Коморбидный пациент в практике невролога. Возможности лечения

Справочник поликлинического врача №04 2018 - Коморбидный пациент в практике невролога. Возможности лечения

Номера страниц в выпуске:41-46
Для цитированияСкрыть список
А.С.Чуканова, Е.И.Чуканова. Коморбидный пациент в практике невролога. Возможности лечения. Справочник поликлинического врача. 2018; 04: 41-46
В статье представлены вопросы коморбидности – сочетания у одного пациента двух или более хронических заболеваний. Рассмотрены патофизиологические механизмы формирования хронической цереброваскулярной недостаточности и диабетической полиневропатии как одного из частых вариантов коморбидности. Показаны возможности лечения препаратами, снижающими полипрагмазию при ведении данных пациентов.
Ключевые слова: хроническая цереброваскулярная недостаточность, диабетическая полиневропатия, факторы риска, коморбидность, полифармакотерапия, микроангиопатии, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, антитромботическая терапия, дипиридамол, тиоктовая кислота.

Для цитирования: Чуканова А.С., Чуканова Е.И. Коморбидный пациент в практике невролога. Возможности лечения. Справочник поликлинического врача. 2018; 4: ???

A comorbid patient in neurologic practice. Treatment options 

А.S.Chukanova, E.I.Chukanova
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
chukanova.anna@gmail.com

The article presents questions of comorbidity - a combination of two or more chronic diseases in one patient. Pathophysiological mechanisms of the formation of chronic cerebrovascular insufficiency and diabetic polyneuropathy as one of the frequent variants of comorbidity are considered. The possibilities of treatment with drugs that reduce polypharmacy in the management of these patients are shown.
Key words: chronic cerebrovascular insufficiency, diabetic polyneuropathy, risk factors, comorbidity, polypharmacotherapy, microangiopathy, endothelial dysfunction, oxidative stress, antithrombotic therapy, dipyridamole, thioctic acid.

For citation: Chukanova А.S., Chukanova E.I. A comorbid patient in neurologic practice. Treatment options. Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 4: ???

36.jpgК настоящему времени в целом сформировано представление о многофакторном механизме развития недостаточности мозгового кровообращения. Хроническая цереброваскулярная недостаточность (ХЦВН), или хроническая ишемия мозга, или дисциркуляторная энцефалопатия – синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, клинически проявляющийся неврологическими и психоэмоциональными нарушениями [2].
Как правило, у одного пациента с ХЦВН отмечается сочетание нескольких факторов риска (ФР), отдельный вклад каждого из которых довольно сложно оценить. Каждый ФР развития ССЗ в известной степени является пусковым механизмом для последующего развития других ФР. При этом ни один из ФР не может целиком объяснить ни выраженность неврологических нарушений, ни характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности.
В 1991 г. V.Dzau и E.Braunwald высказали гипотезу о том, что последовательность развития ССЗ может быть представлена в виде сердечно-сосудистого континуума. В этой концепции были объединены патофизиологические механизмы от наличия и реализации ФР до формирования развития того или иного вида сосудистой недостаточности [3].
37.jpgВ среднем при обследовании пациентов пожилого и старческого возраста выявляется от 4 до 8 ведущих заболеваний. Коморбидный пациент наблюдается разными специалистами, каждый из которых выписывает несколько препаратов для лечения заболевания по профилю обращения, поэтому наличие нескольких заболеваний у одного пациента приводит к полифармакотерапии, направленной на коррекцию различных патологических состояний. Чем старше пациент и чем больше у него заболеваний, тем вероятность политерапии выше [4]. Анализ 1 808 015 амбулаторных карт пациентов Шотландии выявил, что при наличии 6 заболеваний в 45% случаев пациенты получают 5 препаратов и более [6–8].
Наиболее распространенными ФР развития как ССЗ в целом, так и ХЦВН являются АГ и сахарный диабет (СД). АГ является одним из наиболее важных модифицируемых ФР, являясь в то же время самостоятельным заболеванием. Клинически поражение головного мозга выявляется более чем у 1/2 пациентов с АГ и в 2 раза превышает распространенность поражения сердца и почек как органов-мишеней. Развитие эмоциональных и когнитивных нарушений происходит уже на начальных этапах поражения головного мозга и колеблется от легких, позволяющих жить самостоятельно, до деменции, развивающихся по мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности, при наличии которой больной полностью беспомощен в быту.
