Оценка эффективности различных препаратов урсодезоксихолевой кислоты при билиарном сладже (собственное наблюдение)

Справочник поликлинического врача №04 2018 - Оценка эффективности различных препаратов урсодезоксихолевой кислоты при билиарном сладже (собственное наблюдение)

Номера страниц в выпуске:59-63
Для цитированияСкрыть список
С.С.Вялов. Оценка эффективности различных препаратов урсодезоксихолевой кислоты при билиарном сладже (собственное наблюдение). Справочник поликлинического врача. 2018; 04: 59-63
Цель исследования – изучение сравнительной эффективности лечения неосложненной желчнокаменной болезни на стадии билиарного сладжа (БС).
Материалы и методы. В исследование были включены 150 пациентов с желчнокаменной болезнью на стадии БС, которых рандомизировали по группам терапии. Для контроля лечения использовалось ультразвуковое исследование с периодичность 2 нед для оценки динамики. Длительность наблюдения 6 нед, дополнительные 2 нед в перекрестных группах. В связи с низкой эффективностью в группах сравнения после 6 нед терапии в течение дополнительных 2 нед пациенты принимали препарат Урсосан.
Результаты. Наибольшая эффективность купирования БС по результатам исследования была отмечена в группе принимавших Урсосан. Большее число больных с разрешившимся сладжем к моменту 6-й недели терапии зафиксированы в группе Урсосана – 92% против Урсофалька – 76%. Динамика объема сладжа имела лучший тренд в группе Урсосана. Медиана полного купирования БС в группе Урсосана составила 6 нед (по сроку наблюдения). Прогнозируемая длительность полного купирования сладжа на препарате сравнения – 8–10 нед.
Заключение. Наибольшую эффективность в лечении БС по результатам исследования демонстрирует Урсосан. Следует учитывать особенности клинический эффективности генерических препаратов, а также терапевтическую эквивалентность препаратов при выборе средства терапии.
Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, билиарный сладж, урсодезоксихолевая кислота.

Для цитирования: Вялов С.С. Оценка эффективности различных препаратов урсодезоксихолевой кислоты при билиарном сладже (собственное наблюдение). Справочник поликлинического врача. 2018; 4: 

Evaluation of different ursodeoxycholic acid medications effectiveness in biliary sludge treatment (author’s research) 

S.S.Vyalov
1People’s Friendship University of Russia. 117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1
2Bauman Moscow State Technical University. 105005, Russian Federation, Moscow, ul. 2-ya Baumanskaya, d. 5, str. 1;
3GMS clinic & hospitals, French clinic. 121099, Russian Federation, Moscow, 1-j Nikoloshepovskij per., d. 6, str. 1
svialov@mail.ru

Objective – to study comparative effectiveness of uncomplicated choledocholithiasis on biliary sludge (BS) stage treatment.
Materials and methods. The study included 150 patients with choledocholithiasis on BS stage. The patients were randomized to therapy groups. The treatment control for dynamics assessment was performed every 2 weeks with ultrasound sonography. The follow-up period was 6 weeks and 2 weeks longer in crossover groups. Because of low effectiveness after 6 weeks of treatment patients in control groups received Ursosan for 2 more weeks.
Results. According to study results the most effective BS reduction was observed in the group of patients who received Ursosan. The number of patients with dissolved sludge after 6 weeks of treatment was larger in Ursosan group (92%) compared with Ursofalk (76%). Trend of sludge volume dynamics was better in Ursosan group. The median time for full BS dissolving in Ursosan group was 6 weeks (according to follow-up period). Prognosis time for full sludge dissolving in comparison group was 8–10 weeks.
Conclusion. According to study results Ursosan was demonstrated to be more effective  in BS treatment. When making a selection of medications the characteristics of clinical effectiveness of generic drugs and therapeutic equivalence of medications should be considered.
Key words: choledocholithiasis, biliary sludge, ursodeoxycholic acid.

