Защитный барьер слизистой оболочки желудка и возможности лекарственной цитопротекции

Справочник поликлинического врача №06 2018 - Защитный барьер слизистой оболочки желудка и возможности лекарственной цитопротекции

Номера страниц в выпуске:40-48
Для цитированияСкрыть список
А.А.Самсонов1, Н.Н.Голубев2, Н.Г.Андреев1, Н.А.Щербакова1. Защитный барьер слизистой оболочки желудка и возможности лекарственной цитопротекции. Справочник поликлинического врача. 2018; 06: 40-48
Устойчивость слизистой оболочки желудка к постоянному воздействию агрессивных факторов обеспечивается многоуровневой системой протективных механизмов. В обзоре проанализированы основные преэпителиальные, эпителиальные и субэпителиальные компоненты желудочного защитного барьера, цитопротективные эффекты простагландинов. Рассмотрены вопросы повреждения и регенерации слизистой оболочки, качества заживления язв. Описаны возможности и механизмы лекарственной цитопротекции c применением висмута трикалия дицитрата.
Ключевые слова: желудок, цитопротекция, гастропротекция, Helicobacter pylori, защита слизистой оболочки, простагландины, висмут, висмута трикалия дицитрат.

Для цитирования: Самсонов А.А., Голубев Н.Н., Андреев Н.Г., Щербакова Н.А. Защитный барьер слизистой оболочки желудка и возможности лекарственной цитопротекции. Справочник поликлинического врача. 2018; 6: 40–48.

The protective barrier of the gastric mucosa and the possibility of drug cytoprotection 

А.А.Samsonov1, N.N.Golubev2, N.G.Andreev1, N.A.Shcherbakova1
1A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
2Polyclinic №3 General Management Department of the Presidential Administration of the President of Russian Federation. 129090, Russian Federation, Moscow, per. Grokhol'skii, d. 31nngolubev@mail.ru

The integrity of the gastric mucosa to continuous exposure of aggressive factors provided by a multi-level system of protective mechanisms. The review analyzed the main preepithelial, epithelial and subepithelial components of the gastric protective barrier, the cytoprotective effects of prostaglandins. The processes of damage and regeneration of the mucosa, the quality of healing of ulcers are considered. The possibilities and mechanisms of drug cytoprotection using bismuth tripotassium dicitrate are reviewed.
Key words: stomach, cytoprotection, gastroprotection, Helicobacter pylori, mucosa protection, prostaglandins, bismuth, bismuth tripotassium dicitrate.

For citation: Samsonov А.А., Golubev N.N., Andreev N.G., Shcherbakova N.A. The protective barrier of the gastric mucosa and the possibility of drug cytoprotection. Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 6: 40–48.

Устойчивость слизистой оболочки желудка и двенад­цатиперстной кишки (ДПК) к агрессивному воздействию соляной кислоты и пепсина, вирусов, бактерий и их токсинов, химических агентов и физических факторов обеспечивается скоординированным действием сложных многофакторных защитных механизмов. История изучения физиологии этих процессов насчитывает более 200 лет. В начале 1970-х годов J.Vane описал основной патогенетический механизм НПВП-гастропатии, связанный с блокадой синтеза простагландинов (ПГ) [1]. Примерно через 10 лет A.Robert и соавт. сформулировали концепцию цитопротекции [2–4]. Последняя определяется как способность лекарственных средств, не влияющих напрямую на желудочную секрецию, предупреждать повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызванное различными патогенными факторами – соляной кислотой, желчными кислотами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), алкоголем, щелочами [2]. Изначально в качестве основных цитопротекторных средств рассматривались ПГ. В настоящее время в связи с наличием целого ряда нежелательных реакций и появлением антисекреторных средств данная группа препаратов с целью гастропротекции применяется нечасто. В дальнейшем свойства, потенцирующие защитные механизмы слизистой оболочки, были выявлены у некоторых антацидов, препаратов висмута и ребамипида [5, 6]. Существенно изменились наши представления и о факторах, негативно влияющих на слизистую желудка. В качестве наиболее важных из них длительное время рассматривались соляная кислота и пепсин желудочного сока, а также НПВП. В последние десятилетия эта картина была значительно дополнена открытием важнейшего бактериального агента – Helicobacter pylori [7, 8].
В представленном обзоре суммированы данные об основных защитных факторах слизистой оболочки желудка и цитопротективных эффектах висмута трикалия дицитрата (ВТД).

Преэпителиальные факторы защиты

Желудочный сок
Компоненты желудочного сока традиционно рассматриваются с точки зрения их агрессивного воздействия на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В то же время хорошо известна и их протективная роль. Соляная кислота, секреторные иммуноглобулины и лактоферрин обладают антибактериальной активностью. Имеются данные, свидетельствующие о возможном увеличении риска развития кишечных инфекций, в том числе Clostridium difficile, у пациентов с гипохлоргидрией, индуцированной приемом ингибиторов протонной помпы [9–11].

