Профилактика и лечение сезонных обострений инфекционного генеза у пациентов с хроническими заболеваниями респираторного тракта

Справочник поликлинического врача №05 2017 - Профилактика и лечение сезонных обострений инфекционного генеза у пациентов с хроническими заболеваниями респираторного тракта

Номера страниц в выпуске:47-51
Для цитированияСкрыть список
Н.Б.Лазарева. Профилактика и лечение сезонных обострений инфекционного генеза у пациентов с хроническими заболеваниями респираторного тракта. Справочник поликлинического врача. 2017; 05: 47-51
Фармакотерапия при бактериальных инфекциях дыхательных путей (ИДП) – это прежде всего антибактериальные препараты, а при вирусных инфекциях, в большинстве случаев, – симптоматическая терапия. Совершенно очевидно, что спектр возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей намного разнообразнее имеющихся на сегодня возможностей для специфической иммунопрофилактики, в связи с чем проблема иммунокоррекции, направленной на повышение резистентности организма к широкому спектру инфекционных агентов, представляется, несомненно, актуальной. Среди достаточно обширного списка препаратов, воздействующих на иммунную систему, особое место занимают иммуномодуляторы бактериального происхождения – бактериальные лизаты. Препараты данного класса могут быть рекомендованы как для профилактики рецидивирующей ИДП, обострений хронического бронхита, так и для лечения острых ИДП в составе комплексной терапии.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострения, иммуномодуляторы, ОМ-85.
Для цитирования: Лазарева Н.Б. Профилактика и лечение сезонных обострений инфекционного генеза у пациентов с хроническими заболеваниями респираторного тракта. Справочник поликлинического врача. 2017; 5: 47–51.

Prevention and treatment of seasonal exacerbations of infectious origin in patients with chronic diseases of the respiratory tract

N.B.Lazareva*
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
*natalia.lazareva@gmail.com

Pharmacotherapy in bacterial infections of the respiratory tract (RTI) is primarily antibacterial agents and in viral infections, in most cases, a symptomatic therapy. Obviously, the spectrum of causative agents of infectious diseases of the respiratory tract is much more diverse available opportunities for specific immunoprevention, in connection with the problem of immunocorrection aimed at increasing resistance of the organism to a wide range of infectious agents, seems clearly relevant. Among the rather extensive list of drugs that affect the immune system, a special place is occupied immunomodulators of bacterial origin and bacterial lysates. These drugs can be recommended for the prevention of recurrent RTI, acute exacerbations of chronic bronchitis and for the treatment of acute RTI in the complex therapy.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, exacerbation, immunomodulators, OM-85.
For citation: Lazareva N.B. Prevention and treatment of seasonal exacerbations of infectious origin in patients with chronic diseases of the respiratory tract. Handbook for Practitioners Doctors. 2017; 5: 47–51.

Респираторные инфекции традиционно занимают лидирующие позиции в общей картине заболеваемости среди взрослых и детей. Фармакотерапия при бактериальных инфекциях дыхательных путей (ИДП) – это прежде всего антибактериальные препараты, а при вирусных инфекциях, в большинстве случаев, симптоматическая терапия. Традиционные подходы к профилактике ИДП включают в себя вакцинацию (против гриппа среди вирусных инфекций и против пневмококка – среди бактериальных). В то же время спектр возбудителей существенно шире – это адено- и риновирусы, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус среди вирусных инфекций и Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и др. – среди бактериальных.

Информационный блок
Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – одна из ведущих причин обращения больных за медицинской помощью. Частое развитие обострений приводит к длительному ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Пациенты с ХОБЛ наиболее чувствительны к развитию бактериальных инфекций бронхиального дерева [1]. Наличие гиперсекреции слизи, присутствующей у всех пациентов с ХОБЛ, создает благоприятные возможности для адгезии бактерий за счет высокой аффинности слизи и низкого мукоцилиарного клиренса и ассоциируется с увеличением риска летального исхода от инфекционных причин [2, 3].