For citation: Vyalov S.S. Evaluation of different ursodeoxycholic acid medications effectiveness in biliary sludge treatment (author’s research). Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 4:

Введение

48.jpgЕстественное течение желчнокаменной болезни (ЖКБ) представляет собой смену последовательных стадий. Желчный континуум начинается с нарушений моторики пузыря, протоков и билиарной дисфункции, приводящих к качественным изменениям состава желчи, возникновению билиарного сладжа (БС). Данная стадия удобна для начала терапии, поскольку четко выявляется ультразвуковыми методами. Лечение БС имеет меньшую продолжительность, прерывает процесс образования конкрементов на стадии БС, предотвращает их развитие, последующую холецистэктомию и постхолецистэктомический синдром [1, 2] (рис. 1).
Если опираться на клинические наблюдения, становятся очевидны некоторые нюансы использования препаратов УДХК. Важным для успешного проведения перорального литолиза препаратами УДХК считается аспект качества последних, что обеспечивает эффективность терапии, может сократить сроки и стоимость лечения [4, 5].
Указанные наблюдения подтолкнули к проведению анализа клинических случаев и результатов лечения реальных пациентов реальными врачами в реальной клинической практике. Результаты ранее проведенных ретроспективных исследований продемонстрировали значимые различия в использовании разных препаратов УДХК [6, 7].
В случаях неоднозначного прогноза ответа на терапию необходимы короткие интервалы для контроля динамики лечения. В связи с этим стадия БС наглядно демонстрирует динамику и эффективность терапии препаратами УДХК. В условиях их обилия необходим анализ актуальной информации о клинической и терапевтической эквивалентности средств для лечения, что дало бы обоснование для выбора наиболее эффективного варианта терапии, значительно сократив его сроки и стоимость [8, 9].
Целью данной работы явилось проведение сравнительного анализа клинической эффективности применения препаратов УДХК в лечении ЖКБ на стадии БС.

Материалы и методы

49.jpgДля реализации поставленной цели было проведено многоцентровое проспективное сравнительное исследование с перекрестными группами. Отбирались пациенты с ЖКБ на стадии БС. Данная выборка отражает структуру амбулаторного приема в общетерапевтической практике. Соответствующие критериям пациенты рандомизировались в 2 группы в зависимости от используемого в терапии препарата УДХК.
Критериями включения в исследование были больные в возрасте от 20 до 60 лет с БС, составляющим не менее 50% объема пузыря, кандидаты для амбулаторного лечения УДХК в дозировке 750 мг однократно вечером.
Критериями невключения в исследование стали наличие подтвержденных конкрементов желчного пузыря, сопутствующего острого или хронического холецистита и панкреатита, выявленные заболевания кишечника, выраженный метеоризм и газообразование, препятствующие визуализации с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), сердечно-сосудистые заболевания, беременные или кормящие женщины, невозможность выполнения рекомендаций по диете или медикаментозной терапии независимо от причины, выявленное функциональное заболевание органов пищеварения.
Критериями исключения из исследования были низкая приверженность лечению и зафиксированное нарушение лечебного режима, развитие осложнений ЖКБ, декомпенсация или смена терапии основного заболевания, развитие или обострение заболеваний пищеварительной системы, употребление алкоголя независимо от дозы, выявление новообразования любой локализации.
50.jpgДля выбора актуальных и наиболее значимых в реальной практике препаратов УДХК было проведено анкетирование 200 врачей амбулаторного звена. По результатам опроса среди всех препаратов УДХК, зарегистрированных на сегодняшний день, в соответствии с предпочтениями врачей были отобраны два наиболее значимых, по их мнению, препарата. Критериями отбора препарата специалистами стали частота назначения, предположение о большей клинической эффективности, эмоциональная оценка качества препарата, прогноз реальности использования для лечения больных. После обработки данных анкетирования большинство респондентов исходя из предложенных критериев отдали предпочтение препарату Урсосан (52%), второе место занял Урсофальк (24%). Остальные препараты УДХК не получили значимого доверия со стороны врачей, участвующих в анкетировании. Лидирующие препараты были выбраны для сравнительного изучения в лечении БС в открытом исследовании с перекрестными группами (рис. 2).
С учетом характера патологии, предполагаемой длительности терапии и научного характера исследования был выбран интервал наблюдения 2 нед и срок первичного наблюдения 6 нед. Далее все пациенты переводились на препарат сравнения еще на 2 нед. Оценивалось число больных с сохраняющимся БС после очередной точки наблюдения, а также объемные характеристики сладжа.
У всех пациентов анализировались данные клинической картины, общего и развернутого биохимического анализа 
51.jpgкрови для контроля динамики лечения, исключение осложнений и сопутствующих заболеваний, а также данные 
УЗИ брюшной полости. Сравнительная оценка клинической эффективности включала динамику жалоб и симптоматики на фоне терапии, лабораторных показателей и данных УЗИ желчного пузыря. Мониторинг безопасности лечения предполагал оценку частоты, степени выраженности, характера и длительности нежелательных лекарственных реакций, а также их связь с приемом препарата. Статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ Excel и Statistica.