Факторы защиты слизистой оболочки желудка представляют собой единую динамическую систему. К ним можно отнести нейрогуморальные и местные защитные механизмы. Последние нередко подразделяют на преэпителиальные, эпителиальные и субэпителиальные.

Слизисто-бикарбонатный барьер

Непрерывный слой слизи полностью покрывает эпителий слизистой оболочки желудка. Исключение составляют ямки желудочных желез, из которых желудочный сок поступает в полость органа. На 95% слизистый слой состоит из воды. Его наружная часть легко удаляется в процессе пищеварения, в то время как внутренний или прикрепленный слой более стабилен и содержит целый ряд важных защитных элементов [12, 13].
Слой слизи проницаем для небольших молекул (соляная кислота), в то время как для соединений с большей молекулярной массой (пепсин, бактериальные токсины) и бактерий он создает труднопреодолимый барьер. В физиологических условиях имеет место динамический баланс между механическим разрушением и протеолизом слизи, с одной стороны, а с другой – синтезом и секрецией ее компонентов. Продукцию слизи стимулируют гастрин, секретин, ПГЕ2, ацетилхолин [14].
Основными структурными компонентами прикрепленного слоя являются крупномолекулярные мультимерные гликопротеины – муцины. С их наличием связаны его свойства как вязкоэластичного водного геля [15, 16]. Фосфолипиды слизи образуют на ее поверхности гидрофобную пленку, усиливающую защиту от водорастворимых факторов агрессии [12, 15]. В желудке вырабатываются три типа муцинов (MUC). MUC1 связан с мембранами эпителиоцитов. MUC5AC и MUC6 являются секреторными муцинами и продуцируются соответственно поверхностным эпителием и клетками желез [17].
За счет нестабильности связей между муцинами слой слизи обладает текучестью, что важно для поддержания его непрерывности на всей поверхности слизистой оболочки [14, 18]. При этом он чрезвычайно устойчив. В экспериментальных условиях воздействие гипертонических солевых растворов, кислот и щелочей в диапазоне уровня кислотности (pH) желчи 1–8 не приводит к его разрушению или нарушению реологических свойств [19]. В то же время при инфекции H. pylori в слое слизи содержание мультимерных муцинов меняется. Происходит частичная потеря его гелевых свойств и стабильности [20, 21].
По данным метаанализа Y.Niv, H. pylori снижает экспрессию MUC5AC на 52% и увеличивает экспрессию MUC6 на 24%. Уменьшение содержания MUC5AC в слизистом слое может способствовать колонизации бактерией слизистой оболочки. MUC6 обладает антихеликобактерной активностью, и повышение его продукции может отражать активизацию защитных антибактериальных механизмов в желудке [22].
Пристеночная слизь содержит также секретируемые эпителиоцитами трефойловые пептиды. Данные субстанции участвуют в продукции муцинов, повышая вязкость и стабильность слизистого геля [23, 24].
Выделение бикарбонатов в слизистой оболочке тела желудка составляет около 10% от уровня секреции соляной кислоты. Слой слизи задерживает молекулы HCO3-, предупреждая их быструю нейтрализацию в полости желудка. В таких условиях имеющийся уровень секреции бикарбонатов оказывается достаточным для поддержания адекватного рН-градиента. Сохранение градиента pH объясняется также феноменом «щелочного прилива» («alkaline tide»). В процессе секреции соляной кислоты париетальные клетки выделяют в окружающую интерстициальную ткань ионы HCO3-, которые через микроциркуляторное русло доставляются к поверхностному эпителию желудка [13].
Таким образом, слизисто-бикарбонатный барьер служит 1-й линией защиты от кислотно-петрической агрессии компонентов желудочного сока. Слой слизи предупреждает проникновение пепсина непосредственно к клеткам слизистой оболочки, тогда как бикарбонаты ответственны за нейтрализацию ионов водорода. Несколько парадоксальным может показаться тот факт, что этот важнейший протективный барьер является главной нишей обитания одного из основных повреждающих агентов – бактерии H. pylori [26].

Важнейшим протективным фактором, обеспечивающим устойчивость слизистой оболочки к воздействию соляной кислоты, является секреция эпителиоцитами ионов HCO3- в слой пристеночной слизи. Сам по себе слизистый слой практически не обладает кислотонейтрализующими свойствами. Постоянная продукция бикарбонатов создает значительный градиент рН – на поверхности эпителиоцитов этот показатель близок к нейтральному значению, в то время как в просвете желудка может составлять 1–2 [14, 25].

