Боль в спине: от корректной диагностики к патогенетической терапии

Справочник поликлинического врача №05 2017 - Боль в спине: от корректной диагностики к патогенетической терапии

Номера страниц в выпуске:58-62
Для цитированияСкрыть список
Д.А.Искра*. Боль в спине: от корректной диагностики к патогенетической терапии. Справочник поликлинического врача. 2017; 05: 58-62
Диагностика и лечение боли в спине являются серьезной проблемой современной медицины. У подавляющего числа пациентов боли в спине рецидивируют или хронизируются. Понимание патогенеза заболевания, верификация источника боли и назначение дифференцированной терапии могут помочь в решении этой проблемы. В работе предлагается алгоритм диагностики, позволяющий корректно выявлять источник ноцицепции. Рассматривается роль провоспалительных цитокинов и хемокинов в патогенезе дорсопатий. Описываются механизмы ангиогенеза и нейрогенеза в межпозвонковых дисках как наиболее частых источниках хронической боли. Предлагаются к использованию препараты из группы ингибиторов провоспалительных цитокинов. Освещаются теоретические и практические аспекты применения симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия в лечении болей в спине.
Ключевые слова: боль в спине, аксиальная боль в спине, межпозвонковый диск, провоспалительные цитокины, нейрогенез, ангиогенез, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия.
Для цитирования: Искра Д.А. Боль в спине: от корректной диагностики к патогенетической терапии. Справочник поликлинического врача. 2017; 5: 58–62.

Low back pain: from correct diagnosis to pathogenetic therapy

D.A.Iskra*
S.M.Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defence of the Russian Federation. 194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6
*iskradm@mail.ru

Diagnosis and treatment of low back pain are a serious problem of medicine at present. Low back pain recurs or becomes chronic in an overwhelming majority of patients. Understanding the pathogenesis of the disease, verifying the cause of pain and prescription of a differentiated therapy can help in solving this problem. In this paper, we propose a diagnostic algorithm allowing to correctly identify the cause of nociception. The role of proinflammatory cytokines and chemokines in the pathogenesis of dorsopathies is discussed. The mechanisms of angiogenesis and neurogenesis in intervertebral discs as the most frequent causative factors of chronic pain are described. Drugs from the group of proinflammatory cytokines inhibitors are recommended. Theoretical and practical aspects of the use of symptomatic slow acting drugs with delayed effect in the treatment of low back pain are covered.
Key words: low back pain, axial low back pain, intervertebral disc, proinflammatory cytokines, neurogenesis, angiogenesis, symptomatic slow acting drugs.
For citation: Iskra D.A. Low back pain: from correct diagnosis to pathogenetic therapy. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 5: 58–62.

Боль в спине (БС) является чрезвычайно распространенным симптомом. В ряде случаев дебют дорсалгии отмечается в возрасте до 10 лет. К 20 годам частота встречаемости БС составляет примерно 10% в популяции. В дальнейшем наблюдается неуклонный рост заболеваемости, достигающий своего максимума к 80 годам [1]. В течение жизни БС отмечают от 51 до 84% населения планеты вне зависимости от половой и расовой принадлежности [2]. К сожалению, приходится констатировать, что результаты лечения данной крайне распространенной патологии остаются до настоящего времени неутешительными. В течение 1-го года после дебюта у 25–50% пациентов наблюдается повторное обострение заболевания. К исходу 2-го года число больных с рецидивами увеличивается до 70%, а к концу 3-го – достигает 80%. Примерно в 20% случаев БС становится хронической [1]. Системное воспаление, лежащее в основе хронизации болей, является фундаментом для развития значительного числа коморбидных заболеваний: депрессии, инсомнии, диабета, артропатии, нейродегенерации и т.д. К настоящему времени клиническая значимость общности патогенеза различных нозологических состояний нашла подтверждение в большом количестве исследований [3]. Например, установлено, что более чем у 50% пациентов с хронической БС наблюдаются нарушения сна [4]. Выявленные закономерности имеют не только теоретическое, но и прикладное значение. В частности, они позволяют использовать альтернативные методы аналгезии, позволяющие опосредованно, через коррекцию коморбидных расстройств, влиять на выраженность болевого синдрома. Тем не менее проблема совершенствования диагностики и лечения БС сохраняет свою актуальность, что в первую очередь связано с недостаточной изученностью патогенеза заболевания. 

