Осложнения сахарного диабета: терапия от А до… В1, В6, В12

Справочник поликлинического врача №06-08 2015 - Осложнения сахарного диабета: терапия от А до… В1, В6, В12

Номера страниц в выпуске:62-65
Для цитированияСкрыть список
В.И.Новиков, К.Ю.Новиков. Осложнения сахарного диабета: терапия от А до… В1, В6, В12. Справочник поликлинического врача. 2015; 06-08: 62-65
Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших проблем здравоохранения. По данным Международной федерации диабета, в мире насчитывается 382 млн человек, больных СД (International Diabetes Federation – IDF, 2014). В 60–90% случаев болезнь осложняется диабетической нейропатией (ДН), вносящей вклад в кардиоваскулярную смертность и смертность вследствие развития синдрома диабетической cтопы.
Все эти данные не вызывают сомнений в том, что именно терапия осложнений СД, особенно ДН, на сегодняшний момент становится приоритетным направлением диабетологии.

Терапевтические возможности

Патогенетическая мультифакторность развития ДН приводит к тому, что терапия этого осложнения наряду с хорошим гликемическим контролем включает в себя большое количество препаратов разных фармакологических групп: антиоксиданты (тиоктовая кислота), анальгетики (прегабалин, габапентин, амитриптилин и др.), местные препараты (капсаицин), прокинетики и пр. Однако огромное количество клинических исследований возвращает интерес клиницистов к классическим терапевтическим приоритетам в профилактике ДН (а возможно, и других осложнений СД), основополагающее направление которых – тиамин, пиридоксин и цианокобаламин (витамины В1, В6 и В12) в больших терапевтических дозах.

Около 41% пациентов с СД типа 1 и 2 (СД 1, СД 2) имеют диабетическую нефропатию [1], за 10 лет приводящую к развитию почечной недостаточности. Не приводящая к смерти ангиоретинопатия в 25 раз повышает риск потери зрения и диагностируется у 38% лиц с СД [1].
Макроангиопатия при СД обусловливает приблизительно 70% смертей у пациентов с СД 2, что связано с поражением коронарного и мозгового кровотоков. На этапе обнаружения СД 2 более 50% больных имеют разные стадии осложнений СД [2].
Исследование STENO-2 показало, что, несмотря на интенсивное лечение пациентов в течение 13 лет, прогрессирование осложнений СД составило 51% [3]. Это может объясняться гипергликемической или метаболической памятью, когда краткосрочные эпизоды гипергликемии нарушают внутриклеточную энергетику даже в условиях хорошего контроля за СД [4].
И.И.Дедов и соавт. (2010 г.) показали, что ДН устанавливается в 80% случаев, микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию имеют 22 и 34% больных соответственно, а диабетическая ретинопатия присутствует в 83% [5].

Как известно, гипергликемия при СД приводит к гиперпродукции супероксидных радикалов [6], что активизирует альдозоредуктазный и гексозаминовый пути, протеинкиназу С, и редокс-сенситивный транскрипционный фактор Nf-kB и, наконец, переход глицеральдегид-3-фосфата в трифосфатоксоальдегид и далее в конечные продукты гликирования (КПГ), вызывающие поражения сосудистой стенки генерализованного характера.
Нарушенная утилизация глюкозы активирует полиоловый шунт – сорбитол и фруктоза конкурируют с глюкозой в синтезе мио-инозитола. Дефицит мио-инозитола нарушает передачу нервного импульса и аксонального транспорта Na, K, Ca. Неферментативное гликирование приводит к частичной демиелинизации волокна, а окислительный стресс усиливает липооксидацию ненасыщенных липидов.
Развитие поражения микрососудов вызывает ишемию нерва и приводит к повреждению аксонов.