Эпителиальная линия защиты

Непрерывный слой эпителиоцитов
Белки теплового шока продуцируются в ответ на повреждение эпителиоцитов токсинами бактерий, вирусами, химическими агентами, активными формами кислорода, высокой температурой. Их цитопротективный эффект связывают со стабилизацией и восстановлением денатурированных белков эпителиальных клеток [28]. Другим стресс-индуцируемым белком, предохраняющим желудочный эпителий от гибели, является ингибитор апоптоза сурвивин [29]. Белки кателицидин и b-дефензины относятся к компонентам врожденной иммунной системы, препятствующей колонизации желудочного эпителия бактериями [13]. Помимо модуляции свойств слизистого слоя трефойловые пептиды стимулируют процессы реэпитализации после повреждения слизистой оболочки [30, 31].

Вторую линию защиты слизистой оболочки образует непрерывный слой эпителиоцитов. Поверхность их фосфолипидной мембраны имеет гидрофобные свойства, что затрудняет действие водорастворимых повреждающих агентов. Плотные контакты между клетками препятствуют обратной диффузии кислоты и ферментов желудочного сока в интерстиций. Эпителиоциты являются источником основных компонентов слизи – муцинов, фосфолипидов и бикарбонатов. Они вырабатывают простагландины, трефойловые пептиды, белки теплового шока, кателицидин и b-дефензины. Все эти субстанции оказывают цитопротективное действие и играют многогранную роль в защите слизистой оболочки желудка [13, 27].

Обновление эпителиальных клеток

Немаловажным условием поддержания защитных свойств слизистой оболочки желудка является пролиферация стволовых клеток и клеток-предшественников, обеспечивающая обновление старых и поврежденных эпителиоцитов. Для полного обновления поверхностных эпителиоцитов требуется от 2 до 7 дней, тогда как обновление желез требует нескольких месяцев [13, 27]. Нормальная дифференцировка и пролиферация клеток-предшественников, локализованных в шейках желудочных желез, обеспечивается их микроокружением из эпителиальных и мезенхимальных клеток. Данные клетки являются источником факторов роста, регулирующих сложные процессы обновления слизистой оболочки [32, 33].
После острого поверхностного повреждения восстановление непрерывного слоя эпителиоцитов требует нескольких минут. Оно происходит благодаря быстрой миграции клеток из шеек желудочных желез. В течение нескольких часов этот процесс подкрепляется активацией деления клеток-предшественников [13, 27].
В физиологических условиях и при повреждении дифференцировка желудочного эпителия стимулируется рядом факторов роста – эпидермальным фактором роста (ЭФР), трансформирующим фактором роста a, инсулиноподобным фактором роста 1. Источником первого из них у человека является слюна, тогда как последние два продуцируются в слизистой оболочке желудка [34–37].
Основным рецептором данных молекул на мембране клеток-предшественников служит рецептор ЭФР. Его активация модулирует пролиферацию эпителия через митогенактивируемые протеинкиназные каскады. Трансактивацию (лиганднезависимую активацию) рецептора ЭФР вызывают гастрин и ПГЕ2 [13, 27, 34].

Cубэпителиальная линия защиты

Клетки эндотелия капилляров желудка формируют эндотелиальный барьер и являются источником цитопротективных субстанций – оксида азота (NО) и простациклина (ПГI2). Данные молекулы обладают вазодилатирующим действием, поддерживают адекватную перфузию слизистой оболочки желудка, препятствуют агрегации лейкоцитов и тромбоцитов, предупреждая формирование тромбов. При гиперсекреции соляной кислоты активация сосудистых защитных механизмов реализуется через воздействие ионов водорода на капсаицин-чувствительные сенсорные нервные окончания, располагающиеся сразу же под базальной мембраной поверхностного эпителия. Их стимуляция ведет к выработке ряда нейротрансмиттеров (субстанция Р, кальцитонин-ген-связанный пептид), непосредственно стимулирующих синтез NО [39, 40].
Восстановление глубокого повреждения слизистой оболочки сопровождается формированием новых капилляров. Стимуляторами процессов ангиогенеза служат фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов, продуцируемые клетками эндотелиоцитами [40].

Субэпителиальная линия защиты представлена микроциркуляторным руслом слизистой оболочки желудка. Функционирование всех без исключения протективных механизмов невозможно без адекватного снабжения кислородом и нутриентами, а также удаления продуктов метаболизма. Анатомические особенности микрососудов желудка обеспечивают функционирование «щелочного прилива». На пути к поверхностным эпителиоцитам капилляры проходят мимо париетальных клеток, выделяющих ионы водорода в полость желудочных желез, а ионы бикарбоната – в интерстиций и микроциркуляторное русло. Благодаря этому при активации секреции соляной кислоты слизистая оболочка получает богатую бикарбонатами кровь [13, 38].

Цитопротективные эффекты простагландинов

Показано, что ПГ способны подавлять выделение клетками воспалительного инфильтрата целого ряда провоспалительных цитокинов, способных повреждать слизистую оболочку. В частности, ПГЕ2 ингибирует продукцию фактора некроза опухоли a, фактор активации тромбоцитов, интерлейкина (ИЛ)-1, лейкотриена В4 и ИЛ-8 [45, 46].
Цитопротективные эффекты целого ряда нейрогуморальных факторов, в частности гастрина, холецистокинина, лептина, грелина, реализуются посредством стимуляции продукции ПГ [13, 27, 41].
Основные компоненты защиты слизистой оболочки желудка суммированы в таблице.

Цитопротективные эффекты ПГ прямо или косвенно затрагивают механизмы защиты слизистой оболочки желудка на всех ее уровнях. ПГ поддерживают ее целостность, подавляют секрецию соляной кислоты, стимулируют продукцию компонентов слизи и бикарбонатов, усиливают микроциркуляцию, предупреждают адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, ускоряют заживление слизистой оболочки, обладают антиоксидантными и антиишемическими свойствами [13, 27, 41, 42]. Кроме того, данные субстанции могут модулировать ангиогенез за счет усиления синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста [43, 44].

Повреждение и заживление слизистой оболочки желудка

Нарушение динамического равновесия между факторами агрессии и защиты вызывает повреждение слизистой оболочки с формированием поверхностных (эрозии) или глубоких (язвы) ее дефектов. Изменение баланса может возникнуть быстро при воздействии мощных повреждающих агентов – кислот, щелочей, этанола, ишемии, лекарственных препаратов. Однако в большинстве случаев это происходит на фоне хронического гастрита, индуцированного инфекцией H. pylori. Данный микроорганизм оказывает сложное модулирующее влияние на гастропротективные механизмы и уровень желудочной секреции. Оно обусловлено как прямым воздействием бактерии на все компоненты слизистой оболочки, так и негативными эффектами хронического воспаления слизистой оболочки желудка и ДПК [7, 47, 48].
Повреждение слизистой оболочки сопровождается разрушением пристеночного слоя слизи и эксфолиацией поверхностных эпителиоцитов. Прорыв двух линий защиты сопровождается дальнейшим вовлечением в процесс подлежащего интерстиция, микрососудов и желудочных желез. Нарушение микроциркуляции ведет к развитию ишемии, потенцирует повреждение тканей и их некроз с формированием эрозий и язв [40].
Над зоной некроза формируется «шапочка» из фибрина, слизи и погибших эпителиоцитов, предохраняющая подлежащую ткань от дальнейшего воздействия кислотно-пептического фактора и накапливающая бикарбонаты [49].
Заживление глубокого дефекта слизистой оболочки начинается с заполнения дна язвы грануляционной тканью, состоящей из эндотелиоцитов, фибробластов и макрофагов. В этой ткани идут процессы ангиогенеза, восстановления микроциркуляторного русла и собственной пластинки слизистой оболочки, индуцируемые факторами роста эндотелия сосудов и роста фибробластов. Одновременно с этим по краям язвы начинаются активная пролиферация эпителия, его дальнейшая миграция и наползание на грануляции вплоть до полной эпителизации язвы. Происходит восстановление желудочных желез. В регенерации эпителия принимают участие костномозговые мезенхимальные стволовые клетки. Итогом этих процессов является формирование постязвенного рубца [50–52].
Реэпителизация язвенного дефекта регулируется многими биологически активными субстанциями, в том числе ЭФР, фактором роста фибробластов и гепатоцитов, инсулиноподобным фактором роста 1, трефойловыми пептидами и ПГ [50, 51].

Качество заживления язв

В экспериментальных работах A.Tarnawski и соавт. было показано, что слизистая оболочка, образующаяся на месте язвенного дефекта, имеет существенные особенности: уменьшение толщины, выраженная дилатация желез, увеличение доли соединительной ткани, дезорганизация микрососудистой сети и сенсорных нервов, повышение проницаемости капилляров [53, 54]. Данные изменения могут негативно влиять на локальную устойчивость защитных барьеров и при воздействии ульцерогенных факторов вести к рецидивам язв в локусах наименьшей устойчивости слизистой оболочки желудка и ДПК. Полученные результаты позволили авторам сформулировать концепцию качества заживления язв желудка и ДПК. В соответствии с ней низкое морфологическое качество заживления может являться одной из существенных причин хронического рецидивирующего течения язвенной болезни (ЯБ) [53, 55, 56].
22.jpg
Считается, что важным условием высокого качества заживления язвенного дефекта является достаточный уровень ПГ, эпителиальных и эндотелиальных факторов роста [56, 57]. Показано, что после проведения эндоскопической полипэктомии в слизистой оболочке, окружающей сформировавшийся искусственный дефект, уровень ПГЕ2 и ПГI значительно повышается [58]. В экспериментальных работах была продемонстрирована способность индометацина, частично блокирующего синтез ПГ, снижать качество заживления язв желудка. Данный эффект нивелировался при введении экзогенного ПГЕ2 [59]. Повышает качество язвенного рубца и сосудистый эндотелиальный фактор роста [60].
Представленная концепция нашла подтверждение в ходе клинических исследований, в которых частота рецидивов язвы была существенно выше у пациентов с недостаточным качеством постязвенного рубца. В частности, в работе H.Nebiki и соавт. частота ремиссии ЯБ у пациентов с высоким качеством заживления (плоский рубец) через 18 мес составила 80%, тогда как у пациентов с недостаточным качеством заживления (рубец с узловатой поверхностью) этот показатель был равен 0% (100% рецидивов). У пациентов, имевших смешанную форму постязвенного рубца, частота ремиссии оказалась на уровне 20% [61, 62].
Гистологическое исследование биоптатов, полученных из постязвенных рубцов, выявило большую выраженность воспаления у пациентов с низким качеством заживления слизистой оболочки (рубец с узловатой поверхностью). При этом в ткани этого типа рубцов количество макрофагов в 5 раз превышало количество нейтрофилов. Макрофаги являются источником провоспалительных цитокинов – ИЛ-1b ФНО-a, моноцитарного хемотаксического белка-1. Воздействие повреждающих факторов ведет к активации макрофагов и увеличению продукции цитокинов. Это стимулирует миграцию нейтрофилов из сосудистого русла в слизистую оболочку. В итоге выделяемые нейтрофилами активные формы кислорода и протеазы вызывают новое повреждение слизистой оболочки [56, 63].
По-видимому, схожие механизмы могут быть реализованы не только в присутствии инфекции H. pylori. Известно, что после эрадикации этой бактерии воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка сохраняется в течение достаточно длительного времени [64]. Кроме того, воспаление и повреждение слизистой оболочки имеют место при нехеликобактерном гастрите (воспаление, по морфологии схожее с хеликобактерным гастритом, но в отсутствие инфекционного агента) и идиопатической ЯБ (не ассоциированная с H. pylori и ингибиторами протонной помпы) [65–68].
Таким образом, персистирующее хроническое воспаление (гастрит и дуоденит) может играть ключевую роль в повреждении слизистой оболочки желудка и ДПК и во многом определять рецидивирующее течение эрозивно-язвенных поражений этих органов. С этой точки зрения хроническое воспаление любой этиологии можно рассматривать в качестве самостоятельного и клинически значимого фактора агрессии.
В противоположность хроническому, острое воспаление слизистой оболочки, ограниченное небольшими временными рамками, может иметь гастропротективный эффект, затрудняя глубокое проникновение в ткани факторов агрессии и предупреждая повреждение железистых и сосудистых структур [69].

Цитопротективные эффекты висмута

На сегодняшний день, благодаря наличию двух комбинированных эффектов, ВТД является наиболее оптимальным цитопротективным препаратом. С одной стороны, висмут оказывает многогранное гастропротективное действие, а с другой – обладает антибактериальным эффектом в отношении H. pylori – важнейшего фактора агрессии. Протективные эффекты ВТД достаточно сложны и реализуются посредством целого ряда ПГ-зависимых и ПГ-независимых механизмов. Следует отметить, что ВТД, в отличие от ребамипида, действует местно и практически не всасывается, что детерминирует его благоприятный профиль безопасности в отношении системных нежелательных реакций.