Большинство возбудителей, выделенных из мокроты пациентов в период обострения ХОБЛ, колонизируют носоглотку здоровых людей и могут быть выделены у данных пациентов и в период стабильного течения заболевания [4]. Наиболее часто определяемыми возбудителями в данном случае являются H. influenzae, Streptococcus pneumoniae и M. catarrhalis. При этом более чем у 1/2 пациентов с обострением ХОБЛ удается получить рост колоний при микробиологическом исследовании [5]. Что касается механизма развития обострений ХОБЛ, то наиболее вероятно, что иммунной системе организма не удается распознать новые штаммы уже известных возбудителей. Это позволяет бактериям колонизировать слизистую, приводя к развитию клинических симптомов обострения. Возможно, новые штаммы обладают большей инвазивной активностью, вызывая повреждения слизистой и развитие выраженной воспалительной реакции [6].

Фармакологическая активность  бактериальных лизатов

Совершенно очевидно, что спектр возбудителей инфекционных заболеваний дыхательных путей намного разнообразнее имеющихся на сегодня возможностей для специфической иммунопрофилактики, в связи с чем проблема иммунокоррекции, направленной на повышение резистентности организма к широкому спектру инфекционных агентов, представляется, несомненно, актуальной. Среди достаточно обширного списка препаратов, воздействующих на иммунную систему, особое место занимают иммуномодуляторы бактериального происхождения – так называемые бактериальные лизаты. Список зарегистрированных в России препаратов этой группы включает в себя препараты как системного (Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом и др.), так и местного действия (Имудон, ИРС 19, Рибомунил). Особую актуальность применение иммуномодуляторов имеет у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей, так как микробная контаминация дыхательных путей нередко провоцирует и поддерживает обострения бронхиальной астмы, хронического бронхита и ХОБЛ. При этом развивается бактериальное воспаление, усиливается секреция мокроты. 
Стандартизированный лиофилизат лизата бактерий OM-85 используется для профилактики и лечения рецидивирующих ИДП и состоит из иммуностимулирующих компонентов, полученных из 8 видов бактерий или 21 бактериального штамма, часто являющихся причинами инфекций. Лекарственный препарат представляет собой стандартизированный лиофилизат бактериальных лизатов H. influenzae, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, K. pneumoniae, Klebsiella ozaenae, S. aureus и M. catarrhalis. Препарат получают методом щелочной экстракции или из убитых нагреванием бактерий, и он состоит в основном из белка и белковых компонентов.
В основе механизма действия бактериальных иммуномодуляторов и, соответственно, препарата ОМ-85 лежит активация факторов врожденного иммунитета с последующим запуском адекватных реакций адаптивного иммунитета. Применение иммуностимулирующего препарата ОМ-85 стимулирует иммунную защиту, увеличивает сопротивляемость к инфекциям, что обусловлено его способностью повышать образование иммуноглобулинов (Ig) A, секретируемых слизистой оболочкой дыхательных путей и слюной, и циркулирующих Т-лимфоцитов. Данные авторитетных клинических исследований свидетельствуют, что применение ОМ-85 способствует снижению частоты острых ИДП, сокращает продолжительность их течения, снижает вероятность развития обострения хронических обструктивных заболеваний и обычного хронического бронхита. Чрезвычайно важно и то, что на фоне его применения уменьшается потребность в назначении других лекарственных препаратов и, что особенно важно, средств антибактериальной терапии [7].
Несмотря на значительное число плацебо-контролируемых исследований и очевидную профилактическую и лечебную активность лекарственных препаратов, содержащих бактериальный лизат OM-85 (более 94 млн пациентов с 1979 г.), до настоящего времени представление о его механизме действия оставалось недостаточно ясным. Исследования последних лет позволяют говорить о противовирусном и противовоспалительном действии, позволяющем эффективно применять препарат ОМ-85 при возникновении острой или в период обострения хронической респираторной инфекции [8].
Основной иммуностимулирующий эффект препарата связан со стимуляцией Th1-лимфоцитов [9]. В плане адаптивного иммунитета все эффекты препарата сводились к увеличению содержания IgA в слизистой оболочке дыхательных путей и IgG – в сыворотке [9, 10]. Полагали, что пероральное введение препарата является достаточным фактором, который обеспечивает индукцию синтеза антител непосредственно в респираторном тракте и в русле циркулирующей крови, что повышает уровень защиты от респираторных инфекционных агентов и снижает вероятность развития вторичных бактериальных инфекций. Было показано, что на фоне терапии препаратом ОМ-85 происходит увеличение титра специфических антител класса IgA, которые взаимодействуют с антигенами определенных бактерий. Специфические антитела класса IgA пространственно разобщают патогены и рецепторы эпителиоцитов слизистой оболочки респираторного тракта [11]. В то же время происходят и активация функциональной активности макрофагов, и выработка ряда цитокинов [12]. Полученные данные позволили использовать препарат в ранний период респираторной инфекции, а также для вторичной профилактики возможных осложнений.
Противовирусный и антибактериальный эффект препарата в плане защиты респираторного тракта связывали со стимуляцией врожденного иммунитета, в частности с индукцией продукции супероксид-аниона и монооксида азота альвеолярными макрофагами. В работе C.Pasquali и соавт. [13] показано, что перорального введения бактериального лизата достаточно для предотвращения развития вирусной инфекции у животных, а также для предупреждения неблагоприятных последствий в виде вторичного бактериального инфицирования.
Учитывая, что ОМ-85 рекомендован для профилактики обострений хронического бронхита, интересно отметить, что при использовании клеток, полученных от пациентов, страдающих данным заболеванием, также наблюдался аналогичный цитокиновый профиль. Это позволяет сделать вывод, что экспрессия образ-распознающих рецепторов (ОРР) , участвующих в распознавании OM-85, при этом патологическом состоянии реактивности не нарушена. Тот факт, что в клетках пациентов с хроническим бронхитом наблюдается тенденция к секреции большего количества цитокинов в ответ на стимуляцию, не является неожиданным, поскольку хорошо известно, что воспаление является главной особенностью хронических воспалительных заболеваний бронхов и характеризуется усилением транскрипции провоспалительных белков, таких как цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты [14]. В этом контексте наблюдаемое усиление секреции интерлейкина-10 клетками при хроническом бронхите может играть определенную роль в контроле избыточного образования провоспалительных медиаторов и повреждения тканей и являться обоснованием использования OM-85 для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита [15, 16].
Вторым механизмом действия, выявленным в указанном исследовании, является роль OM-85 как фактора, способствующего привлечению иммунных эффекторных клеток путем высвобождения цитокинов. Особый интерес представляет способность OM-85 индуцировать программу активации миграции полиморфноядерных нейтрофилов. Эти результаты подтверждают потенциальную роль OM-85 в активации 1-й линии врожденной защиты от бактериальных инфекций.
В недавнем исследовании показана высокая распространенность разных бактериально-бактериальных, вирусно-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций у здоровых детей, что свидетельствует о сложности и потенциальной динамике микробных сообществ в верхних и нижних дыхательных путях. Многие респираторные инфекции не просто вирус-ассоциированные, а вызываются ассоциациями с патогенами микробной природы. Пересматриваются и другие парадигмы, в частности та, что вирусы просто предрасполагают к вторичной бактериальной болезни, является упрощением сложности и динамики потенциальных взаимодействий, точно так же как и то, что микробы-резиденты просто защищают от новой вирусной инфекции. Полученные данные представляют большой интерес, так как меняют наши представления о синергизме и конкуренции между членами микробных сообществ верхних дыхательных путей и помогают понять механизмы возникновения респираторных инфекций, так же как и резистентности к ним, в частности на основе поддержания баланса между многочисленными видами возбудителей [17].