Роль витаминов группы В

Водорастворимые нейротропные витамины группы В необходимы для нормального углеводного аминокислотного и белкового обмена. Дефицит витаминов В вызывается разными, часто сочетающимися причинами: СД, гипертиреоз, пернициозные (злокачественные) анемии, болезни кишечника, генетические дефекты обмена и гипертермия. Пожилой возраст, несбалансированное питание, курение и злоупотребление алкоголем или прием контрацепции усугубляют витаминную недостаточность. Решающая роль в терапевтическом возмещении этого дефицита отводится комбинированным препаратам витаминов группы В, так как данный недостаток витаминов чаще всего касается не только какого-то определенного из них, но и всего комплекса, поэтому области применения витаминов В-комплекса перекрещиваются и дополняют друг друга. Нейротропные витамины В – тиамин, пиридоксин и цианокобаламин – решающим образом влияют на нервную систему (обмен веществ в нервных клетках, метаболизм медиаторов, передачу возбуждения), что особенно важно при развитии в ней патологического процесса (невриты, полиневропатии, миалгии, радикулярные синдромы и др.).

Тиамин (витамин В1)

18b.jpg
Подтверждением обоснованности применения тиамина послужили также данные о резком 75% снижении его концентрации в плазме больных СД 1, СД 2 вследствие 3–4-кратного увеличения его мочевой элиминации [6]. Авторами сделан вывод, что дефицит тиамина на фоне СД может увеличить хрупкость сосудистой стенки как результата метаболического эффекта гипергликемии и тем самым приумножить риск развития микрососудистых осложнений. Тиамин выступает в качестве кофермента в активном переносе альдегидных групп и гликирования, а также передаче нервного импульса и нейронной проводимости, и его дефицит может усугублять развитие разных диабетических осложнений [7].
Фармакологическая коррекция пониженной концентрации тиамина в плазме, по мнению авторов, может снизить риск микрососудистых осложнений [8]. Тиамин восстанавливает нарушенное высоким уровнем глюкозы взаимодействие между эндотелиальной клеткой/ретинальным перицитом человека и микротубулами, также снижая апоптоз [9]. Такое мультинаправленное действие тиамина объясняется блокировкой патобиохимического процесса на этапе получения глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата посредством активации важнейшего фермента пентозофосфатного пути – транскетолазы [9].
Как известно, на сегодняшний день тиамин является наиболее эффективным и часто используемым активатором транскетолазы, активность которой при СД существенно снижается [10, 11]. Транскетолаза – тиаминзависимый фермент, лимитирующий компонент неокислительтной стадии пентозофосфатного пути, в котором образуются фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат.
Терапия тиамином приводит к снижению образования триозофосфатов и метилглиоксаля – главных предшественников КПГ, что впоследствии улучшает эндотелиальную дисфункцию и хроническое воспаление [12]. В клиническом исследовании, проведенным с участием 74 пациентов с СД 1, СД 2, была зафиксирована обратная корреляционная зависимость тиаминового статуса и эндотелиальной дисфункции [6].
По своей сути КПГ – группа гетерогенных веществ, возникающих в результате связывания белков, жиров и нуклеиновых кислот с молекулой углевода (гликоксидация или гликозилирование). Недавние исследования показали их роль в патогенезе не только осложнений СД, таких как ретинопатии и нефропатии, но и поражении сердца [13–16]. КПГ, как стало известно, участвуют в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний посредством прямого физико-химического поражения тканевых и клеточных структур формирующимися связанными макромолекулами [14, 16], или индуцированным рецептором КПГ высвобождением провоспалительных цитокинов и реактивных кислородных разновидностей [17, 18].
В другой работе низкие уровни тиамина и его повышенного почечного клиренса также были установлены как у больных СД 1, так и СД 2 [19]. При сравнительном исследовании уровней тиамина у лиц с МАУ с нормальной толерантностью к глюкозе и МАУ у пациентов с СД уровни тиамина во втором случае были достоверно ниже, обратно коррелируя с уровнем альбумина (вплоть до МАУ) в моче. Также отрицательная взаимосвязь была обнаружена при анализе уровня тиамина и выраженности нарушений липидного спектра при МАУ [20].
F.Polizzi и соавт. показали повышение гликирования ДНК в лейкоцитах пациентов с СД и диабетической нефропатией. Терапия тиамином и пиридоксином в течение 5 мес значительно снизила этот процесс [21].
Интересные результаты были получены разными авторами при добавлении тиамина в диетический рацион. Например, месячный курс тиамина снижал уровень глюкозы и лептина у больных СД по сравнению с контрольной группой [22].
N.Rabbani и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по терапии большими дозами тиамина пациентов с СД с МАУ, где было показано снижение экскреции альбумина с мочой после 3-месячного курса [23].
Высокая действенность тиамина в клиническом исследовании также была подтверждена 6-месячным курсом препарата. Учеными были получены достоверные улучшения со стороны липидного спектра и уровня креатинина [24].