Стимуляция продукции простагландинов

Способность ВТД стимулировать синтез ПГ продемонстрирована в экспериментальных и клинических исследованиях. D.Hall и van W. den Hoven, использовавшие модель этанолиндуцированной язвы у крыс, выявили времязависимое и дозозависимое повышение продукции ПГЕ2. ВТД статистически значимо увеличивал концентрацию ПГЕ2 на 70% при дозировке 30 мг/кг и на 300% – при дозировке 440 мг/кг. При этом цитопротективный эффект ВТД при введении этанола превосходит таковой у сукральфата в 3–4 раза. Блокатор синтеза ПГ индометацин нивелировал эффект ВТД только частично, что свидетельствовало о наличии у данного препарата ПГ-независимого цитопротективного действия [70]. В другом экспериментальном исследовании S.Konturek и соавт. с использованием аналогичной модели ВТД также продемонстрировали способность предупреждать повреждение слизистой оболочки желудка этанолом. Интересно, что для получения аналогичного эффекта требовалась в 10 раз большая доза сукральфата. Оба препарата статистически значимо повышали содержание ПГ в слизистой оболочке и желудочном соке, но для достижения сопоставимого с ВТД эффекта требовалась в 5 раз более высокая доза сукральфата [71]. Применение ВТД в течение 14 дней повышает плотность эпителиальных клеток и увеличивает толщину слизистой оболочки в сравнении с плацебо. В частности, плотность эпителиоцитов в области шеек желез возрастает на 20%. На этом фоне уменьшается выраженность эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки после воздействия этанола. Такие изменения слизистой могут лежать в основе ее повышенной резистентности к повреждающим факторам [72]. При воздействии этанола ВТД предупреждает развитие некроза глубоких слоев слизистой оболочки, в том числе генеративных зон в области шеек желудочных желез. За счет этого восстановление целостности слизистой оболочки происходит значительно быстрее [73].
C.Winters и соавт. зарегистрировали цитопротективный эффект ВДТ при алкоголь-индуцированном эрозивно-язвенном поражении слизистой желудка с помощью электронной микроскопии [74].
Представленные результаты нашли подтверждение в клинических исследованиях. В работе S.Konturek, проведенной на здоровых добровольцах, применение ВТД в терапевтических дозах вело к статистически значимому увеличению концентрации ПГЕ2 в желудочном соке [75]. Та же группа авторов показала статистически значимо большее повышение уровня ПГЕ2 в желудочном соке при применении ВТД и сукральфата в сравнении с антацидным препаратом на основе алгедрата и магния гидроксида [76].
A.Mertz-Nielsen и соавт. в исследовании на здоровых добровольцах продемонстрировали способность ВТД постоянно поддерживать повышенную продукцию ПГ на протяжении всего периода приема препарата. Введение ВТД сопровождалось статистически значимым повышением концентрации ПГЕ2 по сравнению с их исходным уровнем (712 пг/мл против 334 пг/мл, р<0,02). Схожая концентрация ПГ была зарегистрирована через 2 нед приема ВТД в дозе 240 мг 2 раза в сутки – 630 пг/мл против 334 пг/мл, р<0,02. Авторы сделали вывод о способности ВТД в терапевтических дозах непрерывно стимулировать продукцию ПГЕ2 в слизистой оболочке желудка [77]. В другом исследовании у пациентов с эрозивно-язвенным поражением слизистой оболочки желудка и здоровых добровольцев применение ВТД в течение 3 нед сопровождалось статистически значимым повышением уровня ПГЕ2 в слизистой оболочке желудка в среднем на 54%, ДПК – на 47% [78, 79].
Как отмечалось, ПГ оказывают многогранное влияние на все компоненты желудочного защитного барьера как в физиологических условиях, так и в процессе регенерации поврежденной слизистой оболочки. Модуляция продукции эндогенных ПГ, таким образом, во многом обеспечивает многоплановость цитопротективного действия ВТД.

Влияние на секрецию бикарбонатов и пристеночной слизи

Влияние ВТД на секрецию бикарбонатов также было подтверждено экспериментальными и клиническими данными. J.Crampton и соавт. первыми отметили повышение продукции бикарбонатов при аппликации ВТД на выделенную слизистую оболочку тела желудка (в среднем на 80%) и ДПК (в среднем на 62%) амфибий [80].
В упомянутых работах S.Konturek и соавт. было показано, что воздействие ВТД на слизистую оболочку желудка у здоровых добровольцев увеличивало продукцию бикарбонатов практически в 2 раза, что составляло 80% от максимальной секреции при введении экзогенного ПГЕ2. При этом по влиянию на продукцию бикарбонатов ВТД превосходит сукральфат и алгедрат-гидроксид магния. Данный эффект сопровождался увеличением выработки эндогенных ПГЕ2 и нивелировался применением ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, ВТД активирует секрецию ионов HCO3- опосредованно через модуляцию выработки ПГ [75, 76]. В то же время имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о способности ВТД усиливать секрецию бикарбонатов через модуляцию ПГ-независимого Cl/HCO3 ионообменного механизма [81].
Помимо стимуляции секреции бикарбонатов ВТД способен образовывать комплексы с муцинами пристеночной слизи, затрудняющими обратную диффузию ионов водорода к поверхности эпителиоцитов. ВТД стабилизирует слизистый слой, увеличивая его толщину при низких значениях рН [82, 83].
Эти результаты были подтверждены в экспериментальной работе J.Piotrowski и соавт. Применение ВТД сопровождалось увеличением толщины пристеночного слоя слизи на 49%, содержание в нем сульфо- и сиаломуцинов возрастало соответственно на 64 и 112%, а фосфолипидов – на 32%. Данные изменения сопровождались двукратным увеличением вязкости и 26% увеличением гидрофобности слизи. Ее кислотонейтрализующая способность увеличивалась на 28% [84]. Качественное изменение состава муцинов при применении ВТД изучалось у пациентов с ЯБ. Были выявлены нормализация уровня нейтральных муцинов и падение доли кислых муцинов, чье содержание повышается при повреждении слизистой оболочки [85].
В целом ВТД улучшает качественный состав пристеночной слизи, потенцируя ее защитные свойства.

Образование защитной пленки на поверхности эрозий и язв

Наличие белой пленки на поверхности язвенных дефектов у пациентов, принимавших препарат висмута, было описано при проведении эндоскопии еще в 1968 г. [86]. В работе на модели экспериментальной язвы у крыс J.Koo и соавт. с помощью гистохимического исследования доказали, что наблюдаемый белый налет является пленкой, образуемой ВТД. При этом другие соединения висмута такими свойствами не обладали [87]. Преимущественная аккумуляция висмута в язвенных дефектах желудка была отмечена и у пациентов с ЯБ [82]. Защитная пленка из ВТД предохраняет подлежащую грануляционную ткань от дальнейшего воздействия кислотно-пептической агрессии, обеспечивая ее созревание и эпителизацию. Формирование данной пленки связывают с образованием комплексов между отрицательно заряженными микропреципитами висмута и положительно заряженными белками на дне дефекта слизистой оболочки [55, 88].

Воздействие на пролиферацию и регенерацию эпителиоцитов

Цитопротективное действие ВТД не ограничивается его влиянием на преэпителиальные факторы защиты и продукцию ПГ. Сразу же несколько механизмов может объяснить влияние препарата на регенерацию желудочного эпителия. S.Konturek и соавт. в серии экспериментов in vivo и in vitro исследовали возможную роль ЭФР в спектре гастропротективных эффектов ВТД. У крыс с удаленными подчелюстными слюнными железами (источник эндогенного ЭФР) пероральное введение ВТД и экзогенного ЭФР сопровождалось статистически значимым уменьшением площади язв по сравнению с контролем. Одновременное применение этих субстанций позволило получить еще лучшие результаты. Также исследователи показали, что in vitro ВТД обладает свойством связывать ЭФР в условиях кислой среды (77% при рН 1,5). И, наконец, оказалось, что содержание ЭФР в области язвенного дефекта после введения ВТД статистически значимо выше по сравнению с контролем [89].
В дальнейшем B.Slomiany и соавт. in vitro продемонстрировали способность ВТД снижать уровень протеолиза ЭФР пепсином на 52% [90].
Таким образом, ВТД связывает ЭФР, предохраняет его от разрушения пепсином и аккумулирует на дне язвы. Высокая локальная концентрация ЭФР, в свою очередь, обеспечивает реэпителизацию и восстановление структуры слизистой оболочки [91].
Наряду с этим имеются данные, свидетельствующие о способности висмута через мембранные Са2+-чувствительные рецепторы стимулировать митогенактивируемые протеинкиназные каскады и усиливать пролиферацию эпителиоцитов желудка [92].

Влияние на микроциркуляцию

Адекватная микроциркуляция является непременным условием поддержания целостности желудочного защитного барьера. E.Eleftheriadis и соавт. в эксперименте in vivo с помощью лазерной допплеровской флоуметрии изучили влияние ВТД на кровоток в слизистой оболочке желудка. Через 3 нед применения ВТД в сравнении с группой контроля статистически значимо усиливал кровоток в слизистой оболочке тела и антрального отдела органа. Таким образом, цитопротективный эффект ВТД затрагивает и субэпителиальную сосудистую линию защиты. По мнению авторов, данный механизм тесно связан с модуляцией ВТД синтеза ПГ, бикарбонатов и компонентов пристеночного слоя слизи [93].