Опыт клинического изучения эффективности и безопасности бактериальных лизатов ОМ-85 при обострениях хронических инфекций нижних дыхательных путей

Особый интерес в отношении оценки клинической эффективности лекарственных препаратов, содержащих ОМ-85, представляет опубликованный в 2015 г. метаанализ, включавший анализ данных 5 крупных рандомизированных клинических исследований (1190 пациентов страдающих ХОБЛ) [18]. Применение ОМ-85 с целью профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей ассоциировалось с 20% снижением риска развития инфекционных обострений ХОБЛ (относительный риск 0,80; 95% доверительный интервал 0,65–0,97; p=0,03) и 39% снижением назначения антибиотиков (относительный риск 0,61; 95% доверительный интервал 0,48–0,77; p<0,0001) по сравнению с плацебо. Данный метаанализ не выявил статистически значимых ассоциаций между применением ОМ-85 с продолжительностью госпитализаций и тяжестью обострений ХОБЛ.
В крупном клиническом исследовании с участием 273 пациентов была изучена эффективность лекарственного препарата ОМ-85 в сравнении с плацебо в отношении количества обострений хронического бронхита и ХОБЛ I и II стадии (в современной классификации – фенотипы А и Б). В данном клиническом исследовании ОМ-85 назначался по 1 капсуле в течение 30 дней, затем 10-дневными курсами через 3, 4 и 6 мес. Доказано, что на фоне профилактического приема бактериального лизата число обострений снизилось на 29% [19].
Исследование J.Collett и соавт. (381 пациент) показало, что применение ОМ-85 с целью профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей у пациентов, страдающих  ХОБЛ, существенно снижало как риск госпитализации (16,2% среди принимавших по сравнению с 23,2% группы плацебо), так и продолжительность госпитализаций [20].
Результаты исследования эффективности ОМ-85, проведенного в Китае в 2011 г. (H.Tang и соавт.), свидетельствуют, что число больных ХОБЛ, перенесших 2 и более обострения после профилактического назначения препарата, снизилось на 37%, а антибактериальная терапия требовалась пациентам значительно реже, чем в группе плацебо (37,0% и 63% соответственно) [21].
Данные крупных метаанализов (U.Schaad, 2010, и др.) подтверждают благоприятный профиль безопасности (частота нежелательных эффектов препарата сравнима с плацебо), кроме того, в литературе не найдено данных об отрицательном влиянии на какие-либо лабораторные показатели [22].
Что касается условий реальной клинической практики, крайне важно определить время применения препарата: его применение на начальных этапах развития инфекционного процесса сопровождается физиологической модуляцией реакций врожденного иммунитета, что и предотвращает развитие воспалительного процесса и рецидив или обострение хронического воспаления на слизистых респираторного тракта.
Знание особенностей действия этого препарата врачами первичного звена позволит активно использовать 
ОМ-85 в общетерапевтической практике как при лечении острых ИДП, так и при инфекционных обострениях хронических заболеваний. Для профилактики рецидивирующих и при обострениях хронических ИДП препарат применяют 3 курсами по 10 дней, интервал между курсами 20 дней. В составе комплексной терапии острых ИДП препарат применяют до исчезновения симптомов, но не менее 10 дней. В последующие 2 мес возможно профилактическое применение препарата по 1 капсуле в течение 10 дней с 20-дневным интервалом между курсами.
В острый период респираторных инфекций назначение препарата эффективно в сочетании с соответствующей этиотропной терапией (антибактериальной или противовирусной). Опыт показывает, что прием ОМ-85  приводит к 3-кратному снижению частоты встречаемости острых респираторных заболеваний, уменьшает частоту и продолжительность течения острых инфекций, вероятность обострения хронических заболеваний, а также тяжесть клинических проявлений. Таким образом, препарат может быть рекомендован как для профилактики, рецидивирующей ИДП, обострений хронического бронхита, так и для лечения острых ИДП в составе комплексной терапии.
ОМ-85 может быть полезен в качестве препарата, повышающего эффективность комплексной терапии респираторных инфекций на разных стадиях инфекционного процесса как в остром периоде, так и для пациентов с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Выбор и реализация наиболее эффективной стратегии адекватного применения иммуномодуляторов могут явиться одним из решений эффективного использования с целью снижения количества обострений хронического бронхита у взрослых и успешного оздоровления часто болеющих детей.

Заключение
Таким образом, накопленный опыт применения препарата ОМ-85 позволяет его успешно использовать как в острой фазе, так и в межрецидивном периоде, а также в стадии реконвалесценции у пациентов с частыми респираторными инфекциями с целью уменьшения потребности в антимикробной терапии, т.е. предотвращает дополнительную лекарственную нагрузку. Применение этого препарата целесообразно у больных, страдающих хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей, ведь микробная контаминация респираторного тракта нередко провоцирует и поддерживает обострения бронхиальной астмы, хронического бронхита и ХОБЛ.