Важность рассмотрения проблемы сердечно-сосудистой коморбидности у пациентов с СД обусловлена нарастанием пандемии СД. СД и АГ – две взаимосвязанные патологии, которые обладают взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов-мишеней: сердце, сосуды центральной нервной системы, почки, сосуды сетчатки и нижних конечностей. Именно эти осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД [9, 10].
По данным эпидемиологических исследований, в развитых странах диабетическая полиневропатия (ДПН) относится к наиболее часто встречающемуся варианту периферических невропатий [11].
Полиневропатия – множественное поражение периферических нервов, представляющее собой преимущественно дистальный, симметричный моторно-сенсорный процесс, связанный с экзогенной интоксикацией либо с эндогенными метаболическими нарушениями и проявляющийся периферическими параличами, чувствительными, трофическими и вегетативно-сосудистыми расстройствами [11].
В настоящее время наиболее распространенными являются следующие теории патогенеза ДПН [11, 12]:
• полиоловый путь утилизации глюкозы, приводящий к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы, активизации протеинкиназы С, истощению миоинозитола и угнетению Na+-K+-аденозинтрифосфатазы;
• недостаточность миоинозитола – в результате усиленного поступления глюкозы внутрь нейронов транспорт миоинозитола в клетку конкурентно ингибируется, снижается активность Na+-K+-аденозинтрифосфатазы, что приводит к внутринейрональной аккумуляции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, уменьшению числа глиальных клеток аксонов и в итоге к дегенерации периферических нервов;
• прямое глюкозотоксическое действие – глюкоза в высоких концентрациях способна вступать в реакции без участия ферментов со свободными аминогруппами, включая белки периферических нервов, что приводит к нарушению их проводящей функции;
• нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот ряда омега-6 (дигомо-гамма-линоленовой и арахидоновой), что приводит к ослаблению эндоневрального кровотока;
• оксидативный стресс, в результате которого происходит образование свободных радикалов. Патологическое действие последних проявляется в повреждении структуры и нарушении функции биологических мембран. Реактивные формы кислорода способствуют появлению дисбаланса энергетического обмена и развитию эндоневральной гипоксии. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов;
• повреждение мелких кровеносных сосудов – согласно так называемой сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при СД, а развившиеся в результате этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного стресса;
• снижение соотношения инсулин/С-пептид – результаты исследований показали влияние С-пептида на активность Na+-K+-аденозинтрифосфатазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных СД 1-го типа;
• иммунологический механизм – выработка организмом антител к инсулину, вызывающих комплементонезависимый, кальцийзависимый апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон.
Патоморфологическим субстратом ДПН являются истончение миелинизированных волокон, диффузные или локальные демиелинизированные участки, дегенерация аксонов, уменьшение просвета vasa nervorum и утолщение базальной мембраны капилляров [13]. Принято считать, что при ДПН в основе развития острых и ассиметрично протекающих форм моно/полиневропатий лежат иммунные факторы (по некоторым данным, антитела к инсулину перекрестно связывают фактор роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон) и, возможно, ишемическое повреждение, а в основе развития хронических симметричных форм – метаболические нарушения и микроангиопатия. Микроангиопатический компонент, как правило, присоединяется позднее и оказывает несколько меньшее патологическое воздействие.
Диабетическая микроангиопатия характеризуется микротромбозами и окклюзиями капиллярного русла, приводящими к ишемии и последующей дегенерации нервных волокон. Значимым фактором выступает эндотелиальная дисфункция (ЭД), являющаяся следствием нескольких повреждающих воздействий – это метаболическое повреждение эндотелия вследствие воздействия избытков сорбитола и фруктозы, а также угнетения антиоксидантной глутатионовой системы из-за нехватки никотинамидадениндинуклеотидфосфата, который в большом количестве расходуется в полиоловом цикле. Вместе с тем конечные продукты гликирования белков индуцируют выделение провоспалительных цитокинов, обладающих известным повреждающим воздействием на эндотелиальные клетки.
Таким образом, как при развитии АГ, так и при течении СД формируются микроангиопатии, приводящие к формированию метаболических и гемодинамических нарушений, поэтому поражение головного мозга у пациентов с АГ, и в особенности в сочетании с течением СД, все чаще называют «болезнью мелких сосудов» [2, 14].
Начальным звеном данной патологической цепи, формирующейся на фоне разных ФР, и в частности при возникновении микроангиопатий, являются развитие первичного системного гуморального ответа («цитокиновый ответ») и в последующем формирование ЭД, приводящей к разрыву гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [15].
Во второй половине XX в. эндотелий стали рассматривать в качестве метаболически активного органа, влияющего на регуляцию тонуса сосудов и на течение разных процессов, происходящих внутри сосудистого русла. АГ, СД приводят к усугублению атеротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизации атеросклеротических бляшек и возникновению эмболов. АГ и ее медиаторы (ангиотензин II) оказывают значительное влияние не только на мозговое кровообращение, но и на молекулярные и клеточные процессы в ткани мозга, что и приводит к развитию хронической церебральной ишемии (ХЦВН).
Развитие ЭД обусловлено нарушениями клеточного энергометаболизма сосудов капиллярного уровня, в том числе и микрососудов, что в первую очередь сопряжено с нарушением функций митохондрий. В генезе развития ЭД, так же как в развитии ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, лежит развитие оксидативного стресса. В результате развития ЭД возникает дисбаланс между сосудорасширяющими, сосудосуживающими, антитромботическими факторами, а также между пролиферативными и провоспалительными факторами. ЭД также тесно сопряжена с воспалением и дестабилизацией атеросклеротической бляшки. В целом иммунологическая дисфункция и воспаление являются основными факторами в генезе нарушений целостности ГЭБ.
Повреждение ГЭБ сопровождается вазогенным отеком, транссудацией плазменных белков и периваскулярным лизисом, а также развитием воспалительных процессов. Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывает активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления.
Развитие микроангиопатий формирует микротромбозы и окклюзии капиллярного русла, приводящие к дальнейшей ишемизации тканей. При нарушениях внутреннего эндотелиального слоя сосуда тромбоциты своим рецептором гликопротеином Ib прикрепляются к участку повреждения, взаимодействуя с коллагеновыми волокнами и фактором Виллебранда. Связывание с этими субстратами, а также с различными протромбогенными агонистами, появляющимися в плазме крови (аденозиндифосфат, тромбин, тромбоксан А2 и др.) приводит к активации тромбоцитов. Активация тромбоцитов сопровождается секрецией из них биологически активных соединений, которые могут усиливать процесс тромбообразования (аденозиндифосфат, тромбоксан А2), стимулировать вазоконстрикцию (тромбоксан А2), способствовать пролиферации клеток сосудистой стенки (тромбоцитарный и другие факторы роста) и стимулировать провоспалительные реакции в зоне повреждения, такие как активация эндотелия (CD40-лиганд) и привлечение лейкоцитов (хемокины и т.п.). Однако главным следствием активации тромбоцитов является изменение их поверхности – в результате конформационных перестроек комплекса гликопротеинов IIb–IIIa тромбоциты приобретают способность к связыванию фибриногена и некоторых других высокомолекулярных адгезивных лигандов (фактор Виллебранда и др.). Фибриноген, взаимодействуя с гликопротеинами IIb–IIIa на разных тромбоцитах, образует между ними молекулярные мостики, что приводит к их склеиванию и формированию тромбоцитарных агрегатов.
Поскольку ХЦВН сопровождается повышенной агрегацией тромбоцитов, пациентам с ХЦВН рекомендован пожизненный прием антиагрегантов.
В настоящее время в лечении ХЦВН доказана эффективность нескольких антиагрегантных препаратов и их комбинаций в отношении редукции рисков повторных церебральных ишемических событий у пациентов с ХЦВН и лиц, перенесших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку некардиоэмболической природы [16]. Однако наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел и комбинация дипиридамола с АСК.
Дипиридамол был выведен на мировой рынок в 1960-е годы как коронарный вазодилататор. В последующем у дипиридамола были выявлены ангиагрегантные свойства – являясь представителем пиримидопиримидинов, он ингибирует функции тромбоцитов за счет подъема внутритромбоцитарного уровня циклического аденозинмонофосфата путем угнетения фосфодиэстеразы аденозинмонофосфата, а также за счет блокады входа аденозина. Именно ингибиция фосфодиэстеразы обратимо влияет на агрегацию тромбоцитов. Помимо подавления активности тромбоцитарной фосфодиэстеразы он является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы. В 1980-х годах был открыт еще один антитромботический механизм действия дипиридамола – увеличение выброса активатора плазминогена, важнейшего энзима фибринолиза [17]. Таким образом, антитромботический эффект дипиридамола реализуется через 2 дополняющих друг друга механизма: антиагрегантное действие, которое препятствует формированию тромба, и действие, связанное с активацией плазмина, приводящей к редукции образовавшегося тромба.
Соединяясь с аденозиновыми рецепторами, дипиридамол вызывает следующие фармакологические эффекты:
• антиагрегантный: уменьшение агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования;
• сосудорасширяющий: снижение сопротивления венечных и мозговых сосудов на уровне мелких артерий и артериол, раскрытие нефункционировавших коллатералей, увеличение объемной скорости коронарного и церебрального кровотока, снижение общего периферического сопротивления, снижение артериального давления;
• прочие эффекты: в частности, венотонизирующее действие, что может быть положительно использовано для лечения ишемической болезни головного мозга. Результаты Европейских исследований по предупреждению инсультов (ESPS I и ESPS II) показали, что дипиридамол как антиагрегант в качестве монотерапии или в сочетании с АСК, безусловно, оказывает мощное профилактическое действие на течение сосудистых заболеваний [18, 19].
Дипиридамол – классический представитель антиагрегантных препаратов, отличающийся от классического АСК меньшей способностью к индуцированию кровотечения. Другими преимуществами дипиридамола перед АСК считаются отсутствие гастротоксичности и возможность управлять антитромботическим эффектом путем коррекции дозы.
38.jpgРезультаты ряда исследований продемонстрировали, что дипиридамол усиливает опосредованный оксидом азота вазодилататорный эффект, т.е. способен активно влиять на нормализацию функций сосудистого эндотелия [17]. Кроме того, в терапевтических концентрациях дипиридамол подавляет образование эндотелиальных клеток, выделяющих активные формы кислорода, что улучшает окислительно-восстановительный баланс эндотелия [20].
Протективный эффект дипиридамола отмечается преимущественно в отношении перекисного окисления мембран и митохондриальных липидов эритроцитов и других клеток крови [21]. Кроме того, дипиридамол ингибирует образование свободных радикалов в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. Это приводит к улучшению окислительно-восстановительных клеточных реакций. Во многих экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что нейтрализация свободных радикалов предупреждает развитие патологической вазореактивности и нарушение проницаемости ГЭБ [20–24].
На экспериментальных моделях низкие дозы дипиридамола оказались эффективными в предотвращении индуцированной ангиопатии и нефропатии за счет снижения вазоренального окислительного стресса [25].
Дальнейшее изучение эффектов дипиридамола показало, что образцы ишемизированной ткани животных, получавших препарат, прокрашиваются нейтрофильными красителями в минимальной степени. Нейтрофилы обычно ассоциируются с острым воспалением, их наличие у пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения свидетельствует о наличии воспалительных процессов. Дипиридамол может минимизировать воспалительные процессы, инициированные нейтрофилами во время ишемии мозга.
На экспериментальных моделях показано, что дипиридамол редуцирует экспрессию межклеточных молекул адгезии и матрикса металлопротеиназ в эндотелиальных клетках мозга. Дипиридамол также ингибирует действие фактора некроза опухоли.
Дополнительным показанием к назначению пациентам с ССЗ дипиридамола являются факторы, способные привести к декомпенсации в течении ХЦВН – это возраст старше 60 лет, нестабильность системной гемодинамики (АГ, коронарная болезнь сердца с изменением геометрических параметров сердца), дисметаболические состояния (дислипидемия, гипергомоцистеинемия, СД 2-го типа, избыточная масса тела) [26].
Помимо коррекции модифицируемых ФР, а также блокирования механизмов тромбообразования в лечении пациентов с недостаточностью мозгового кровообращения на фоне АГ, СД, полиневропатии целесообразно использовать препараты, влияющие на формирование и развитие оксидативного стресса в головном мозге, как, например, тиоктовую кислоту (ТК).
ТК – мощный естественный липофильный антиоксидант, обладающий антиатеросклеротическим действием, способствующий нормализации углеводного и липидного обмена и являющийся важным коэнзимом пируватдегидрогеназного комплекса [27]. ТК может синтезироваться в организме, а также усваиваться из пищи и лекарственных средств. Терапевтический эффект ТК объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы и повышать активность антиоксидантных систем организма, восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [27, 28]. ТК является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса, что и объясняет ее эффективность. Антиоксидантный эффект ТК также обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, способностью связывать свободные радикалы и свободное тканевое железо, предотвращая таким образом его участие в перекисном окислении липидов. Антиоксидантное действие ТК развивается благодаря ее способности переходить в дигидролипоевую кислоту, которая содержит свободные сульфгидрильные группы.
39.jpgПротиводействуя окислительному стрессу, ТК предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [30], а также потенцирует противовоспалительное действие глюкокортикоидов и оказывает иммуностимулирующее воздействие [30, 31].
Высокая эффективность и патогенетическое воздействие ТК доказаны экспериментальными и клиническими исследованиями [27–41]. Подавляющее большинство клинических исследований продемонстрировало эффективность лечения ТК в дозировках 600–1200 мг/сут при приеме в течение 1–3 мес. Доказано, что после окончания курса лечения ТК прослеживается «следовой» терапевтический эффект. ТК также показала безопасность применения в лечении пациентов, в том числе и пожилого возраста [39–41].
Таким образом, при выборе лечения пациентам с коморбидной патологией необходимо учитывать наличие имеющихся плейотропных эффектов у назначаемых препаратов. Такие препараты, как дипиридамол и ТК, благодаря своим многочисленным эффектам могут быть эффективны в лечении коморбидных пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения и ДПН.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Всемирная организация здравоохранения. Шестьдесят третья сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения, Женева, 17–21 мая 2010 г. Резолюции и решения. Приложения (WHA63/2010/REC/1); прил. 4. / Vsemirnaja organizacija zdravoohranenija. Shest'desjat tret'ja sessija Vsemirnoj assamblei zdravoohranenija, Zheneva, 17–21 maja 2010 g. Rezoljucii i reshenija. Prilozhenija (WHA63/2010/REC/1); pril. 4. [in Russian]
2. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия. Методическое пособие. М., 2010. / Levin O.S. Discirkuljatornaja jencefalopatija. Metodicheskoe posobie.
M., 2010. [in Russian]
3. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121: 1244–63.
4. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013. / Beljalov F.I. Lechenie vnutrennih boleznej v uslovijah komorbidnosti. Irkutsk: RIO IGMAPO, 2013. [in Russian]
5. Журавлев Ю.И., Тхорикова В.Н. Современные проблемы измерения полиморбидности. Науч. ведомости БелГУ. 2013; 11 (22): 214–9. / Zhuravlev Ju.I., Thorikova V.N. Sovremennye problemy izmerenija polimorbidnosti. Nauch. vedomosti BelGU. 2013; 11 (22): 214–9. [in Russian]
6. Payne R et al. Prevalence of polypharmacy in a Scottish primary care population. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70 (5): 575–81.
7. Bushardt RL et al. Polypharmacy: misleading, but manageable. Clin Intervent Aging 2008; 3 (2): 383–9.
8. Gnjidic D. Polypharmacy cutoff and outcomes: five or more medicines were used to identify community-dwelling older men at risk of different adverse outcomes. J Clin Epidemiol 2012; 65 (9): 989–95.
9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (22): 2117–28.
10. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Рабочая группа под руководством Р.Г.Оганова. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2017; 16 (6). / Komorbidnaja patologija v klinicheskoj praktike. Klinicheskie rekomendacii. Rabochaja gruppa pod rukovodstvom R.G.Oganova. Kardiovask. terapija i profilaktika. 2017; 16 (6). [in Russian]
11. Левин О.С. Полиневропатия. М.: МИА, 2011. / Levin O.S. Polinevropatija. M.: MIA, 2011. [in Russian]
12. Kramer H, Rolke R, Hecht M. Follow-up of advanced diabetic neuropathy. J Neurol 2005; p. 315–20.
13. Vinik AI, Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004; 88: 947–99.
14. Чуканова Е.И. Отдельные механизмы патогенеза формирования недостаточности мозгового кровообращения. Фарматека (кардиология/неврология). 2014; 13 (286): 14–20. / Chukanova E.I. Otdel'nye mehanizmy patogeneza formirovanija nedostatochnosti mozgovogo krovoobrashhenija. Farmateka (kardiologija/nevrologija). 2014; 13 (286): 14–20. [in Russian]
15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; с. 328. / Gusev E.I., Skvorcova V.I. Ishemija golovnogo mozga. M.: Medicina, 2001; s. 328. [in Russian]
16. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25 (5): 457–507.
17. Hasday JD, Sitrin RG. Dipyridamole stimulates urokinase production and suppresses procoagulant activity of rabbit alveolar macrophages: a possible mechanism of antithrombotic action. Blood 1987; 69 (2): 660–7.
18. Ariesen MJ, Algra A, Kappelle LJ. Antiplatelet drugs in the secondary prevention after stroke: differential efficacy in large versus small vessel disease? A subgroup analysis from ESPS-2. Stroke 2006; 37: 1: 134–8.
19. ESPS Group. European Stroke Prevention Study. Stroke 1990; 21: 1122–30.
20. Aktas B, Utz A, Hoenig-Liedl P. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies. Stroke 2003; 34 (3): 764–9.
21. Chakrabarti S, Freedman JE. Dipyridamole, cerebrovascular disease, and the vasculature. Vascul Pharmacol 2008; 48 (4–6): 143–9.
22. Kusmic C, Petersen C, Picano E et al. Antioxidant effect of oral dipyridamole during cerebral hypoperfusion with human carotid endarterectomy. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (2): 141–5.
23. Nelson CW, Wei EP, Povlishock JT et al. Oxygen radicals in cerebral ischemia. Am J Physiol 1992; 263 (5; Pt. 2): H1356–1362.
24. Weisbrot-Lefkowitz M, Reuhl K, Perry B et al. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage. Brain Res Mol Brain Res 1998; 53 (1–2): 333–8.
25. Balakumar P, Nyo YH, Renushia R et al. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light to illuminate the dark tunnel? Pharmacol Res 2014; 87: 144–50.
26. Воробьева О.В. Плейотропные эффекты дипиридамола: клинические перспективы. Эффективная фармакотерапия. Неврология. 2016; 3 (25): 15–8. / Vorob'eva O.V. Plejotropnye jeffekty dipiridamola: klinicheskie perspektivy. Jeffektivnaja farmakoterapija. Nevrologija. 2016; 3 (25): 15–8. [in Russian]
27. Arivazhagan P, Juliet P, Panneerselvam C. Effect of DL alpha-lipoic acid on the status of lipid peroxidation and antioxidants in aged rats. Pharmacol Res 2000; 41 (3): 299–303.
28. Gurer H, Ozgunes H, Oztezcan S et al. Antioxidant role of alpha-lipoic acid in lead toxicity. Free Radic Biol Med 1999; 27 (1–2): 75–81.
29. Tesfaye S, Stevens LK, Stephenson JM et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377–84.
30. Biewenga GP, Haenen GR, Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid. Gen Pharmacol 1997; 29: 315–31.
31. Javed S, Petropoulos IN, Alam U, Malik RA. Treatment of painful diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis 2015: 6 (1): 15–28. DOI: 10.1177/2040622314552071
32. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD et al. Lipoic acid improves nerve blood ow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995; 18: 1160–7.
33. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999; 16: 1040–3.
34. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ et al., the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomised controlle trial (ALADIN study). Diabetologia 1995; 38: 1425–33.
35. Reljanovic M, Reichel G, Rett K et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized doubleblind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res 1999; 31 (3): 171–9.
36. Andreassen CS, Jakobsen J, Andersen H. Muscle Weakness – A Progressive Late Complication in Diabetic Distal Symmetric Polyneuropathy. Diabetes 2006; 55: 806–12.
37. Ametov A, Barinov A, O’Brien P et al., the SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26: 770–6.
38. Ziegler D, Nowak H, Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetic Medicine 2004; 21: 114–21.
39. Баранцевич Е.Р., Посохина О.В. Подходы к терапии неврологических проявлений сахарного диабета. Журн. неврологии и психиатрии. 2010; 110: 4: 63–6. / Barancevich E.R., Posohina O.V. Podhody k terapii nevrologicheskih projavlenij saharnogo diabeta. Zhurn. nevrologii i psihiatrii. 2010; 110: 4: 63–6. [in Russian]
40. Чуканова Е.И. Эффективность тиоктацида при лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2001; 101 (11): 31–5. / Chukanova E.I. Jeffektivnost' tioktacida pri lechenii bol'nyh s discirkuljatornoj jencefalopatiej. Zhurn. nevrologii i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 2001; 101 (11): 31–5. [in Russian]
41. Чуканова Е.И. Фармакоэкономический анализ влияния тиоктацида и солкосерила на риск развития инсульта и прогрессирование ДЭ. В сб.: Международный форум неврологов. Ереван, 2004; с. 195–9. / Chukanova E.I. Farmakojekonomicheskij analiz vlijanija tioktacida i solkoserila na risk razvitija insul'ta i progressirovanie DJe. V sb.: Mezhdunarodnyj forum nevrologov. Erevan, 2004; s. 195–9. [in Russian]
Количество просмотров: 71
Предыдущая статьяСчет как психический процесс. Нарушения счетных операций у больных с когнитивными нарушениями. Программа реабилитации
Следующая статьяСамоконтроль как одна из важнейших опций в предотвращении осложнений у пациентов с сахарным диабетом

Поделиться ссылкой на выделенное