Пиридоксин (витамин B6)

Витамин B6 включает группу из трех родственных соединений: пиридоксаль, пиридоксин и пиридоксамин, и их соответствующих фосфорилированных форм. Активная форма этого витамина – пиридоксаль-5-фосфат (PLP) – аминотрансферазы, также выступает в качестве коэнзима для фосфорилирования глюкозы посредством утилизации гликогена в печени и мышцах, таким образом активно участвуя в метаболизме глюкозы [25].
Пациенты с недавно диагностированным СД имеют более низкие концентрации PLP по сравнению с контролем [26]. В плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии фолиевой кислотой, пиридоксином и B12 уровни гомоцистеина были достоверно ниже в группе леченых больных [27]. Этот факт открывает потенциальную возможность применения витаминов группы В в профилактике макроваскулярных заболеваний, хотя это требует, безусловно, дополнительного углубленного изучения.
В эксперименте пиридоксамин как общепризнанный ингибитор формации КПГ показал свою активность в снижении концентрации инсулина в плазме и повышении чувствительности к инсулину при отсутствии эффекта на уровень глюкозы в крови [28]. В организме человека сочетание пиридоксина в комбинации с тиамином, как было показано, уменьшает гликирование ДНК в лейкоцитах пациентов с СД [29]. Исследование результативности 6-месячного курса витаминов B6, B9, и B12 показало снижение отека сетчатки и увеличение светочувствительности у лиц с СД с непролиферативной ретинопатией [30].
Пиридоксамин уменьшает накопление КПГ в сочетании с улучшением почечной и сосудистой функции в эксперименте [31]. Он реагирует с карбонильными группами реакции Майяра, блокируя образование КПГ и процессы липооксидации. Кроме того, установлено, что пиридоксамин способен инактивировать избыточные концентрации реактивных токсических карбонильных соединений в процессе формации КПГ и липооксидации.
В отличие от других токсичных блокаторов синтеза КПГ, таких как аминогуанидин, пиридоксамин имеет высокую безопасность, и его побочные эффекты сопоставимы с плацебо [32].

Кобаламин (витамин В12)

Витамин B12 является коферментом в метаболизме одноуглеродных групп, участвует в синтезе метионина, пиримидиновых и пуриновых оснований. Его дефицит из-за повреждения ДНК или нарушенной репарации может принимать участие в инициации процессов канцерогенеза и сосудистых заболеваний. При стойком недостатке В12, как было показано исследователями, развивается гипергомоцистеинемия (ассоциированная с дефицитом фолиевой кислоты), становящаяся фактором риска артериальной гипертонии и атеросклероза [33].
Как было показано ранее, важнейшим фактором, обусловливающим развитие осложнений СД, становится окислительный стресс. Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты у пациентов находится во взаимосвязи с процессами перекисного окисления липидов, а также повышенными уровнями гомоцистеина [34]. Таким образом, дефицит витамина В12 следует считать фактором риска развития осложнений СД. На сегодняшний день целый ряд научных работ показал, что именно гипергомоцистеинемия, наблюдающаяся при СД, жестко ассоциирована с развитием не только ДН, но и поражения почек при СД [35–39].
Витамин В12 также имеет значение для развития осложнений СД со стороны органов зрения. Отек сетчатки и повышенная светочувствительность при диабетической ретинопатии регрессировали в результате комбинированной терапии пиридоксином, фолиевой кислотой и витамином В12 [30]. Кстати, именно с уровнем витамина В12 были связаны в исследовании уровни повышенного гомоцистеина, а со стороны концентрации В1 и В6 такой корреляции установлено не было [40]. В другой работе также была подтверждена взаимосвязь высокого уровня гомоцистеина с низкими плазменными значениями В12 у больных СД 2 по сравнению с контрольной группой [41]. Атеросклеротический процесс, представляющий максимальную проблему при СД 2, что на сегодняшний день является признанным, в свою очередь, связан с уровнем гомоцистеина. M.Shargorodsky и соавт. [42] показали тесную взаимосвязь между повышенным уровнем гомоцистеина и жесткости артериальной стенки.