Цель исследования
Изучить современные представления о механизмах возникновения и развития БС и методах их патогенетического лечения.

Результаты

Причины возникновения БС разнообразны. Этот симптом наблюдается при целом ряде заболеваний дегенеративно-дистрофического, неопластического, воспалительного, висцерального (включают тазовые и ретроперитонеальные органы), инфекционного, травматического, васкулярного и эндокринного генеза. Наиболее частой причиной возникновения БС являются дорсопатии – болезни, проявляющиеся преимущественно дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника и окружающих его тканей. Признаки дорсопатий выявляются у 100% населения. В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой данные изменения обусловлены нерациональностью биомеханики позвоночника человека в условиях прямохождения. Следует отметить, что наличие и тяжесть БС не связаны с выраженностью дегенеративно-дистрофических процессов. Исследования с помощью методов нейровизуализации показали, что у 60% лиц старше 60 лет дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника не сопровождаются БС, а у 30–40% в общей популяции встречаются асимптомные грыжи межпозвонковых дисков [5].

Информационный блок
Потенциальными источниками БС являются: 
• межпозвонковые диски;
• позвонки;
• капсулы фасеточных суставов и крестцово-подвздошных сочленений;
• передняя и задняя продольные связки;
• паравертебральные мышцы и фасции; 
• вентральная сторона твердой мозговой оболочки;
• корешки и спинномозговые узлы;
• корешковые сосуды;
• периневральная соединительная ткань;
• спинной мозг [6]. 

