Особенности антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторной практике

Справочник поликлинического врача №04 2018 - Особенности антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторной практике

Номера страниц в выпуске:12-17
Для цитированияСкрыть список
В.Б.Белобородов. Особенности антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторной практике. Справочник поликлинического врача. 2018; 04: 12-17
Высокая актуальность амбулаторных инфекций кожи и мягких тканей предполагает совершенствование выбора антибактериальных препаратов. Представленные данные указывают на низкую эффективность цефалоспоринов 1–2-й генерации для приема внутрь, что связано с недостаточным спектром активности и принципиальными ограничениями фармакокинетики/фармакодинамики этих препаратов. Добавление клавулановой кислоты к амоксициллину, препарату с высокой природной активностью против стрептококков, приводит к подавлению пенициллиназ и других b-лактамаз, расширяет спектр антимикробной активности (стафилококки, грамотрицательные микробы и анаэробы), включающий практически всех возбудителей амбулаторных инфекций кожи и мягких тканей. Оптимизация биодоступности препаратов путем использования диспергируемых пероральных лекарственных форм существенно повышает концентрацию антибиотика в крови, очаге инфекции, что повышает эффективность, снижает количество остающегося в кишечнике препарата – таким образом улучшает его переносимость и вероятность развития и степень выраженности нежелательных побочных реакций.
Ключевые слова: инфекции кожи и мягких тканей, антибактериальная терапия, цефалоспорины, амоксициллина клавуанат.

Для цитирования: Белобородов В.Б. Особенности антибактериальной терапии инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторной практике. Справочник поликлинического врача. 2018; 4:

Antibiotic therapy of the skin and soft tissue infections in the outpatient setting 

V.B.Beloborodov
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1vb_beloborodov@mail.ru

The high prevalence of ambulatory infections of the skin and soft tissues suggests the improvement the choice of antibacterial drugs. The presented data point to the insufficient effectiveness of 1st and 2nd generation oral cephalosporins due to the inadequate activity spectrum and limitations of the pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of these drugs. Amoxicillin is an aminopenicillin antibiotic with high activity against streptococci. Addition of clavulanic acid, suppressing b-lactamase enzymes, expands antimicrobial spectrum of amoxicillin on staphylococci, gram-negative microbes, and anaerobes including almost all pathogens of the outpatient community-acquired skin and soft tissues infections. Dispersible tablet drug formulation optimizes amoxicillin and clavulanic acid bioavailability improving clinical effectiveness and tolerability of antibiotic treatment.
Key words: Key words: skin and soft tissue infections, antibacterial therapy, cephalosporins, amoxicillin clavanate.

For citation: Beloborodov V.B. Antibiotic therapy of the skin and soft tissue infections in the outpatient setting. Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 4:

6.jpgГнойно-воспалительные заболевания мягких тканей составляют 30–40% хирургической патологии, занимая ведущее место по распространенности и вероятности возникновения осложнений [1–3]. Ежегодно в амбулаторном лечении нуждаются около 2 млн пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), что составляет около 70% обращений за амбулаторной помощью к хирургам, 10% этих пациентов госпитализируют. Ежегодно в хирургических стационарах России пациенты с ИКМТ составляют около 40% всех больных с гнойно-воспалительными заболеваниями [4]. В стационары Москвы ежегодно госпитализируются более 30 тыс. пациентов с ИКМТ и их осложнениями, причем более 75% поступают по экстренным показаниям. В среднем летальность составляет около 5%, однако при некротических инфекциях – достигает 50%. 
При попадании на кожу, благодаря наличию микротравм, происходит инвазия микробов в подкожную клетчатку и подлежащие ткани. Диагностика таких инфекций обычно не представляет особых сложностей для практических врачей. Считается, что этиологическая структура ИКМТ изучена достаточно полно, исследование амбулаторных пациентов – затратно и низкоэффективно, поэтому проведение микробиологического исследования амбулаторных пациентов не рекомендуется. Из-за этого систематический мониторинг актуальных возбудителей в амбулаторных условиях, за исключением решения определенных научных задач, не проводится. Обычно ИКМТ рассматривают как бактериальные внебольничные, возможно полимикробные. При выявлении абсцессов или флегмон проводится их хирургическая санация. Эмпирическая терапия антибиотиками, активными в отношении стрептококков (Streptococcus pyogenes, стрептококков групп В, С и G) и стафилококков (Staphylococcus aureus), проводится у пациентов с наличием факторов риска возникновения осложнений, значительной выраженности местного или генерализованного воспаления. При наличии очагов инфекции в мягких тканях промежности возбудителями могут становиться энтеробактерии, при травмах с контаминацией раны землей или фрагментами растений – анаэробы (Bacteroides группы fragilis и Clostridium spp.). Такие пациенты обычно требуют срочной госпитализации и лечения в стационаре [2, 5].

Классификация и определения ИКМТ

К настоящему времени имеется несколько классификаций ИКМТ, которые применяются в Российской Федерации и за рубежом. Не вдаваясь в историю вопроса, необходимо отметить современные тенденции, отражающие разные цели и критерии новых или дополненных старых классификаций. Специально для проведения регистрационных клинических исследований антибиотиков федеральный регуляторный орган США (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, 2010) предложил выделять острые бактериальные ИКМТ (ABSSSI), которые включают целлюлит, рожу, крупные кожные абсцессы и раневую инфекцию с площадью поражения более 75 см2, исключив пациентов с инфекциями, не требующими антибактериальной терапии [6, 7]. При этом Общество хирургических инфекций (SIS) и Общество специалистов по инфекционным болезням (IDSA) США продолжают использовать термин ИКМТ (SSTI), который включает 5 форм инфекций: поверхностные неосложненные; инфекции после укусов и контактов с животными; некротизирующие, инфекции области хирургического вмешательства, инфекции у пациентов с иммунными нарушениями. В Европе используют классификацию Eckmann, выделяющую 3 формы: не требующие, требующие и требующие неотложного хирургического вмешательства (некротизирующий фасциит). В современной литературе широко используется классификация Ahrenholz (1991 г.) по уровням поражения мягких тканей: I – кожа (фурункул, лимфангит, рожа, эризепилоид), II – подкожная клетчатка (карбункул, абсцесс, флегмона, гидраденит), III – поверхностная фасция (некротизирующий фасциит), IV – поражение мышц и глубоких фасциальных структур (пиомиозит, инфекции мышечных футляров, клостридиальный мионекроз, неклостридиальный мионекроз). В РФ в целях гармонизации предложена и используется классификация Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ), основанная на самостоятельности заболевания, анатомическом уровне глубины поражения и отягощающих обстоятельствах в виде некрозов (характерных для первичных инфекций), нарушения иннервации и кровоснабжения (характерных для вторичных инфекций) [8]. В табл. 1 представлен фрагмент классификации РАСХИ, касающийся амбулаторных пациентов с ИКМТ.
7.jpg

8.jpgКлиническая диагностика 

В амбулаторных условиях оказывается помощь больным с ИКМТ в стабильном клиническом состоянии, так как появление признаков генерализации инфекции или органной недостаточности является показанием для экстренной госпитализации. Объем инструментальных и лабораторных исследований, если они не будут оказывать влияния на диагноз и объем операции, должен определяться клинической целесообразностью и не являться причиной задержки лечения. Следует помнить, что хирургическое вмешательство – лучший метод диагностики уровня поражения. В сложных диагностических случаях для уточнения микробиологического диагноза могут быть целесообразны тонкоигольная биопсия на границе очага со здоровыми тканями и направление образца в микробиологическую лабораторию. Это позволит в дальнейшем при необходимости провести коррекцию эмпирической антимикробной терапии. 

Особенности характера раневого отделяемого и выбор антимикробного препарата

Возбудителями целлюлита, эризепилоида и абсцессов у амбулаторных пациентов обычно оказываются грамположительные бактерии: S. aureus, S. pyogenes и другие b-гемолитические стрептококки [11–16]. Поэтому препараты, активные против чувствительных грамположительных возбудителей, являются препаратами выбора эмпирического режима. Характер отделяемого в очаге инфекции может указывать на инфекцию, вызванную стафилококками (гнойное отделяемое) или стрептококками (отсутствие гнойного отделяемого [12, 17]. Проведение дополнительных лучевых диагностических исследований (УЗИ, МРТ) позволяет с высокой достоверностью выявлять наличие или отсутствие гнойного выпота и определять тактику лечения на текущий момент: необходимость хирургического дренирования в сочетании с антибактериальной терапией (преимущественно стафилококки) или только антибактериальную терапию (преимущественно стрептококки). В современных отечественных источниках для антибактериальной терапии ИКМТ предлагается несколько антибактериальных препаратов с различной природной активностью в отношении стафилококков (табл. 2) [18]. Исходя из этих рекомендаций, амоксициллин/клавуланат имеет преимущество среди рассмотренных антибиотиков по сбалансированности природной активности в отношении наиболее частых возбудителей амбулаторных ИКМТ. Амоксициллин/клавуланат рассматривается как один из актуальных препаратов для лечения импетиго, вызванного стрептококками или стафилококками, и рожи различной локализации, согласно рекомендациям Американского общества инфекционистов (IDSA, 2014) [19].
9.jpg
Исторически для лечения амбулаторных пациентов с ИКМТ применялись и остаются актуальными такие антибиотики, как цефалексин, эритромицин и клиндамицин. Имеются ранние публикации, посвященные оценке активности различных антибиотиков против клинических штаммов возбудителей инфицированных укушенных кожных ран, которые в основном являются полимикробными. Современный интерес к этим данным определяется изучением реальных возбудителей полимикробных инфекций, когда в наибольшей степени используется природная активность указанных антибиотиков [20]. Результаты этих исследований представлены в табл. 3 и свидетельствуют о существенном преимуществе амоксициллина/клавуланата по сравнению с цефалексином в отношении всех выделенных возбудителей. При этом необходимо отметить, что прием цефалексина внутрь не обеспечивал надежных фармакокинетических/фармакодинамических показателей, необходимых для подавления выделенной в исследовании флоры. Указанное исследование было выполнено отчасти по причине полученных ранее данных о недостаточной эффективности подавления некоторых возбудителей ИКМТ цефалоспоринами для приема внутрь [21].
Примерно в то же время проводились сравнительные клинические исследования амоксициллина/клавуланата и пероральных цефалоспоринов. Одним из них является двойное слепое контролируемое исследование в сравнении с цефаклором у амбулаторных пациентов с ИКМТ [22]. Проведено сравнение клинической эффективности двух доз цефаклора (250 и 500 мг) и двух доз амоксициллина/клавуланата (250/125 и 500/125 мг) при приеме внутрь (табл. 4). Высокая доза антибиотиков применялась у пациентов с лихорадкой и выраженными воспалительными изменениями кожи в очаге инфекции, низкие дозы – при наличии абсцесса с менее выраженным перифокальным воспалением и без лихорадки. Наиболее частым видом инфекций были абсцессы на конечностях (63%), шее (23%) и лице (11%). Этиологическая структура инфекций была разнообразной: S. aureus (29 штаммов), стрептококки группы А (18 штаммов), кожная флора (18), грамотрицательные возбудители (12), анаэробы (8), энтерококки (3). Результаты исследования представлены в табл. 3. Авторы указывают на высокую активность всех режимов лечения и отсутствие достоверных различий по клинической эффективности, достижение высоких показателей эрадикации, в том числе при инфекциях, вызванных S. aureus. Сведения о более высокой эрадикационной способности амоксициллина/клавуланата уже были получены ранее, и эти факты объясняли более высокой природной активностью препарата [23]. 
10.jpg
Другим важным клиническим результатом было выявление достоверных различий в количестве побочных эффектов: примерно, у 40% пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат возникали тошнота, рвота и диарея. В группе получавших цефаклор подобные побочные реакции возникли у 7%. В более ранних исследованиях было обнаружено, что применение амоксициллина сопровождалось появлением побочных реакций у 5–6% пациентов, т.е. с той же частотой, как при применении цефалоспоринов [24]. Однако добавление к амоксициллину клавулановой кислоты существенно повышало количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые в большинстве случаев не были причиной отмены препарата, однако временно ухудшали качество жизни пациентов. Указанные побочные реакции связываются с определенными особенностями всасывания препарата, которые требовали фундаментального изучения и оптимизации.

Современные основы оптимизации применения и разработка новых лекарственных форм амоксициллина/клавулановой кислоты

Абсорбция амоксициллина происходит в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, в области так называемого «абсорбционного окна». Экспериментально доказано существование механизмов активного транспорта, с их помощью происходит пассаж дипептидов через стенку тонкого кишечника [25]. Растворимость амоксициллина в воде – низкая, а липофильность – наиболее высокая при уровне кислотности 4–6, который соответствует уровню кислотности содержимого двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тонкого кишечника. Наличие нескольких абсорбционных окон для амоксициллина было доказано данными фармакокинетических исследований. После некоторой задержки и в зависимости от формы препарата происходит очень быстрая абсорбция, напоминающая таковую при инфузии, которая затем быстро прекращается [26]. Величина абсорбции амоксициллина зависит от лекарственной формы препарата, и, если препарат медленно выделяется из лекарственной формы, появляется вероятность переноса препарата в отделы кишечника, где его биодоступность быстро снижается. Например, при сравнении концентрации препарата в сыворотке здоровых лиц после приема внутрь показано, что биодоступность амоксициллина в таких традиционных пероральных лекарственных формах, как капсулы, таблетки без оболочки или покрытые оболочкой, составляет не более 85%, а в случае пероральной суспензии – до 98% [27]. При сравнении экскреции введенного внутрь и внутривенно амоксициллина были получены данные, указывающие на еще более низкий уровень биодоступности амоксициллина в капсулах – на уровне 77% [28]. 
На величину абсорбции амоксициллина при приеме внутрь могут оказывать влияние и другие факторы. Биодоступность амоксициллина с увеличением дозы снижается. При разовой дозе 750–1000 мг происходит насыщение транспортных систем, поэтому дальнейшее повышение дозы не приводит к пропорциональному увеличению концентрации препарата в системном кровотоке. Кроме того, уровень абсорбции амоксициллина зависел от объема воды, которым запивали препарат. Оптимальный объем воды составил около 250 мл, при меньших количествах биодоступность существенно снижалась. Таким образом, при оптимальных условиях биодоступность амоксициллина в традиционных твердых пероральных лекарственных формах составляет около 60–70%, а в суспензиях и диспергируемых таблетках – около 90–98% [29].
Новая лекарственная форма амоксициллина в виде диспергируемых таблеток (Солютаб) по сравнению с капсулами позволила достоверно повысить биодоступность на 23%, а максимальную концентрацию антибиотика в плазме крови – на 33%, что указывает на более полную абсорбцию препарата в новой лекарственной форме после приема внутрь. По сравнению с пероральной суспензией амоксициллина диспергируемые таблетки продемонстрировали аналогичную высокую биодоступность, сравнимую с инъекционной [30].
Более высокая биодоступность амоксициллина в диспергируемых таблетках объясняется тем, что данная лекарственная форма растворяется (в воде, желудочном соке) за очень короткое время – до 3 мин, с образованием мелкодисперсной взвеси антибиотика, фактически суспензии, имеющей большую площадь поверхности, что создает наиболее благоприятные условия для всасывания амоксициллина в «абсорбционном окне». Высвобождение амоксициллина из обычных твердых пероральных лекарственных форм происходит существенно медленнее, что ограничивает эффективность всасывания антибиотика и увеличивает его концентрацию в кишечнике, способную подавлять нормальную микрофлору. 
Сравнительно недавнее российское исследование, проведенное в современном дизайне, в целом подтвердило ранее полученные результаты и показало, что диспергируемые таблетки амоксициллина продемонстрировали более быструю динамику растворения по сравнению с другими твердыми пероральными лекарственными формами. Это создает предпосылки для более высокой клинической эффективности диспергируемых таблеток амоксициллина [31]. Различие в биодоступности амоксициллина в 15–20% представляется значимым с точки зрения терапевтической эффективности, а в отношении подавления кишечной флоры остающимся в кишечнике антибиотиком и возникновения нежелательных побочных реакций со стороны кишечника – очень существенным. 
Следующим шагом исследования была оценка фармакокинетики и фармакодинамики клавулановой кислоты, входящей в состав амоксициллина/клавуланата [32]. Исследования были проведены у добровольцев в связи с появлением новой лекарственной формы препарата – таблетки диспергируемые. Проведено изучение биоэквивалентности новой лекарственной формы (без предварительного растворения и с растворением препарата перед приемом внутрь) и так называемых традиционных таблеток, т.е. таблеток, покрытых пленочной оболочкой. 11.jpgРезультаты исследования указывают на более широкий разброс концентраций клавулановой кислоты при применении традиционных таблеток. При этом новая лекарственная форма препарата обеспечивала достоверно более высокий и стабильный уровень клавулановой кислоты в плазме крови, что является предиктором более стабильного действия амоксициллина в условиях продукции возбудителями b-лактамаз. Это имеет существенное значение при лечении внебольничных ИКМТ, вызванных стафилококками, и полимикробных инфекций. Нужно также отметить, что в случае традиционных таблеток у 6% участников исследования плазменные концентрации клавулановой кислоты были ниже критической, т.е. не обеспечивали должным образом защиту амоксициллина от действия b-лактамаз. В 2 раза более высокая вариабельность плазменных концентраций клавулановой кислоты, а также крайне низкие значения у отдельных пациентов при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, объясняются недостатками технологии их производства – методом прямого прессования, при котором равномерность дозирования компонентов препарата между таблетками оказывается весьма низкой. При этом исследуемые диспергируемые таблетки (Солютаб) были произведены по более современной технологии – методом прессования с применением гранулирования. По данной технологии каждая гранула содержит определенное количество амоксициллина тригидрата (ядро гранулы) и клавуланата натрия (оболочка гранулы). Поэтому диспергируемые таблетки отличаются значительно более высокой однородностью дозирования действующих веществ по сравнению с традиционными таблетками [33].
Таким образом, по оценке авторов исследования новая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата (таблетки диспергируемые) при приеме внутрь без растворения или с предварительным растворением показывает более стабильную концентрацию клавулановой кислоты и обладает более высокой биодоступностью по сравнению с традиционной формой, что улучшает защиту амоксициллина от разрушающего действия b-лактамаз.

Заключение

Возникновение побочных эффектов комбинированных препаратов связывают с недостаточной биодоступностью как самого амоксициллина, так и клавулановой кислоты, которые при достижении ингибирующей концентрации в толстом кишечнике способны эффективно подавлять энтерококки, энтеробактерии, анаэробы и быть причиной транзиторного дисбиоза, который появляется после 3–4 сут лечения. Одной из наиболее актуальных мер профилактики этого побочного эффекта является оптимизация биодоступности комбинированного препарата. Разработка относительно новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата (таблетки диспергируемые) за счет более равномерного распределения компонентов препарата привела к оптимизации работы «абсорбционного окна», достоверному повышению сывороточных концентраций как амоксициллина, так и клавулановой кислоты, следовательно – снижению остаточного количества препарата в кишечнике. Эти изменения в совокупности способны повысить эффективность нового препарата и снизить количество и степень выраженности нежелательных побочных реакций.

Сведения об авторах
Белобородов Владимир Борисович – д-р мед. наук, проф. кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: vb_beloborodov@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Ерюхин И.А., Гельфанд Б.Р., Шляпников С.А. Хирургические инфекции. СПб., 2003. / Eryuhin I.A., Gel'fand B.R., Shlyapnikov S.A. Hirurgicheskie infekcii. SPb., 2003. [in Russian]
2. Научный отчет о результатах исследования антибиотикорезистентности бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России (РеВАНШ). Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии. Смоленск, 2009. / Nauchnyi otchet o rezul'tatah issledovaniya antibiotikorezistentnosti bakterial'nyh vozbuditelej nozokomial'nyh infekcii v otdeleniyah s intensivnym ispol'zovaniem antibiotikov v stacionarah Rossii (ReVANSh). Nauchno-issledovatel'skii institut antimikrobnoi himioterapii. Smolensk, 2009. [in Russian]
3. DiNubile MJ, Lipsky BA. Complicated infections of skin and skin structure infections: When infection is more 
than skin deep. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 37–50. / [in Russian]

4. Белобородов В.Б. Современные принципы применения левофлоксацина в лечении инфекций кожи и мягких тканей. Consilium Medicum. 2009; 11 (1): 38–42. / Beloborodov V.B. Sovremennye principy primeneniya levofloksacina v lechenii infekcii kozhi i myagkih tkanei. Consilium Medicum. 2009; 11 (1): 38–42. [in Russian]
5. Хачатрян Н.Н., Чупалов М.О. Послеоперационные осложнения: современный взгляд на профилактику и 
лечение. Хирургическая практика. 2013; 4. / Hachatryan N.N., Chupalov M.O. Posleoperacionnye oslozhneniya: sovremennyi vzglyad na profilaktiku i 
lechenie. Hirurgicheskaya praktika. 2013; 4. [in Russian]
6. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America.
7. Corey GR, Stryewski ME. New rules for clinical trials of patients with acute bacterial skin and skin-structure infections: do not ley the perfect be the enemy of the good. Clin Infect Dis 2011; Suppl. 7: S469–476.
8. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Изд. 2-е. Под ред. Б.Р.Гельфанда, В.А.Кубышкина. М., 2015. / Hirurgicheskie infekcii kozhi i myagkih tkanej. Rossijskie nacional'nye rekomendacii. Izd. 2-e. Pod red. B.R.Gel'fanda, V.A.Kubyshkina. M., 2015. [in Russian]
9. Swartz MN. Cellulitis. N Engl J Med 2004; 350: 904–12.
10. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Acute bacterial skin and skin structure infections: 
developing drugs for treatment. October, 2013. / [in Russian]
11. Дехнич А.В., Данилов А.И. Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин. микробиология и антимикробная химиотер. 2010; 12 (4). / Dekhnich A.V., Danilov A.I. Daptomicin: obzor farmakologicheskih, klinicheskih i mikrobiologicheskih parametrov. Klin. mikrobiologiya i antimikrobnaya himioter. 2010; 12 (4). [in Russian]
12. Дибиров М.Д. Пролежни. Профилактика и лечение. Методическое пособие. М.: МАИ, 2013. / Dibirov M.D. Prolezhni. Profilaktika i lechenie. Metodicheskoe posobie. M.: MAI, 2013. [in Russian]
13. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. М.: Боргес, 2009. / Hirurgicheskie infekcii kozhi i myagkih tkanei. Rossiiskie nacional'nye rekomendacii. M.: Borges, 2009. [in Russian]
14. Хирургические инфекции. Практическое руководство. Под ред. И.А.Ерюхина, Б.Р.Гельфанда, С.А.Шляпникова. М.: Литтерра, 2006. / Hirurgicheskie infekcii. Prakticheskoe rukovodstvo. Pod red. I.A.Eryuhina, B.R.Gel'fanda, S.A.Shlyapnikova. M.: Litterra, 2006. [in Russian]
15. Цветков В.О., Молчанов В.В. Проблема клинической диагностики и дифференциальной диагностики некротизирующей инфекции мягких тканей (НИМТ). Инфекции в хирургии. 2010; 8 (1): 47. / Cvetkov V.O., Molchanov V.V. Problema klinicheskoi diagnostiki i differencial'noi diagnostiki nekrotiziruyushchei infekcii myagkih tkanei (NIMT). Infekcii v hirurgii. 2010; 8 (1): 47. [in Russian]
16. Шляпников С.А. Хирургические инфекции мягких тканей – старая проблема в новом свете. Инфекции в хирургии. 2003; 1 (1): 14–21. / Shlyapnikov S.A. Hirurgicheskie infekcii myagkih tkanei – staraya problema v novom svete. Infekcii v hirurgii. 2003; 1 (1): 14–21. [in Russian]
17. Дибиров М.Д. Диабетическая ангиопатия в монографии «Сосудистая хирургия». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. / Dibirov M.D. Diabeticheskaya angiopatiya v monografii “Sosudistaya hirurgiya”. M.: GEHOTAR-Media, 2014. [in Russian]
18. Справочник по антимикробной терапии. Вып. 3. Под ред. Р.С.Козлова, А.В.Дехнича. Смоленск: МАКМАХ, 2013. / Spravochnik po antimikrobnoj terapii. Vyp. 3. Pod red. R.S.Kozlova, A.V.Dekhnicha. Smolensk: MAKMAH, 2013. [in Russian]
19. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice Guidelines for the Diagnosis
and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 59 (2): e10–52.