Комбинированная терапия

r18.jpg
Именно комбинированная терапия описанными препаратами витаминов приносит наиболее хорошие терапевтические результаты. Воздействуя на основные точки функционирования неврональных структур организма, комбинация В1, В6 и В12 (Нейромультивит®) способна противостоять множественному поражающему воздействию гипергликемии (см. рисунок).
Обращаясь к богатому отечественному клиническому опыту применения препарата Нейромультивит®, следует отметить, что он оказывает достоверное положительное влияние на разные виды чувствительности стоп (тактильную и вибрационную) при развитии сенсорной периферической ДН, что сопровождается значительным уменьшением интенсивности болевого синдрома. Это говорит о снижении риска развития трофических язв стоп и повышении качества жизни пациентов с ДН. 
Помимо этого Нейромультивит® помогает бороться с депрессией, улучшает общий нервно-эмоциональный статус, повышает устойчивость нервной системы к стрессу [58].
Следует отметить, что обширная доказательная база эффективности препарата Нейромультивит® нашла подтверждение включением комбинации его компонентов в Национальные стандарты лечения диабетической полинейропатии (приказ №1577н Минздравсоцразвития России от 28.12.2012) и диабетической ретинопатии (приказ  Минздравсоцразвития России 1492н от 24.12.2012).
Таким образом, эффективная терапия осложнений СД невозможна без применения комбинированных препаратов витаминов группы В, входящих в состав препарата Нейромультивит®.

В клинической работе с участием 50 лиц были показаны достоверное повышение вибрационной чувствительности и уменьшение болевых проявлений нейропатии при месячном курсе препарата Нейромультивит®. Также были получены данные о том, что Нейромультивит® не уступает по действенности парентеральному применению витаминов группы В [59].
Также улучшение всех видов чувствительности (вибрационной, тактильной, температурной, болевой) было получено исследователями уже в течение 3-недельного курса препарата Нейромультивит® [60].
В исследовании М.И.Балаболкина была подтверждена результативность препарата Нейромультивит® в терапии не только периферической, но и автономной кардиальной ДН у больных СД [8]. Так, назначение препарата Нейромультивит® по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 4 нед привело к уменьшению интенсивности болевого синдрома, снижению частоты и степени выраженности мышечных судорог, улучшению ходьбы и подъема по лестнице, вибрационной, тактильной и температурной чувствительности [8]. Крайне важные результаты получены в этом исследовании со стороны автономной кардиальной нейропатии. Достоверные улучшения были зарегистрированы в парасимпатическом отделе автономной нервной системы, что привело к восстановлению вегетативного равновесия и снижению степени дизрегуляции кардиоваскулярных рефлексов [8].