В клинической практике источник боли определяется лишь у 10–20% пациентов. Это крайне низкие цифры, поскольку обязательным условием эффективного лечения БС, особенно при их фармакорезистентности, является непосредственное воздействие (абляция, блокада и т.д.) на источник ноцицепции. Применяемый в настоящее время диагностический алгоритм предполагает выделение в неврологическом статусе пациентов компрессионных, рефлекторных и дезадаптивных (позных и викарных) болевых синдромов. Такой подход позволяет уточнить патогенетическую принадлежность боли (ноцицептивная, нейропатическая, дисфункциональная), но структурирования клинических характеристик в рамках указанных синдромов, как правило, недостаточно для определения источника ноцицепции, особенно если таковых несколько [7]. 
Корректному диагностическому поиску алгического источника в определенной мере помогают фенотипирование боли и уточнение ее локализации (аксиальная или радикулярная) [5, 8]. Наиболее частыми источниками аксиальных болей считаются: межпозвонковый диск, фасеточные суставы, крестцово-подвздошные сочленения, мышечно-связочные образования. В свою очередь причиной корешковых болей является диск-радикулярный конфликт при межпозвонковых грыжах. Боли аксиальной и радикулярной локализации могут наблюдаться при стенозе позвоночного канала. Выявление сочетаний отдельных неврологических признаков может существенно помочь исследователю в диагностике источника боли. Например, ценными клиническими маркерами патологии фасеточных суставов являются: возраст старше 65 лет, усиление боли в положении стоя и уменьшение ее в положении лежа, параспинальное распределение, внезапное начало, проецирование в бедро [5].
Следует также учитывать результаты эпидемиологических исследований структуры острых и хронических БС. В остром периоде более 70% болевых ощущений обусловлено миогенным компонентом, чуть больше 60% – артрогенным, около 40% – связочно-фасциальным и менее 10% – дискогенным. Хроническая БС почти в 50% случаев связана с патологией диска, примерно на 30% обусловлена поражением фасеточных суставов, в основе 15% болевых эпизодов лежат патологические изменения крестцово-подвздошных сочленений и лишь у 8% пациентов болевые ощущения по происхождению являются мышечно-связочными. Представленность указанных источников боли в ее структуре меняется с возрастом. У лиц молодого возраста почти в 100% случаев хроническая аксиальная БС связана с патологией диска. В старших возрастных группах в структуре фармакорезистентной боли выявляются и другие ее источники, тем не менее патология диска остается самой частой причиной болевых ощущений [9]. В этой связи представляется крайне важным определить механизмы возникновения дискогенной боли. 
Здоровый межпозвонковый диск является аваскулярной тканью, питательные субстраты, необходимые для поддержания структурно-функциональной целостности клеточного и межклеточного матрикса, диффундируют в него через замыкательную пластинку. В условиях корректного метаболизма хондроцитоподобные клетки пульпозного ядра синтезируют различные факторы роста, которые стимулируют продукцию важнейших протеинов межклеточной матрицы, в том числе коллагена II, аггрекана. Первый из них является структурной основой пульпозного ядра, а второй, в связи со своей гидрофильностью, обеспечивает так называемое «давление набухания», которое определяет способность диска «напитываться» водой [5]. 
Дегенеративные изменения в диске возникают у лиц с определенными преморбидными (в том числе возраст) характеристиками под воздействием физических (избыточная масса тела, вибрации, чрезмерные осевые нагрузки, курение), психологических и социальных факторов. Эти изменения нарушают процессы поступления питательных веществ в диск через замыкательную пластинку и сопровождаются синтезом клетками пульпозного ядра провоспалительных цитокинов и хемокинов (фактор некроза опухоли a – ФНО-a, интерлейкины – ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-17, b-хемокины). В этой воспалительной среде клетки диска экспрессируют некоторые катаболические молекулы (матричные металлопротеиназы). Эти энзимы способствуют дегенерации основных внеклеточных матричных структур диска, в том числе в зоне его фиброзного кольца, вследствие чего формируются аннулярные разрывы и межпозвонковые грыжи [10]. 