Результаты

52.jpgВ исследование были отобраны 150 больных с БС, соответствующих критериям включения, невключения и исключения. Общее число пациентов рандомизировали в группы в зависимости от используемого в лечении препарата: Урсосан (n=75), Урсофальк (n=75). Отобранные в исследование лица из разных групп были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим данным. Средний объем сладжа по отношению к объему желчного пузыря составил 65% в группе Урсосана и 63% – Урсофалька. Распределение пациентов в группах соответствовало нормальному, статистически достоверной разницы между группами не было (см. таблицу).
Пациенты с БС проходили контроль каждые 2 нед в течение 6 нед терапии. Затем при получении первых результатов лечения было принято решение об изменении дизайна. В связи с низкой эффективностью терапии БС в группах Урсофалька после 6 нед лечения пациенты были переведены на Урсосан. Первые 6 нед терапии проводились с использованием препаратов сравнения, дополнительные 2 нед в группе Урфосалька препарат для лечения был заменен на Урсосан (рис. 3).
53.jpgКлиническая картина у пациентов, включенных в исследование, соответствовала классическому распределению симптомов. Достоверных различий между группами больных с БС не было. Многочисленными исследованиями доказано, что развитие клинической симптоматики связано с нарушением сократительной функции желчного пузыря и вторично по отношению к изменениям реологических свойств и вязкости желчи. У значительной части пациентов отмечается бессимптомное течение заболевания. Небольшая доля лиц имела сочетание болевого синдрома по типу билиарных болей и диспептического синдрома, без достоверных различий между группами. На фоне проводимой терапии клиническая картина улучшилась у абсолютного большинства пациентов во всех группах, различия между группами оказались недостоверными.
Динамика лабораторных показателей отсутствовала, так как изначально в исследование набирались больные без отклонений в результатах анализов, а на фоне терапии отмечалось улучшение течения заболевания. Пациентов, у которых развились осложнения при проведении терапии, не было отмечено ни в одной из исследуемых групп. Динамика рентгенологической картины не контролировалась, поскольку исследование проводилось однократно перед включением в исследование для дифференциального диагноза. За время наблюдения у всех участников отмечалась положительная динамика БС, поэтому нет оснований предполагать отсутствие эффекта от терапии. Ни у одного из пациентов не зафиксировано ухудшения течения заболевания, и по результатам лечения конкременты не были обнаружены ни у одного больного.
54.jpgНаиболее интересной представляется динамика ультразвуковой картины в исследуемых группах. Пациенты с БС в целом демонстрировали положительную динамику, однако различную при анализе по подгруппам. В связи со сложностью количественного учета объема БС анализировалось также число пациентов с полным разрешением сладжа по результатам УЗИ. Подгруппа принимавших Урсосан показала лучшие результаты в лечении (92% пациентов без сладжа). Так, число больных со сладжем после 6 нед терапии стало достоверно меньше и составило 6 из 75 включенных в группу. В оставшихся подгруппе динамика снижения числа пациентов с БС была менее интенсивной. В подгруппе принимавших Урсофальк с остаточными изменениями на УЗИ зарегистрированы 18 из 75 человек. Таким образом, полное разрешение заболевания отмечено у 92% пациентов в подгруппе Урсосана, 76% – в подгруппе Урсофалька (рис. 4).
Для получения большей детализации по динамике БС оценивались данные УЗИ желчного пузыря, проводимого с интервалом каждые 2 нед. В группе, принимавшей Урсосан, уменьшение исходного объема БС до 50% произошло ко 2-й неделе лечения. В группе Урсофалька объем сладжа уменьшился на 1/2 от исходного в интервале между 2 и 4 нед лечения, вероятнее, на 3-й неделе. Остаточный объем БС у пациентов, не достигших полного результата, оценивался после 6-й недели терапии. Следующая точка оценки результата лечения, достижение объема сладжа 25% от исходного в группе Урсосана произошло в интервале между 2 и 4 нед терапии, вероятнее, на 4-й неделе. В оставшихся группе ­Урсофалька уменьшение объема менее 25% от исходного за 6 нед терапии достигнуто не было. Это привело к рациональному решению и изменению дизайна исследования, а именно переводу этих больных на терапию Урсосаном. Пациенты, не достигнувшие значительного уменьшения объема сладжа, после смены препарата в течение последующих 2 нед продемонстрировали значительную положительную динамику ультразвуковой картины. Дальнейшее наблюдение не проводилось в связи с организационными трудностями в проведении исследования, так как исходно планировалось всего 6 нед наблюдения (рис. 5).
Нежелательных лекарственных реакций во время проведения исследования не было отмечено ни в одной из исследуемых подгрупп. Предсказуемое развитие тошноты было отмечено у 1 пациента в группе пациентов с БС, принимавшей в качестве основной терапии Урсофальк. Она разрешилась самостоятельно в течение 1 нед от момента начала терапии, что не привело к необходимости коррекции дозировки или отмене препарата.

Обсуждение

Данные проведенного исследования подтвердили и продемонстрировали принципиальную эффективность перорального литолиза в отношении БС у пациентов с неосложненной ЖКБ. Подобную динамику растворения БС отражают и данные других авторов.
Исследование О.Н.Минушкина, проведенное с участием 208 пациентов с БС, показало схожую эффективность применения Урсосана и Урсофалька в течение 3 мес терапии. В зависимости от группы лечения и стадии БС эффективность составила 85,8–87,5%. При этом у 12,6% пациентов была отмечена резистентность к терапии, связанная с сопутствующей патологией. Исследование А.А.Яковлева, проведенное с участием больных с хроническим холециститом и БС, показало общую положительную динамику заболевания при курсе терапии 6 мес с промежуточным контролем на 3-м месяце терапии. Однако данный анализ был проведен у больных с сопутствующей патологией и не может оценить изолированного воздействия УДХК на БС [10, 11].
Исследование И.В.Сарвилиной, в котором приняли участие 80 пациентов с БС, показало схожие результаты в иной временной перспективе. Эта работа изучала эффективность терапии в течение 6 мес, что, очевидно, избыточно для лечения такой патологии и не совпадает с данными работ других авторов по динамике разрешения БС. Тем не менее результаты продемонстрировали сопоставимую эффективность терапии Урсосаном и Урсофальком. Вероятно, подобные результаты могли быть получены, только если исследователи не брали в расчет особенности коморбидной патологии (не указана в критериях исключения) или нарушений обмена холестерина у включенных в исследование пациентов [5].
Данное исследование включало полученные ранее результаты ретроспективного анализа лечения БС у амбулаторных больных. Однако ретроспективное исследование не учитывает особенностей специального отбора пациентов для получения более достоверного результата, но прекрасно отражает реальную клиническую практику. Эти особенности и полученные ранее результаты учтены в актуальной работе. Были выбраны пациенты, у которых не было коморбидной патологии и метаболических нарушений, что могло бы повлиять на результаты исследования. Также обследуемые не принимали никакую дополнительную терапию, что не могло улучшить или ухудшить динамику БС.
Результаты проведенного исследования основываются на частом ультразвуковом контроле с целью оценки динамики БС для получения достоверных данных. С клинической точки зрения подобная частота обследований является избыточной, но может быть использована у отдельных категорий больных с неясной динамикой. Представляется важным менее длительный интервал наблюдения, особенно у пациентов с БС. Для клинического контроля динамики растворения БС оптимальным считается интервал 8 нед для оценки динамики лечения. Полученная в результате исследования динамика растворения БС сопоставима с результатами, отраженными в работах западных авторов.
Обращают на себя внимание различия в подгруппах в зависимости от используемого в лечении препарата. Динамика изменений может отражать качество такого средства. Урсосан чешского производства по результатам многочисленных исследований зарекомендовал себя как качественно произведенный препарат из высококачественной субстанции в соответствии с правилами отечественных и западных протоколов GMP (Надлежащая производственная практика). Урсофальк показал меньшую эффективность в результате сравнительного исследования клинической эффективности, что невозможно объяснить рационально. Сохранившийся БС примерно у части исследуемых пациентов, принимавших Урсофальк, ставит вопросы к качеству препарата или неясным индивидуальным особенностям сладжа у данной группы больных. Необходимы дополнительная оценка взаимосвязи динамики, многофакторный анализ или большая выборка пациентов. С клинической и экономической точки зрения медленная и слабовыраженная динамика лечения Урсофальком, безусловно, будет приводить к удорожанию терапии за счет объективно большей ее длительности.
Подобный дизайн исследования с методической точки зрения представляет определенные трудности. В первую очередь это связано с методиками стандартизации и учета объема БС, однако современные технологии УЗИ позволяют измерять его с необходимой достоверностью и точностью. Безусловно, для большей достоверности результатов требуется и большая выборка. Однако по расчетам коэффициентов достоверности и силы исследования используемая выборка является достаточной. Требуется дальнейшее изучение показанной в исследовании проблемы на больших по объемам выборках. Невозможно считать достоверными результаты лечения в течение последних 2 нед при смене препарата. Данный подход явился попыткой клиницистов, увидевших меньшую эффективность терапии, улучшить ее результаты. Некорректно было бы делать вывод по результатам лечения последних 2 нед, поскольку для правильной оценки необходимо проведение всего курса терапии одним препаратом. Ведь, учитывая неоднородность структуры сладжа, теоретически возможным считается его ступенчатое растворение.
Методическую трудность представляют взвешенная оценка динамики БС на фоне лечения и сопоставление больных с уже достигнутым результатом против пациентов, еще находящихся на терапии. Данное наблюдение подтверждает большую неоднородность больных с БС, что в идеале требует большего числа участников и изменения дизайна исследования, но может быть компенсировано статистической обработкой данных с достаточной степенью достоверности.

Выводы и рекомендации

Выполнение полного объема первичной диагностики и тщательный отбор пациентов обеспечивают успешность перорального литолиза препаратами УДХК. В случаях неоднозначного прогноза ответа на терапию необходимы короткие интервалы для контроля динамики лечения.
Стартовая терапия БС должна назначаться на период 6–8 нед, что позволяет оценить динамику лечения, определить прогноз и выработать дальнейшую тактику у конкретного больного.
В условиях обилия препаратов УДХК необходим мониторинг клинической и терапевтической эффективности средств для лечения, что дает основание для выбора наиболее эффективного варианта терапии, сокращает ее сроки и стоимость.
По результатам исследования препаратом выбора для лечения ЖКБ на стадии БС является Урсосан чешского производства, показавший положительную клиническую динамику и нивелирование БС при УЗИ.