Список исп. литературыСкрыть список
1. IDF Diabetes Atlas. Sixth edition. 2014.
2. Маслова О.В, Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений. Сахарный диабет. 2011; 3: 6–11.
3. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580–91.
4. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. The «metabolic memory»: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2): 410–5.
5. Фармакоэкономическое моделирование отдаленных результатов лечения сахарного диабета 2 типа. Под ред. И.И.Дедова. М., 2010.
6. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al AH et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia 2007; 50: 2164–70.
7. Manzetti S, Zhang J, Van der Spoel D. Review Thiamin function, metabolism, uptake, and transport. Biochemistry 2014; 53 (5): 821–35.
8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005.
9. Tarallo S, Beltramo E, Berrone E, Porta M. Human pericyte-endothelial cell interactions in co-culture models mimicking the diabetic retinal microvascular environment. Acta Diabetol 2012 [Epub ahead of print].
10. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N et al. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 2003; 52: 2110–20.
11. Karachalias N, Babaei-Jadidi R, Rabbani N, Thornalley PJ. Increased protein damage in renal glomeruli, retina, nerve, plasma and urine and its prevention by thiamine and benfotiamine therapy in a rat model of diabetes. Diabetologia 2010; 53: 1506–16.
12. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: A randomised, double-blind placebo-controlled pilot study. Diabetologia 2009; 52: 208–12.
13. Bidasee KR, Zhang Y, Shao CH et al. Diabetes increases formation of advanced glycation end products on Sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase. Diabetes 2004; 53 (2): 463–73.
14. Candido R, Forbes JM, Thomas MC et al. A breaker of advanced glycation end products attenuates diabetes-induced myocardial structural changes. Circ Res 2003; 92 (7): 785–92.
15. Kass DA. Getting better without AGE: new insights into the diabetic heart. Circ Res 2003; 92 (7): 704–6.
16. Norton GR, Candy G, Woodiwiss AJ. Aminoguanidine prevents the decreased myocardial compliance produced by streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. Circulation 1996; 93 (10): 1905–12.
17. Miyata T, Hori O, Zhang J et al. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of AGEbeta2microglobulin with human mononuclear phagocytes via an oxidant-sensitive pathway. Implications for the pathogenesis of dialysis-related amyloidosis. J Clin Invest 1996; 98 (5): 1088–94.
18. Simm A, Bartling B, Silber RE. RAGE: a new pleiotropic antagonistic gene? Ann N Y Acad Sci 2004; 1019: 228–31.
19. Al-Attas OS, Al-Daghri NM, Alfadda AA et al. J Blood thiamine and its phosphate esters as measured by high-performance liquid chromatography: levels and associations in diabetes mellitus patients with varying degrees of microalbuminuria. Endocrinol Invest 2012; 35 (11): 951–6.
20. Waheed P, Naveed AK, Ahmed TJ. Pa Thiamine deficiency and its correlation with dyslipidaemia in diabetics with microalbuminuria. Med Assoc 2013; 63 (3): 340–5.
21. Polizzi FC, Andican G, Çetin E et al. Increased DNA-glycation in type 2 diabetic patients: the effect of thiamine and pyridoxine therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120 (6): 329–34.
22. González-Ortiz M, Martínez-Abundis E, Robles-Cervantes JA et al. Eur Effect of thiamine administration on metabolic profile, cytokines and inflammatory markers in drug-naïve patients with type 2 diabetes. J Nutr 2011; 50 (2): 145–9.
23. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double-blind placebo-controlled pilot study. Diabetologia 2009; 52 (2): 208–12.
24. Al-Attas O, Al-Daghri N, Alokail M et al. Metabolic Benefits of Six-month Thiamine Supplementation in Patients With and Without Diabetes Mellitus Type 2. Clin Med Insights: Endocrinol & Diabetes 2014: p. 7.
25. Hellmann H, Mooney S Review Vitamin B6: a molecule for human health? Molecules 2010; 15 (1): 442–59.
26. Ahn HJ, Min KW, Cho YO. Assessment of vitamin B(6) status in Korean patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Nutr Res Pract 201; 5 (1): 34–9.
27. Song Y, Cook NR, Albert CM et al. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic Acid and B vitamins on risk of type 2 diabetes in women: a randomized, controlled trial. Diabetes 2009; 58 (8): 1921–8.
28. Unoki-Kubota H, Yamagishi S, Takeuchi M et al. Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation end product (AGE) formation ameliorates insulin resistance in obese, type 2 diabetic mice. Protein Pept Lett 2010; 17 (9): 1177–81.
29. Polizzi FC, Andican G, Çetin E et al. Increased DNA-glycation in type 2 diabetic patients: the effect of thiamine and pyridoxine therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120 (6): 329–34.
30. Smolek MK, Notaroberto NF, Jaramillo AG, Pradillo LR. Intervention with vitamins in patients with nonproliferative diabetic retinopathy: a pilot study. Clin Ophthalmol 2013; 7: 1451–8.