Описанные изменения являются лишь первой фазой патологического процесса. Высвобождение хемокинов и цитокинов в тканях диска вызывает миграцию иммунных клеток в очаг повреждения, что значительно усиливает воспаление. В этой фазе заболевания инфильтрация зоны дефекта иммуноцитами, повышение их активности сопровождаются прорастанием в диск сосудов и ноцицептивных нервных волокон из клеток спинномозговых ганглиев. Третья фаза патологического процесса характеризуется продуцированием тканями диска нейротрофинов (фактор роста нервов b, мозговой нейротрофический фактор), которые наряду с иммунными клетками индуцируют экспрессию катионных каналов (ASIC3 и Trpv1) в нейронах спинномозговых ганглиев. Активация этих каналов способствует возникновению дискогенной боли и усилению опосредованной цитокинами дегенерации диска [11]. 
Ранее считалось, что васкуляризация тканей межпозвонкового диска первична по отношению к нейрогенезу, а индукция потенциации последнего связана с необходимостью обеспечения вазорегуляции. Было продемонстрировано, что эндотелиальные клетки вновь образованных сосудов синтезируют фактор роста нервов, который в свою очередь стимулирует прорастание нервных волокон в ткани диска. Данная гипотеза не вполне объясняла причину, по которой в пораженный диск прорастали в том числе ноцицептивные волокна. В ходе дальнейших исследований было установлено, что нейрогенез может протекать изолированно, вне зависимости от ангиогенеза. Прорастание ноцицептивных нервных волокон связано в том числе с дегликозилированием аггрекана (ингибитора нейрогенеза) в измененном диске. Ингибиция нейро- и ангиогенеза также напрямую зависит от межклеточных взаимодействий. Межклеточная матрица в здоровом диске подавляет образование сосудов и нервов, а при ее дефектности степень такого влияния снижается пропорционально числу некорректно функционирующих клеток. Возможно, что физиологический смысл ангиогенеза заключается в санации зоны воспаления и компенсации нарушений доставки в ткани диска питательных веществ. Тем не менее, как ангио-, так и нейрогенез вместе и по отдельности чаще всего приводят к тому, что пораженный диск становится источником болевых ощущений, реализуемых через вновь образованные ноцицептивные нервные волокна [10]. Провоспалительные цитокины и хемокины, которые запускают целый комплекс изменений в пораженном диске, также играют важнейшую роль в формировании болевых ощущений из фасеточных суставов (ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-17, ФНО-a) и корешков (ИЛ-6, ФНО-a) [3, 12].
Понимание механизмов, лежащих в основе БС, выявление ее источников позволяют определить стратегические направления патогенетического лечения. В ситуации, когда определение источника ноцицепции невозможно, применяются базовые принципы фармакотерапии болевых синдромов. «Золотым стандартом» для лечения ноцицептивных БС до последнего времени является назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, центральных (баклофен, тизанидин, толперизон) и периферических (ботулинический токсин типа А) миорелаксантов. Применение первых сопряжено с рядом побочных действий, поэтому оправдано только короткими курсами и исключительно в случаях острой ноцицептивной боли. При сенситизации периферических ноцицептивных нервных волокон (типа Аd и С) назначают противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин), ботулинический токсин типа А, 5% лидокаин, капсаицин (оба накожно). Выявление признаков центральной сенситизации является основанием для применения прегабалина, габапентина и флупиртина. И, наконец, при дисфункциональной боли для коррекции работы антиноцицептивной системы используют трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин) и антидепрессанты двойного действия (венлафаксин, дулоксетин, милнаципрам), также возможно назначение трамадола и опиатов. Результаты исследований, доказывающих важнейшую роль системного воспаления в патогенезе БС, послужили толчком к использованию в терапии целого спектра препаратов из ревматологической практики – ингибиторов провоспалительных цитокинов и хемокинов. К ним относятся ингибиторы ФНО-a (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаба пегол), ингибиторы фактора роста нервов (танезумаб) [13].
Отдельно следует остановиться на симптоматических (симптом-модифицирующих) препаратах замедленного действия. Их анальгетический эффект опосредован влиянием на экспрессию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, 6, 8) и на высвобождение болевых медиаторов (оксид азота). В последние годы появилось значительное число клинических и экспериментальных исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что симптоматические препараты замедленного действия эффективно тормозят процессы ангио- и нейрогенеза в пораженных межпозвонковых дисках. 
Наиболее значительная доказательная база к настоящему времени накоплена по хондроитин-6-сульфату, выделенному из эмбриональных клеток хорды здоровых незрелых межпозвонковых дисков. Хондроитин-6-сульфат ингибирует ангиогенез путем подавления инвазии эндотелиальной ткани и торможения формирования сосудов, как в измененных, так и в неизмененных дисках. Ингибирующие эффекты хондроитина реализуются через торможение продукции проангиогенных цитокинов: фактор роста эндотелия сосудов, ИЛ-6, ИЛ-8 и матриксной металлопротеиназы-7. Хондроитин-6-сульфат также тормозит нейрогенез в измененном диске, уменьшая число и длину прорастающих нервных волокон [14, 15]. 
Симптом-модифицирующие препараты замедленного действия получают из биологических субстанций. Содержание в них хондроитин-6-сульфата зависит от исходного материала (см. таблицу) [16].
Установлено, что наибольшее содержание хондроитин-6-сульфата определяется в препаратах, полученных из рыб. На отечественном фармакологическом рынке представлено лекарственное средство, основу которого составляет биоактивный концентрат из 4 видов мелкой рыбы. Это препарат Алфлутоп. От других симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия Алфлутоп выгодно отличает наличие в его составе не только хондроитина-6- и 4-сульфата, но и кератансульфата, дерматансульфата, глюкуроновой кислоты (предшественницы синтеза гиалуроновой кислоты), а также 14 аминокислот, солей микро- и макроэлементов (Na, K, Mg, Mn, Fe, Cu, Zn, Ca).
Этот комплекс биологически активных субстанций дает Алфлутопу ряд дополнительных преимуществ перед другими симптоматическими препаратами замедленного действия. В экспериментальных исследованиях in vitro на линии человеческих хондроцитов установлено, что Алфлутоп не только тормозит экспрессию генов ИЛ-1b, 6, 8 и их внеклеточное высвобождение, но и существенно подавляет выработку гиалуронидазы (на 83%), нормализует синтез гиалуроновой кислоты, ингибирует высвобождение фактора роста эндотелия сосудов, на 56% увеличивает индекс пролиферации хондроцитов, а также снижает уровень внутриклеточного супероксид аниона и перекиси водорода (на 32 и 52% соответственно) [17–19].
Терапевтическая эффективность препарата доказана и in vivo. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с хронической люмбоишиалгией применение Алфлутопа способствовало стойкому уменьшению болевого синдрома, увеличению подвижности позвоночника и расширению функциональных возможностей [20]. У пациентов с хроническими болями в нижней части спины после курса лечения (20 инъекций по 1 мл внутримышечно 1 раз в день) отмечено повышение порогов боли и ноцицептивного рефлекса до уровня нормальных значений [21]. Выраженные анальгетические свойства Алфлутопа опосредованы подавлением ангио- и нейрогенеза в измененном диске, ингибицией экспрессии провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, 6, 8), торможением высвобождения сосудистого эндотелиального фактора роста. Клинически значимые результаты наблюдаются к исходу 2-й недели после начала применения препарата, нарастают к концу использования (минимальный курс 20 внутримышечных инъекций) и сохраняются по крайней мере в течение нескольких месяцев после его отмены [22].