Сведения об авторе
Лазарева Наталья Борисовна – д-р мед. наук, проф. каф. клин. фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». 
E-mail: natalia.lazareva@gmail.com



Список исп. литературыСкрыть список
1. Wilson R. Bacteria, antibiotics and COPD. Eur Respir J 2001; 17: 995–1007.
2. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur Respir J 1995; 8: 1333–8.
3. Anthonison NR. The British hypothesis revisited. Eur Respir J 2004; 23: 657–8.
4. Sethi S, Evans N, Grant B, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 465–71.
5. Stockley RA, O’Brien C, Pye A et al. Relationship of sputum colour to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2001; 117: 1638–45.
6. Bandi V, Jakubowycz M, Kinyon C et al. Infectious exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease associated with respiratory viruses and non-typeable Haemophilus influenzae. FEMS Immunol Med Microbiol 2003; 37: 69–75.
7. Караулов А.В. ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора. Болезни органов дыхания (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2016. / Karaulov A.V.
OM-85: novye molekuliarno-kletochnye mekhanizmy protivovirusnogo, antibakterial'nogo i protivovospalitel'nogo deistviia immunomoduliatora. Respiratory Organs Diseases (Suppl. Consilium Medicum). 2016.
8. Feleszko W, Ruszczynski M, Zalewski BM. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff. Pediatr Res Rev 2014; 15: 200–6.
9. Schaad UB, Mutterlein R, Goffin H. Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract. Chest 2002; 122: 2042–9.
10. Bessler WG, Huber M, Baier W. Bacterial cell wall components as immunomodulators II. The bacterial cell wall extract OM-85-BV as unspecific activator, immunogen and adjuvant in mice. Int J Immunopharmac 1997; 19: 551–8.
11. Караулов А.В., Климов Э.В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы часто болеющих детей. Педиатрия. 2001; 4: 86–90. / Karaulov A.V., Klimov E.V. Klinicheskaia effektivnost' bakterial'nykh immunomoduliatorov i ikh vliianie na gumoral'nye i sekretornye faktory chasto boleiushchikh detei. Pediatriia. 2001; 4: 86–90.
12. Evans SE, Scott BL, Clement CG et al. Stimulated innate resistance of lung epithelium protects mice broadly against bacteria and fungi. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42 (1): 40–50.
13. Pasquali C, Salami O, Taneja M et al. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial. Front Med 2014; 1: 41. DOI: 10.3389/fmed.2014.00041
14. Caramori G, Casolari P, Adcock I. Role of transcription factors in the pathogenesis of asthma and COPD. Cell Commun Adhes 2013; 20: 21–40.
15. Mauel J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A review of results from in vivo and in vitro studies. Respiration 1994; 61 (Suppl. 1): 8–15.
16. Collet JP, Shapiro P, Ernst P et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1719–24.
17. Van den Bergh MR et al. Associations between pathogens in the upper respiratory tract of young children: interplay between viruses and bacteria. PLoS One 2012; 7 (10): e47711.
18. Pan L, Jiang XG, Guo Jet al. Effects of OM-85 BV in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review and meta-analysis. J Clin Pharmacol 2015; 55 (10): 1086–92.
19. Solèr M, Mütterlein R, Cozma G; Swiss-German OM-85 Study Group. Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2007; 74 (1): 26–32.
20. Collet JP, Shapiro P, Ernst P et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156 (6): 1719–24.
21. Tang H, Fang Z, Saborío GP et al. Efficacy and Safety of OM-85 in Patients with Chronic Bronchitis and/or Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung 2015; 193 (4): 513–9.
22. Schaad UB. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review. World J Pediatr 2010; 6 (1): 5–12.
Количество просмотров: 25
Предыдущая статьяСтарый друг лучше новых двух, или «Золотой стандарт» ингибитора ангиотензинпревращающего фермента
Следующая статьяХронические цереброваскулярные заболевания: патогенез, диагностика, лечение