31. Degenhardt TP, Alderson NL, Arrington DD et al. Pyridoxamine inhibits early renal disease and dyslipidemia in the streptozotocin-diabetic rat. Kidney Int 2002; 61: 939–50.
32. Metz TO, Alderson NL, Chachich ME et al. Pyridoxamine traps intermediates in lipid peroxidation reactions in vivo: evidence on the role of lipids in chemical modification of protein and development of diabetic complications. J Biol Chem 2003; 278: 42012–9.
33. O'Leary F, Samman S. Review Vitamin B12 in health and disease. Nutrients 2010; 2 (3): 299–316.
34. Al-Maskari MY, Waly MI, Ali A et al. Folate and vitamin B12 deficiency and hyperhomocysteinemia promote oxidative stress in adult type 2 diabetes. Nutrition 2012; 28 (7–8): e23–e26.
35. Ben Ahmed H, Bouzid K, Hassine M et al. Prevalence of non-conventional cardiovascular risk factors in Tunisian diabetics. Presse Med 2014; 43 (1): e9–e16.
36. Molina M, Gonzalez R, Folgado J et al. Correlation between plasma concentrations of homocysteine and diabetic polyneuropathy evaluated with the Semmes-Weinstein monofilament test in patients with type 2 diabetes mellitus. Med Clin (Barc.) 2013; 141 (9): 382–6.
37. Li J, Shi M, Zhang H et al. Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with Type 2 diabetes. Clin Nephrol 2012; 77 (4): 305–10.
38. Jianbo L, Yuche C, Ming S et al. Association of homocysteine with peripheral neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2011; 93 (1): 38–42.
39. Ukinc K, Ersoz HO, Karahan C et al. Methyltetrahydrofolate reductase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia as a novel risk factor for diabetic nephropathy. Endocrine 2009; 36 (2): 255–61.
40. Satyanarayana A, Balakrishna N, Pitla S et al. Status of B-vitamins and homocysteine in diabetic retinopathy: association with vitamin-B12 deficiency and hyperhomocysteinemia. PLoS One 2011; 6 (11): e26747.
41. Ebesunun MO, Obajobi EO. Elevated plasma homocysteine in type 2 diabetes mellitus: a risk factor for cardiovascular diseases. Pan Afr Med J 2012; 12: 48.
42. Shargorodsky M, Boaz M, Pasternak S et al. Serum homocysteine, folate, vitamin B12 levels and arterial stiffness in diabetic patients: which of them is really important in atherogenesis? Diabetes Metab Res Rev 2009; 25 (1): 70–5.
43. Day C. ADA-EASD diabetes guidance: individualised treatment of hyperglycaemia. Br J Diabetes Vasc Dis 2012; 12: 146.
44. American Diabetes Association Position statement – Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2012, 35: S11–S63.
45. DeFronzo R, Goodman A. Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 541–9.
46. Pflipsen M, Oh R, Saguil A et al. The Prevalence of Vitamin B12 Deficiency in Patients with Type 2 Diabetes: A Cross-Sectional Study. J Am Board Fam Med 2009; 22: 528–34.
47. Hermann L, Nilsson B, Wettre S. Vitamin B12 status of patients treated with metformin: a cross-sectional cohort study. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4: 401.
48. Nervo M, Lubini A, Raimundo F et al: Vitamin B12 in metformin-treated diabetic patients: a cross-sectional study in Brazil. Rev Assoc Med Bras 2011; 57: 46–9.
49. Liu K, Dai L, Jean W. Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age Ageing 2006; 35: 200–1.
50. Bell D. Metformin-induced vitamin B12 deficiency presenting as a peripheral neuropathy. South Med J 2010; 103: 265–7.
51. Kumthekar A, Gidwani H, Kumthekar A. Metformin Associated B12 Deficiency. J Assoc Physicians of India 2012; 60: 58–9.
52. Kos E, Liszek M, Emanuele M et al. Effect of metformin therapy on vitamin D and vitamin B12 levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2012; 18: 179–84.
53. De-Jager J, Kooy A, Lehert P et al: Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 340: c2181.
54. Ting R, Szeto C, Chan M et al. Risk Factors of Vitamin B12 Deficiency in Patients Receiving Metformin. Arch Intern Med 2006; 166: 1975–9.
55. Wulffele M, Kooy A, Lehert P et al: Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003; 254: 455–63.
56. Andre`s E, Noel E, Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2002; 162: 2251–2.
57. Bauman W, Shaw S, Jayatilleke E et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23: 1227–31.
58. Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б. Возможности использования Нейромультивита в комплексной терапии полинейропатии у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2001; 2 (7).
59. Удовиченко О.В. Эффективность Нейромультивита при диабетической полинейропатии. Новые лекарственные препараты. 2001; 2: 6–12.
60. Цагурия К.Г, Котешкова О.М., Савина Т.С. Нейромультивит в лечении диабетической периферической нейропатии. Новые лекарственные препараты. 2001; 2: 3–5.
Количество просмотров: 610
Предыдущая статьяКровохарканье: дифференциально-диагностические аспекты на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи
Следующая статьяВедение пациента с неспецифическими болезнями легких: от теории к практике

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир