник поликлинического врача №04 2017 - Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции

Номера страниц в выпуске:6-11
Для цитированияСкрыть список
О.С.Левин. Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции. Справочник поликлинического врача. 2017; 04: 6-11
Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и некоторые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это отозвалось явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания, предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, сосудистое когнитивное расстройство, смешанная деменция.
Для цитирования: Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции. Справочник поликлинического врача. 2017; 4: 6–11.


Modern approaches to the diagnosis and treatment 
of mixed dementia



O.S.Levin*
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
*oslevin@mail.ru

Mixed dementia is usually understood as the one that occurs as a result of two or more simultaneously developing pathological processes. In recent years, the concept of the frequency of mixed dementia has changed significantly, and some experts view it as the most frequent form of dementia. In clinical practice, this was reflected by a clear tendency to over diagnose of mixed dementia, which often leads to inadequate treatment. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from the combination of Alzheimer's disease and cerebrovascular disease, suggests criteria for diagnosing mixed dementia, and discusses rational approaches to its treatment.
Key words: cognitive impairment, Alzheimer’s disease, vascular cognitive disorder, mixed dementia.
For citation: Levin O.S. Modern approaches to the diagnosis and treatment of mixed dementia. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 4: 6–11.


В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ), предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании БА и ЦВЗ, в литературе можно встретить примеры и других ее вариантов, возникающих при сочетании:
• БА с болезнью телец Леви (вариант БА с тельцами Леви);
• болезни телец Леви с ЦВЗ;
• последствий черепно-мозговой травмы с ЦВЗ или дегенеративным заболеванием и т.д. [2, 10, 12, 22, 29, 35].
У некоторых пациентов возможно сочетание не двух, а трех патологических процессов, например БА, нейродегенерации с формированием телец Леви и ЦВЗ. 

БА и ЦВЗ 

Согласно J.Schneider и соавт. (2007 г.), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется рис 1-и1.jpgсочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями и лишь в 12% – с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патоморфологических исследований, не менее 50% пациентов с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается неясно. С другой стороны, около 80% больных сосудистой деменцией имеют альцгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у 1/3 больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37]. 
Вероятность выявления смешанной патоморфологии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать чистые формы заболеваний, то деменция, начавшаяся в сенильном возрасте, особенно часто имеет смешанную природу [21]. 
Столь частое сочетание БА и ЦВЗ может объясняться разным образом. Прежде всего общностью факторов риска: артериальная гипертензия (АГ), мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет (СД), метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия предрасполагают к развитию не только сосудистого поражения мозга, но и БА (хотя при БА латентный период их действия может быть существенно выше) [4, 16]. Эпидемиологические исследования также показывают, что у пациентов с БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с ЦВЗ повышен риск БА [5, 11, 31].

Взаимоотношения сосудистого  и дегенеративного процессов

Дегенеративные и сосудистые изменения могут:
• не вступать во взаимодействие, если один или оба компонента оказываются асимптомными;рис 1-и2.jpg
• оказывать аддитивное действие (клиническая картина становится итогом суммации проявлений обоих процессов);
• оказывать синергическое действие (проявление одного патологического процесса усиливает проявления другого либо оба процесса взаимно усиливают проявления друг друга);
• оказывать конкурирующее действие (симптоматика одного патологического процесса маскирует проявление другого).
Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем могут свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [23]. Согласно R.Kalaria и соавт. (2004 г.), смешанную деменцию следует констатировать при наличии по меньшей мере трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубочков, распространение которых соответствует как минимум IV стадии по Брааку: начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией [23]. K.Jellinger (2010 г.) на основании патоморфологического обследования более 1 тыс. больных деменцией пришел к выводу, что у пациентов с БА значительно чаще встречаются цереброваскулярные изменения, чем при деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона. Более того, при БА они, по-видимому, существенно не влияют на уровень когнитивного снижения (за исключением случаев тяжелого мультифокального сосудистого поражения мозга) [22].
С другой стороны, смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений [10]. Важность взаимодействия дегенеративных и сосудистых процессов была показана в ряде исследований, определивших, что стойкость когнитивных нарушений после инсульта в большей степени зависит от выраженности церебральной атрофии, нежели от размеров или локализации инфаркта [24, 37]. Описаны случаи, когда инсульт лишь способствовал выявлению субклинически протекавшего до этого дегенеративного заболевания – суммарный объем поражения в этом случае преодолевал порог клинического проявления деменции. 
В других случаях дегенеративные и сосудистые процессы могут вызывать поражение одних и тех же нейронных кругов, но на разных уровнях, инфаркты в этом случае обычно локализуются в стратегических зонах мозга. Так, сосудистое поражение дорсомедиальной области таламуса, связанной с холинергическими нейронами переднебазальных отделов, и в первую очередь с ядром Мейнерта, может усугублять дефект у пациентов с субклинически развивающейся БА. Хотя при чистых поражениях таламуса дефект бывает относительно ограниченным и связанным преимущественно с нарушением внимания [34]. 
Современные представления о механизмах развития БА и сосудистой деменции позволяют предполагать, что взаимодействие между сосудистым и дегенеративным процессами выходит за рамки аддитивного эффекта и приобретает характер синергизма за счет взаимодействия на уровне промежуточных звеньев патогенеза. В результате ЦВЗ и БА могут формировать своего рода порочный круг, основными патогенетическими звеньями которого являются: снижение реактивности микрососудов (наблюдаемое как при цереброваскулярной патологии, так и в меньшей степени при БА), ишемия, нейрогенное воспаление, нарушение клиренса и накопление b-амилоида, который, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, а с другой – приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [9, 18]. Указанный порочный круг предопределяет более обширное поражение мозгового вещества при смешанной деменции [19, 34, 42].
Особым вариантом смешанной деменции, по мнению ряда авторов, следует считать случаи БА, при которых имеются диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, которые в одних случаях могут быть связаны с сопутствующим ЦВЗ (например, гипертонической микроангиопатией), а в других – отражать наличие церебральной амилоидной ангиопатии. И в том и другом случае поражение мозга может быть представлено не только ишемическими изменениями, но и макро- или микрокровоизлияниями, которые могут вносить свой вклад в когнитивное снижение [20, 22]. 
Модель, когда один патологический процесс маскирует клинические проявления другого патологического процесса, отмечена у пациентов, одновременно имеющих признаки альцгеймеровского процесса и дегенерации с формированием телец Леви. У больных с сопутствующими альцгеймеровскими изменениями были менее выражены некоторые типичные клинические проявления дегенерации с тельцами Леви. 

Как клинически диагностировать  смешанную деменцию?

Смешанную деменцию принято диагностировать при одновременном выявлении клинических и/или рис 1-и3.jpgнейровизуализационных признаков как БА, так и ЦВЗ [32]. Однако простая констатация одновременного наличия сосудистых очагов (как ишемических, так и геморрагических) или лейкоареоза и церебральной атрофии по данным компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) не служит основанием для диагностики смешанной деменции, так как, например, инсульт может лишь сопутствовать БА, не сказываясь существенным образом на когнитивных функциях пациента. Тем более нет оснований для ее диагностики у пациента с клиникой БА, если у того выявляются сосудистые факторы риска (например, АГ) или атеросклеротический стеноз сонных артерий либо имеются анамнестические указания на инсульт, не подтверждаемые данными нейровизуализации [32]. 
По-видимому, диагностика смешанной деменции оправдана лишь в том случае, когда, исходя из концепции одного заболевания, невозможно объяснить клиническую картину или особенности течения процесса у данного пациента. 
Следует учитывать, что БА – более скрыто протекающий процесс, который не проявляется драматической картиной инсульта или легко выявляемыми специфическими изменениями на КТ и МРТ. Тем не менее о его наличии можно судить по характерному когнитивному профилю, отражающему преимущественное вовлечение височно-теменных структур, прогрессирующему течению заболевания c характерной эволюцией нейропсихологического статуса. О возможности БА следует подумать и при наличии в семейном анамнезе указаний на это заболевание [4]. 
По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с «чистой» БА и «чистой» сосудистой деменцией, но в большинстве случаев скорее ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Таким образом, наличие «сосудистого компонента» может способствовать более раннему дебюту БА, развитию более выраженного дизрегуляторного (лобного) дефекта, однако на более позднем этапе развития именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [5, 12, 17, 22, 25]. 
В соответствии с этим находятся данные D.Libon и соавт. (2008 г.), согласно которым у пациентов с обширным лейкоарезом выявляется нейропсихологический профиль, характерный для дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП), т.е. выраженный дизрегуляторный дефект при относительной сохранности памяти (оцениваемой не по воспроизведению, а по узнаванию), тогда как для пациентов с легким лейкоареозом характерно обратное соотношение: выраженное снижение памяти при умеренном нарушении выполнения тестов, оценивающих психический контроль, что более характерно для БА [25]. Полагаем, что развитием смешанной деменции можно объяснить феномен «альцгеймеризации» нейропсихологического профиля у части пациентов с ДЭП [4]. 
Важное диагностическое значение может иметь скорость когнитивного снижения. Уже упоминались результаты метаанализа G.Frisoni и соавт. (2007 г.), приростом выраженности лейкоэнцефалопатии (лейкоареза) можно объяснить снижение оценки по Краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) в среднем на 0,28 балла в год (для сравнения: при естественном старении оценка по MMSE в год снижается менее чем на 1/1000 балла, т.е. остается практически стабильной, а при БА снижается примерно на 3 балла) [17]. Неудивительно, что по результатам проспективных исследований смешанная деменция по скорости когнитивного снижения занимает промежуточное положение между БА, характеризующейся более высокой скоростью когнитивного снижения (2–4 балла по MMSE в год), и чисто СД (0,5–1,0 балла в год) [17]. 
С другой стороны, не всегда явный и цереброваскулярный процесс, который, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрытно, без эпизодов инсульта, но тем не менее ускорять дебют или видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [32, 33]. Хотя методы нейровизуализации играют ключевую роль в выявлении сосудистого компонента смешанной деменции, некоторые микроваскулярные поражения (например, корковые микроинфаркты) остаются невидимыми для современных методов структурной нейровизуализации и могут выявляться лишь при патоморфологическом исследовании [28, 42]. Это размывает клинико-нейровизуализационные корреляции и затрудняет выявление смешанного характера деменции. Затрудняет нозологическую диагностику деменции и существование атипичных форм БА, прежде всего ее «лобной формы», характеризующейся ранним развитием регуляторных когнитивных нарушений [41].
В клинической практике смешанную деменцию чаще всего диагностируют в трех ситуациях. Во-первых, при быстром нарастании когнитивного дефекта после перенесенного инсульта у больного, ранее страдавшего БА. Во-вторых, при развитии прогрессирующей деменции с выраженным корковым (височно-теменным) компонентом в течение нескольких месяцев после перенесенного инсульта у исходно сохранного больного (уже упоминалось, примерно в 1/3 случаев постинсультная деменция объясняется присоединением или ускорением развития альцгеймеровской дегенерации). В-третьих, смешанная деменция может характеризоваться параллельным развитием диффузного ишемического поражения глубинных отделов белого вещества больших полушарий и дегенерации височной доли, которые можно выявить с помощью нейровизуализации [3, 4]. 
Еще раз следует подчеркнуть, что основным принципом диагностики смешанной деменции должно быть соответствие между характером, степенью и локализацией нейровизуализационных изменений и клиническими (когнитивными, поведенческими, двигательными) нарушениями – с учетом установленных клинико-нейровизуализационных корреляций. Например, выраженности атрофии височно-теменной области и гиппокампа должны соответствовать определенные нарушения памяти, речи и зрительно-пространственных функций, а наличию лейкоареоза – когнитивные или двигательные нарушения подкоркового (лобно-подкоркового) типа [39]. Кроме того, важное значение имеет оценка течения: например, несоразмерная сосудистому очагу стойкость остро развившихся когнитивных нарушений также указывает на возможность смешанной деменции. Таким образом, одновременный анализ клинических и нейровизуализационных проявлений способствует диагностике смешанной деменции и оценке вклада каждого заболевания в итоговую клиническую картину.
Основываясь на этих данных, критерии смешанной деменции в наиболее общем виде могут быть сформулированы следующим образом:
1) наличие когнитивного дефицита, по профилю и динамике характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными и/или неврологическим дефицитом, указывающими на ЦВЗ;
и/или
2) сочетание МРТ-изменений, характерных для БА (в первую очередь атрофия гиппокампа) и СД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты), особенно если нейровизуализационные признаки ЦВЗ недостаточны для объяснения имеющегося у пациента когнитивного дефицита [4]. 
Признаки, которые могут свидетельствовать в пользу смешанной деменции у пациентов с явной клинической картиной БА или ЦВЗ, суммированы в табл. 1.
рис 1-т1.jpg
Сходный подход был предложен в 2010 г. международной группой экспертов во главе с B.Dubois [12]. Согласно ему, смешанную БА следует диагностировать, если типичный клинический фенотип БА подтвержден одним или несколькими элементами, в том числе анамнестическими указаниями на недавний или ранее перенесенный инсульт, рано развивающиеся нарушения ходьбы или паркинсонизм, психотические нарушения или когнитивные флуктуации, достаточно выраженные нейровизуализационные признаки ЦВЗ.
Предполагалось, что выявление биомаркеров БА и других дегенеративных деменций (например, уровня b-амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости) в будущем позволит точнее устанавливать диагноз смешанной деменции. Однако, согласно недавним публикациям, даже при чистой сосудистой деменции возможно выявление в цереброспинальной жидкости повышенного уровня общего тау-протеина, что считалось типичным для БА. Хотя низкий уровень b-амилоида скорее свидетельствует в пользу БА или смешанной деменции с альцгеймеровским компонентом, его дифференциально-диагностическая значимость в должной мере не оценена. Таким образом, указанные биомаркеры несомненно могут способствовать ранней диагностике БА, дифференцируя ее с возрастной нормой, однако их значимость в дифференциальной диагностике БА, сосудистой и смешанной деменции на сегодняшний день остается неясной.
Проведенное нами исследование показало, что пациенты со смешанной деменцией встречаются в более старшем возрасте, чем больные с «чистыми» формами заболеваний – БА и сосудистой деменцией. По частоте основных сосудистых факторов риска пациенты со смешанной и сосудистой деменцией были сопоставимы – различие состояло только в более частом выявлении СД типа 2 в группе сосудистой деменции. По нейропсихологическому профилю пациенты со смешанной деменцией были ближе к пациентам с БА: имели нарушение памяти по гиппокампальному типу, акустико-мнестическую афазию, нарушение зрительно-пространственных функций, низкую семантическую речевую активность и отличались от пациентов с БА только более низкой фонетической речевой активностью и более выраженной депрессивной симптоматикой. В обеих группах нейропсихологический дефицит коррелировал со степенью атрофии медиальных отделов височной доли и общей церебральной атрофии, т.е. определялся тяжестью альцгеймеровских изменений. В группе смешанной деменции на стадии умеренной деменции пациенты имели менее выраженную церебральную атрофию и атрофию гиппокампа, чем пациенты с БА при сопоставимой тяжести когнитивных нарушений. Это дает основание предполагать, что сосудистые изменения в группе смешанной деменции снижают порог для клинического проявления деменции альцгеймеровского типа.
Как и большинство других исследователей, мы не нашли достоверной связи между степенью выраженности лейкоареоза и общей оценкой когнитивных нарушений, однако отметили тенденцию, что с увеличением выраженности диффузного поражения белого вещества нейропсихологический профиль приобретал более выраженный дизрегуляторный характер (т.е. был ближе к сосудистой деменции). При смешанной деменции часто выявлялись множественные лакунарные очаги в подкорковых структурах и подкорковые микрокровоизлияния, что свидетельствовало о наличии гипертонической микроангиопатии и вносило свой вклад в когнитивное снижение. Кроме того, корковые церебральные микрокровоизлияния также достоверно чаще встречались в группе смешанной деменции, чем у пациентов с БА, что свидетельствует о наличии у них более тяжелой церебральной амилоидной ангиопатии. 
На основании результатов исследования мы разработали шкалу клинической оценки сосудистых изменений при деменции (КЛИОСИД) для дифференциальной диагностики БА, СД и сосудистой деменции (табл. 2).
рис 1-т2.jpg
По этой шкале 35 пациентов с БА имели средний балл 4,5±2,2, т.е. сопутствующие сосудистые изменения были незначительны и не имели клинической значимости, поэтому эти пациенты были отнесены к группе с «чистой» БА. Еще у 35 пациентов с БА средний балл сосудистой патологии составлял 13,1±1,9, т.е. цереброваскулярные изменения были клинически значимы, что позволило нам на фоне имеющихся признаков БА диагностировать смешанную деменцию. Группа сосудистой деменции по результатам шкалы КЛИОСИД была гетерогенна: 35% пациентов имели высокую количественную оценку цереброваскулярных изменений (17,7±2,3 балла), в то время как у остальных 65% показатели сосудистой патологии были в пределах 13,5±2,5 балла – в связи с локализацией небольшого количества сосудистых изменений в стратегических зонах мозга (таламус, хвостатое ядро, лобная область). Поэтому данная шкала применима в основном для определения порога сосудистых изменений, необходимого для дифференциальной диагностики смешанной деменции и БА. Сосудистая же деменция очень гетерогенна по своему составу (включает как подкорковую сосудистую деменцию, в том числе лакунарные инфаркты стратегических зон мозга, – микроангиопатию, так и постинсультную деменцию с крупными территориальными инфарктами – макроангиопатию) и зависит не только от объема поражения мозговой ткани, но и от локализации цереброваскулярной патологии.
Таким образом, смешанная деменция характеризуется более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, псевдобульбарного синдрома, симптомов нейрогенного мочевого пузыря, а также вкраплением отдельных черт дизрегуляторного когнитивного дефекта в нейропсихологический профиль, более характерный для БА. Нейровизуализационными признаками смешанной деменции являются наряду с атрофией гиппокампа и общей церебральной атрофией наличие умеренно выраженного или обширного лейкоареоза, множественных лакунарных очагов, микрокровоизлияний как корковой, так и подкорковой локализации. Правильная диагностика смешанной деменции помогает точнее прогнозировать течение заболевания и определить основные направления лечения пациентов.

Принципы лечения

Исходя из общих соображений, лечение смешанной деменции должно быть направлено на все выявляющиеся у больного патологические процессы [43]. Даже если цереброваскулярный процесс не является ведущим фактором развития деменции, он может способствовать прогрессированию когнитивного дефекта и нуждается в коррекции в той же степени, как и при чисто сосудистой деменции. Соответственно, лечение должно включать меры по коррекции сосудистых факторов риска, включая применение гипотензивных средств, статинов и других, предупреждение повторных ишемических эпизодов (применение, например, антиагрегантов) [4, 26, 43]. Особое значение может иметь использование статинов, которые не только способствуют нормализации липидного профиля, но и, как показывают экспериментальные данные, оказывают противовоспалительный и антитромбогенный эффект, снижают накопления b-амилоида в мозге, улучшают функцию эндотелия и повышают реактивность мозговых сосудов. 
Вместе с тем, серия исследований, оценивающих эффективность гипотензивных средств, статинов, ацетилсалициловой кислоты у больных с уже развившейся БА, дала отрицательные результаты [16, 26, 43]. Фактором риска деменции является также гипергомоцистеинемия, которую можно корригировать с помощью фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Хотя роль гомоцистеина как фактора риска как сосудистой, так и дегенеративной деменции хорошо доказана, до сих пор не удается доказать, что снижение уровня гомоцистеина сопровождается уменьшением риска цереброваскулярных поражений и когнитивных нарушений. Это приводит к выводу, что гипергомоцистеинемия может быть скорее маркером повышенного риска деменции, чем ее причиной. 
Антиоксиданты, которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и сосудов, однако этот эффект не доказан ни в эксперименте, ни в клинике [43]. 
К сожалению, на данный момент нет доказанных возможностей этиопатогенетического воздействия на дегенеративный компонент смешанной деменции, которые бы по меньшей мере замедляли процесс дегенерации и гибель клеток [1, 4, 36]. Тем не менее современные антидементные препараты (ингибиторы холинэстеразы и мемантин) дают возможность замедлить процесс когнитивного снижения и отсрочить развитие поведенческих нарушений и полной утраты бытовой автономии у пациентов с БА. Указанные препараты, как показывают контролируемые исследования, способны также уменьшить когнитивный дефицит, свойственный сосудистой деменции [36, 43]. 
Основанием для применения ингибиторов холинэстеразы при БА служит выявленный при этом заболевании дефицит холинергической системы [1]. В отношении цереброваскулярной патологии данные о состоянии холинергической системы более разноречивы [27, 28]. Как показывают некоторые исследования, дефицит холинергической системы более или менее предсказуемо обнаруживается при цереброваскулярной патологии только при наличии дополнительных альцгеймеровских изменений [7, 43]. В связи с этим применение ингибиторов холинэстеразы у пациентов со смешанной деменцией представляется перспективным. 
На данный момент в контролируемых клинических исследованиях при смешанной деменции доказана эффективность ингибитора холинэстеразы галантамина, который также усиливает холинергическую передачу за счет модуляции центральных Н-холинорецепторов [13, 14]. Анализ результатов исследования ривастигмина у пациентов с сосудистой деменцией показал, что препарат был эффективнее в тех случаях, когда деменция более вероятно носила смешанный характер (у пациентов старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей) [7]. Однако и у этой категории больных ривастигмин скорее улучшал когнитивные функции, нежели состояние повседневной активности.
Приведенные данные подтверждают, что холинергический дефицит у пациентов с сосудистой деменцией скорее отражает наличие сопутствующего альцгеймеровского компонента. С другой стороны, в одном из более ранних исследований ривастигмина было показано, что пациенты с БА, имевшие АГ, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертензии, что дополнительно обосновывает применение холиномиметических средств при смешанной деменции [15]. 
Помимо влияния на когнитивные функции, как показывают экспериментальные данные, холиномиметики могут тормозить накопление b-амилоида и формирование амилоидных отложений в мозге, способствующих «альцгеймеризации» когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии, защищать культуры клеток от токсического действия амилоида и свободных радикалов, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилатирующий эффект на сосуды коры головного мозга [36]. Более того, показано, что холинергические средства способны повышать реактивность мелких сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент их действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота – ключевое звено регуляции тонуса сосудов [8]. Кроме того, холиномиметики могут воздействовать на еще одно промежуточное звено сосудистого и дегенеративного процесса – процесс нейровоспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [36].
В двух контролируемых исследованиях продолжительностью 6 мес показан положительный эффект мемантина на когнитивные функции у пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменцией. В обоих исследованиях препарат лучше помогал больным, не имеющим макроструктурных изменений в мозге по данным нейровизуализации, что можно интерпретировать как более высокую эффективность препарата у пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией [30, 40].
Перспективно применение повторными курсами биопрепаратов с мультимодальным действием (таких как актовегин или церебролизин).

Сведения об авторе

Левин Олег Семенович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. 
E-mail: oslevin@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2003. / Gavrilova S.I. Farmakoterapiia bolezni Al'tsgeimera. M., 2003. [in Russian]
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альц-геймера. М., 2002. / Damulin I.V. Sosudistaia dementsiia i bolezn' Al'tsgeimera. M., 2002. [in Russian]
3. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дис. … канд. мед. наук. М., 1996. / Levin O.S. Kliniko-magnitnorezonansno-tomograficheskoe issledovanie dictsirkuliatornoi entsefalopatii s kognitivnymi narusheniiami. Dis. … kand. med. nauk. M., 1996. [in Russian]
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009. / Levin O.S. Diagnostika i lechenie dementsii v klinicheskoi praktike. M.: Medpress-inform, 2009. [in Russian]
5. Ферстл Г., Мелике А., Вейхель К. Деменция. Пер. с нем. М.: Медпресс-информ, 2010. / Ferstl G., Melike A., Veikhel' K. Dementsiia. Per. s nem. M.: Medpress-inform, 2010. [in Russian]
6. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; 11 (Прил. 1): 4–13. / Iakhno N.N. Kognitivnye rasstroistva v nevrologicheskoi klinike. Nevrol. zhurn. 2006; 11 (Pril. 1): 4–13. [in Russian]
7. Ballard C, Sauter M, Scheltens P et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the Vantage study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2561–74.
8. Baor KJ, Boettger MK, Seidler N et al. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in Аlzheimer’s disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke 2007; 38: 3186–92.
9. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology 2007; 68: 1730–2.
10. Blessed G, Tomlinson BE, Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br J Psychiatry 1968; 114: 797–811.
11. Bruandet A, Richard F, Bombois S. Alzheimer disease with cerebrovascular disease compared with Alzheimer disease and vascular dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 133–9.
12. Dubois B, Feldman H, Jacova C et el. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. Lancet Neurol 2010; 9: 1118–27.
13. Erkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 1283–90.
14. Erkinjuntti T, Kurz A, Small GW et al. An open-label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther 2003; 25: 1765–82.
15. Erkinjuntti T, Skoog I, Lane R, Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease and concurrent hypertension. Int J Clin Pract 2002; 56: 791–6.
16. Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2010; 74: 956–64.
17. Frisoni GB, Galluzzi S, Pantoni L et al. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3: 620–7.
18. Girouard H, Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease. J Appl Physiol 2006; 100: 328–35.
19. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 347–60.
20. Jellinger KA. The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia. Acta Neuropathol (Berl) 2007; 113: 349–88.
21. Jellinger KA, Attems J. Is there pure vascular dementia in old age? J Neurol Sci 2010; 299: 150–5.
22. Jellinger KA. Prevalence and Impact of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer and Lewy Body Diseases. Neurodegenerative Dis 2010; 7: 112–5.
23. Kalaria RN, Kenny RA, Ballard C et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J Neurol Sci 2004; 226: 75–80.
24. Leys D, Неnon H, Mackowiak-Cordoliani MA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol 2005; 4: 752–9.
25. Libon D, Price C, Giovannetti T et al. Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment. Stroke 2008; 39: 806–13.
26. McGuinness B, Todd S, Passmore AP et al. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 4–5.
27. Mesulam M, Siddique T, Cohen B. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL. Neurology 2003; 60: 1183–5.
28. O’Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol 2003; 2: 89–98.
29. O’Connor D. Epidemiology. A.Burns et al (eds). Dementia. 3-d ed. New York, Holder Arnold, 2005; p. 16–23.
30. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke 2002; 33: 1834–9.
31. Rockwood K, Wentzel C, Hachinscki V et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neu-rology 2000; 54: 447–51.
32. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43: 250–60.
33. Román GC, Royall DR. Executive control function: a rational basis for the diagnosis of vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999; 13 (Suppl. 3): S.69–80.
34. Roman GC, Kalaria RN. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurobiol Aging 2006; 27: 1769–85.
35. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007; 69: 2197–204.
36. Shanks M, Kivipelto M, Bullock R. Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Curr Med Res Opin 2009; 25: 2439–46.
37. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: the Nun Study. JAMA 1997; 277: 813–7.
38. Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol 2005; 62: 753–7.
39. Staekenborg S., Van der Flier W, Van Straaten E et al. Neurological signs in relation of type of cerebrovascular disease in vascular dementia. Stroke 2008; 39: 317–22.
40. Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 297–305.
41. Woodward M, Brodaty H, Boundy K. Does executive impairment define a frontal variant of Alzheimer’s disease? Int Psychogeriatr 2010; 22: 1280–90.
42. Zekry D, Hauw JJ, Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1431–8.
43. Zekry D, Gold G. Management of Mixed Dementia. Drugs Aging 2010; 27: 715–28.
Количество просмотров: 77
Следующая статьяОсновные принципы ведения пациента с болью в спине: место симптоммодифицирующей терапии