20. Goldstein EJC, Citron DM. Comparative Activities of Cefuroxime, Amoxicillin-Clavulanic Acid, Ciprofloxacin, Enoxacin, and Ofloxacin against Aerobic and Anaerobic Bacteria Isolated from Bite Wounds. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1988, 32 (8): 1143–8.
21. Goldstein EJC, Citron DM, Richwald GA. Lack of in vitro efficacy of oral forms of certain cephalosporins, erythromycin, and oxacillin against Pasteurella multocida. Antimicrob. Agents Chemother 1988; 32 (2): 213–5.
22. Pien FD. Double-Blind Comparative Study of Two Dosage Regimens of Cefaclor and Amoxicillin-Clavulanic Acid in the Outpatient Treatment of Soft Tissue Infections. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24 (6): 856–9.
23. Van Landuyt HW, Pyckavet M, Lambert AM. Comparative activity of BRL 25.000 with amoxicillin against resistant clinical isolates. J Antimicrob Chemother 1980; 7: 65–70.
24. Neu HC. Amoxicillin. Ann Intern Med 1979; 90: 356–60.
25. Nakashima E, Tsuji A, Mizuo H et al. Biochem Pharmacol 1984; 33: 3345–8.
26. Hespe W, Verschoor JSC, Olthof M. Arzneim-Forsch/Drug Res 1987; 37 (1): 372–7.
27. Mattie H, Bins JW, Hermans J. Pharm Wbl 1980; 115: 1017–21.
28. Arancibia A, Guttman J, Gonzales C. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17: 199–2003.
29. Cortvriendt WRE, Verschoor JSC, Hespe W. Bioavailability study of a new amoxicillin tablet designed for several modes of oral administration. Arzneim-Forsch/Drug Res 1987; 37 (8): 977–9.
30. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Камаев А.В., Лелишенцев А.А. Препараты амоксициллина: как сделать правильный выбор? Лечащий врач. 2015; 4: 87–90. / Zyryanov S.K., Belousov YU.B., Kamaev A.V., Lelishencev A.A. Preparaty amoksicillina: kak sdelat' pravil'nyj vybor? Lechashchij vrach. 2015; 4: 87–90. [in Russian]
31. Sourgens H, Steinbrede H, Verschoor JSC et al. Bioequivalence study of a novel solutab tablet formulation of amoxicillin/clavulanic acid versus the orinator film-coated tablet. Int J Clin Pharmacol Ther 2001, 39 (2): 75–82.
32. Sánchez Navarro A. New formulations of amoxicillin/clavulanic acid: a pharmacokinetic and pharmacodynamic review. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (11): 1097–115.
33. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств. Гл. 2. Таблетки. Электронный учебник. Национальный фармацевтический университет, кафедра заводской технологии лекарств. Харьков, 2010. http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/index.html / Chueshov V.I. i dr. Promyshlennaya tekhnologiya lekarstv. Gl. 2. Tabletki. EHlektronnyj uchebnik. Nacional'nyj farmacevticheskij universitet, kafedra zavodskoj tekhnologii lekarstv. Har'kov, 2010. http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/index.html [in Russian]
Количество просмотров: 59
Предыдущая статьяГруппы здоровья взрослого населения: определение, контингент
Следующая статьяИнгибиторы нейраминидазы: доказанная эффективность в лечении гриппа

Поделиться ссылкой на выделенное