Сведения об авторе
Вялов Сергей Сергеевич – канд. мед. наук, гастроэнтеролог, гепатолог, ФГАОУ ВО РУДН, ФГБОУ ВО «МГТУ им. Н.Э.Баумана», GMS clinic & hospitals, French clinic. E-mail: svialov@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Ko CW, Sekijima JH, Lee SP. Biliary sludge. Ann Intern Med 1999; 130: 301.
2. Festi D, Reggiani ML, Attili AF et al. Natural history of gallstone disease: Expectant management or active treatment? Results from a population-based cohort study. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 719.
3. Tomida S, Abei M, Yamaguchi T et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy is associated with reduced risk of biliary pain and acute cholecystitis in patients with gallbladder stones: a cohort analysis. Hepatology 1999; 30: 6.
4. Вялов С.С., Степченко А.А., Дронова Т.А., Винницкая Е.В. Выбор препарата для лекарственной терапии с учетом особенностей субстанции. Арх. внутренней медицины. 2012; 4 (6): 34–8./ Vyalov S.S., Stepchenko A.A., Dronova T.A., Vinnickaya E.V. Vybor preparata dlya lekarstvennoj terapii s uchetom osobennostej substancii. Arh. vnutrennej mediciny. 2012; 4 (6): 34–8. [in Russian]
5. Сарвилина И.В. Сравнительный клинико-экономический анализ применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с желчнокаменной болезнью I стадии. Лечащий врач. 2015; 2. / Sarvilina I.V. Sravnitelnyj kliniko-ekonomicheskij analiz primeneniya preparatov ursodezoksiholevoj kisloty u pacientov s zhelchnokamennoj boleznyu I stadii. Lechashij vrach. 2015; 2. [in Russian]
6. Вялов С.С. Желчнокаменная болезнь: правильная тактика – залог успешного литолиза. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2): 77–82. / Vyalov S.S. Gallstone disease: correct tactic is the key to successful litholysis. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2): 77–82. [in Russian]
7. Guarino MP, Cocca S, Altomare A et al. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed. World J Gastroenterol 2013; 19: 5029.
8. Di Ciaula A, Wang DQ, Wang HH et al. Targets for current pharmacologic therapy in cholesterol gallstone disease. Gastroenterol Clin North Am 2010; 39: 245.
9. Вялов С.С. Различия в эффективности лечения желчнокаменной болезни и билиарного сладжа разными препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2): 64–8. / Vyalov S.S. Differences in the effectiveness of treatment of cholelithiasis and biliary sludge with various drugs of ursodeoxycholic acid. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2): 64–8. [in Russian]
10. Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г., Новоженова Е.В. Билиарный сладж. Эпидемиология, факторы риска, формирование, диагностика, лечебные подходы. Практич. Гастроэнтерология. 2017; 2 (19): 2–4. / Minushkin O.N., Burdina E.G., Novozhenova E.V. Biliarnyj sladzh. Epidemiologiya, faktory riska, formirovanie, diagnostika, lechebnye podhody. Praktich. Gastroenterologiya. 2017; 2 (19): 2–4. [in Russian]
11. Яковлев А.А., Волков А.С. Клиническая эффективность и безопасность курсовой литолитической терапии больных с хроническим холециститом и билиарным сладжем препаратом Ливодекса. Клин. фармакология. 2015; 3. Вып. 115. / Yakovlev A.A., Volkov A.S. Klinicheskaya effektivnost i bezopasnost kursovoj litoliticheskoj terapii bolnyh s hronicheskim holecistitom i biliarnym sladzhem preparatom Livodeksa. Klin. farmakologiya. 2015; 3. Vyp. 115. [in Russian]
Количество просмотров: 45
Предыдущая статьяДифференциальный диагноз мочевого синдрома: в фокусе протеинурия

Поделиться ссылкой на выделенное