Таким образом, понимание патогенеза БС и применение корректного дифференцированного лечебно-диагностического алгоритма позволяют существенно повысить эффективность терапии. Крайне перспективным направлением лечения является расширение спектра используемых фармакологических препаратов, включение в их перечень ингибиторов провоспалительных цитокинов, в том числе симптом-модифицирующих препаратов замедленного действия. Использование последних в схеме лечения БС в подавляющем большинстве случаев является облигатным.

Сведения об авторе
Искра Дмитрий Анатольевич – д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М.Кирова». 
E-mail: iskradm@mail.ru



Список исп. литературыСкрыть список
1. Hoy D. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis 2014; 73 (6): 968–74.
2. Henschke N, Kamper NSJ, Maher GG. The epidemiology and economic consequences of pain. Mayo Clin Proc 2015; 90 (91): 139–47.
3. Schaible H-G. Nociceptive neurons detect cytokines in arthritis. Arthritis Res Ther (licensee BioMed Central Ltd) 2014; 16: 470.
4. Tang NK, Wright KJ, Salkovskis PM. Prevalence and correlates of clinical insomnia cooccuring with chronic back pain. J Sleep Res 2007; 16 (1): 85–95.
5. Hooten WM, Cohen SP. Evaluation and treatment of low back pain: a clinically focused review for primary care specialist. Mayo Clin Proc 2015; 90 (12): 1699–718.
6. Bogduk N. International Spinal Injection Society guidelines for the performance of spinal injection procedures. Part 1: Zygapophysial joint blocks. Clin J Pain 1997; 13 (4): 285–302.
7. Европейские рекомендации по лечению неспецифической боли в пояснично-крестцовой области в условиях первичной медицинской помощи. Реферат. Под науч. ред. Н.Н.Яхно, Е.В.Подчуфаровой. М.: Практическая медицина, 2010. / Evropeiskie rekomendatsii po lecheniiu nespetsificheskoi boli v poiasnichno-kresttsovoi oblasti v usloviiakh pervichnoi meditsinskoi pomoshchi. Referat. Pod nauch. red. N.N.Iakhno, E.V.Podchufarovoi. M.: Prakticheskaia meditsina, 2010. [in Russian]
8. Downie AS, Hancock MJ, Rzewuska M et al. Trajectories of acute low back pain: a latent class growth analisis. Pain 2016; 157 (1): 225–34.
9. DePalma MJ, Ketchum JM, Saullo T. What is the source of chronic low back pain and does age play a role? Pain Med 2011; 12 (2): 224–33.
10. Risbud MV, Shapiro IM. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: pain and disc content. Nat Rev Rheumatol 2014; 10 (1): 44–56.
11. Данилов А.Б., Григоренко Н.В. Дискогенная боль в спине – патогенетический подход. Manage Pain 2016; 3: 15–22. / Danilov A.B., Grigorenko N.V. Diskogennaia bol' v spine – patogeneticheskiy podkhod. Manage Pain 2016; 3: 15–22. [in Russian]
12. Kraychete DC, Sakata RK, Issy AM et al. Serum cytokine levels in patients with chronic low back pain due to herniated disc: analytical cross-sectional study. Sao Paulo Med J 2010; 128 (5): 259–62.
13. Данилов А.Б. Современные подходы к лечению боли. Новые возможности: флупиртин. М.: Алмед, 2011. / Danilov A.B. Sovremennye podkhody k lecheniiu boli. Novye vozmozhnosti: flupirtin. M.: Almed, 2011. [in Russian]
14. Purmessur D, Cornejo MC, Cho SK et al. Intact glycosaminoglycans from intervertebral disc-derived notochordal cell-conditioned media inhibit neurite growth while maintaining neuronal cell viability. Spine J 2015; 15 (5): 1060–9.
15. Cornejo MC, Cho SK, Giannarelli C et al. Soluble factors from the notochordal-rich intervertebral disc inhibit endothelial cell invasion and vessel formation in the presence and absence of pro-inflammatory cytokines. Osteoarthritis Cartilage 2015; 23 (3): 487–96.
16. Martel-Pelletie J, Farran A, Montell E et al. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules 2015; 20: 4277–89.
17. Olariu L, Dumitriu B, Buse E et al. Противовоспалительный эффект in vitro продукта Алфлутоп путем ингибирования противовоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и VEGF. Acad Rom Sci Ann Series Biol Sci 2015; 4 (2): 7–18.
18. Olariu L, Dumitriu B, Buse E et al. “In vitro” chondro-restitutive capacity of Alflutop® provedon chondrocytes cultures. Rom Biotechnol Letters 2016; 22 (6): 12047–53.
19. Олариу Л., Димитриу Б., Мануэла Д. и др. Изменение in vitro механизмов остеоартрита с помощью препарата Алфлутоп®. Вестн. Академии румынских ученых. Статьи по биологическим наукам. 2017; 6 (1): 82–99. / Olariu L., Dimitriu B., Manuela D. i dr. Izmenenie in vitro mekhanizmov osteoartrita s pomoshch'iu preparata Alflutop®. Vestn. Akademii rumynskikh uchenykh. Stat'i po biologicheskim naukam. 2017; 6 (1): 82–99. [in Russian]
20. Левин О.С. Эффективность Алфлутопа при хронической вертеброгенной люмбоишиалгии по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Научно-практич. ревматология. 2004; 4: 80–4. / Levin O.S. Effektivnost' Alflutopa pri khronicheskoi vertebrogennoi liumboishialgii po dannym dvoinogo slepogo platsebo-kontroliruemogo issledovaniia. Nauchno-praktich. revmatologiia. 2004; 4: 80–4. [in Russian]
21. Данилов А.Б., Жаркова Т.Р., Ахметжанова Л.Т. Анальгетические свойства препарата Алфлутоп в лечении хронической боли в спине. Неврология и ревматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2010; 2: 56–9. / Danilov A.B., Zharkova T.R., Akhmetzhanova L.T. Anal'geticheskie svoistva preparata Alflutop v lechenii khronicheskoi boli v spine. Neurology and Rheumatology (Suppl. Consilium Medicum). 2010; 2: 56–9. [in Russian]
22. Баранцевич Е.Р. Рациональная терапия дорсалгий. Manage Pain 2017; 2: 49–53. / Barantsevich E.R. Ratsional'naia terapiia dorsalgii. Manage Pain 2017; 2: 49–53. [in Russian]
Количество просмотров: 230
Предыдущая статьяХронические цереброваскулярные заболевания: патогенез, диагностика, лечение
Следующая статьяМесто нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии остеоартроза: в фокусе – мелоксикам

Поделиться ссылкой на выделенное