Антиоксидантное действие и влияние на продукцию цитокинов

Как отмечалось, клетки воспалительного инфильтрата слизистой оболочки являются источником целого ряда субстанций (цитокинов, активных форм кислорода), оказывающих повреждающее и мутагенное действие на структуры защитного барьера желудка. В связи с этим не последнее значение могут играть антиоксидантные и противовоспалительные свойства солей висмута. В экспериментальной работе D.Bagchi и соавт. in vitro было показано, что висмут связывает активные формы кислорода, дозозависимо подавляет перекисное окисление липидов на 36–66% и защищает ДНК клеток слизистой оболочки желудка от повреждения [94]. Та же научная группа в эксперименте in vivo выявила, что введение ВТД перед воздействием повреждающих факторов (соляная кислота, щелочь, этанол, ацетилсалициловая кислота) снижает перекисное окисление липидов в клетках слизистой оболочки желудка на 10–44%. Авторы сделали вывод о способности висмута предупреждать повреждение тканей желудка, индуцированное активными формами кислорода [95].
Нельзя исключить и ПГ-опосредованного влияния ВТД на воспалительные процессы. Ранее было отмечено, что ПГЕ2 ингибируют продукцию ФНО-a, фактора активации тромбоцитов, ИЛ-1, лейкотриена В4 и ИЛ-8 нейтрофилами, макрофагами и тучными клетками [96]. У пациентов с ЯБ ДПК 4-недельный курс ВТД приводил к статистически значимому снижению синтеза лейкотриена С4 [97].
Представленные данные нашли подтверждение в ряде клинических исследований. T.Rokkas и соавт. оценивали эффективность 8-недельного курса ВТД у пациентов с функциональной диспепсией, 38% из которых были инфицированы H. pylori. У пациентов, принимавших ВТД, было отмечено статистически значимое снижение активности хронического гастрита в сравнении с группой плацебо [98]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с функциональной диспепсией и инфекцией H. pylori R.Loffeld и соавт. 4-недельная монотерапия ВТД в сравнении с плацебо вела к статистически значимому уменьшению плотности колонизации бактерией слизистой оболочки и уменьшению активности хронического гастрита [99]. Схожие результаты в дальнейшем были получены в работах J.Kang и соавт., K.Goh и соавт. и D.Vaira и соавт., отметивших уменьшение активности хронического воспаления после применения препарата висмута [100–102].
В еще одном исследовании, включавшем пациентов с хроническим гастритом, ассоциированным с H. pylori, было продемонстрировано, что применение 2-недельной терапии в составе висмута, амоксициллина и метронидазола с последующей пролонгацией приема висмута до 16 нед вело к 50% уменьшению выраженности воспаления слизистой оболочки желудка в сравнении с плацебо [103].
А.В.Кононов и соавт. изучили антиоксидантное действие 4-недельного курса ВТД в отношении ДНК клеток генеративной зоны слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим атрофическим хеликобактерным гастритом после проведения антихеликобактерной терапии. В группе пациентов с пролонгированным приемом висмута было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня повреждения ДНК в слизистой оболочке желудка. При этом в группе сравнения, получавшей только стандартную тройную терапию, аналогичные изменения не зафиксированы. Был сделан вывод о защитном эффекте ВТД на клетки генеративной зоны желез желудка, являющихся цитопротективной «мишенью» данного лекарственного средства [104]. Та же исследовательская группа показала, что после завершения курса эрадикации пролонгированная до 4 нед терапия ВТД не только статистически значимо уменьшает число клеток с поврежденной ДНК в генеративной зоне желудочных желез, но и ведет к статистически значимому снижению активности и степени воспаления слизистой оболочки желудка [105].
По данным Д.С.Бордина и соавт., у пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом прием ВТД в течение 4 нед в 100% случаев ведет к уменьшению выраженности воспаления слизистой оболочки желудка даже в отсутствие эрадикации H. pylori [106].
Таким образом, протективный эффект ВТД при хроническом гастрите и ЯБ может быть реализован несколькими путями. Коллоидный раствор препарата покрывает слизистую оболочку желудка и взаимодействует с муцинами прикрепленной слизи, защищая эпителиоциты от факторов агрессии из просвета желудка. При активном хроническом гастрите ВТД уменьшает плотность инфильтрации слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами. Генотоксические активные формы кислорода, выделяемые этими клетками, способны вызывать двунитевые повреждения ДНК, индуцирующие развитие неоплазии [107, 108]. Висмут связывает активные формы кислорода, предупреждая повреждение мембран и ДНК клеток-прогениторов желез желудка. Эти свойства могут лежать в основе не только цитопротективного, но и канцерпревентивного эффекта ВТД [104, 109].

Влияние на факторы агрессии

Помимо своих гастропротективных свойств ВТД оказывает воздействие и на ряд факторов агрессии. Препарат прямо не влияет на секрецию соляной кислоты, однако подавляет активность пепсина. Предполагается, что данное действие реализуется либо через подавление секреции главных клеток, либо через связывание и инактивацию фермента солями висмута в полости желудка [6]. Добавление ВТД в желудочный сок ведет в дозозависимому снижению его пептической активности [110]. При этом антипептический эффект препарата носит кислотозависимый характер и максимально реализуется при рН 1–2 [111]. Эти результаты были подтверждены клиническими данными. Так, 4-недельная терапия ВТД вела к снижению базальной и стимулированной пентагастрином активности пепсина у пациентов с ЯБ желудка на 16 и 36%, а у пациентов с ЯБ ДПК – на 25 и 42% соответственно [112].
Способность ВТД связывать конъюгированные желчные кислоты при низких значениях рН продемонстрирована в эксперименте in vitro. При этом данных, подтверждающих этот феномен, in vivo пока нет [6, 110].
And last but not least – антихеликобактерное действие ВТД. Невозможность выработки у H. pylori защитных механизмов в отношении висмута может объясняться быстрым бактерицидным эффектом препарата, обусловленным многокомпонентным механизмом действия. Преципитация висмута на мембране H. pylori ведет к нарушению ее проницаемости и гибели микроорганизма [113, 114]. Препарат ингибирует адгезию H. pylori к эпителиальным клеткам [115]. ВТД нарушает обменные процессы внутри микроорганизма за счет воздействия на обмен железа и никеля, что ведет к снижению синтеза аденозинтрифосфорной кислоты, белка и компонентов мембраны [116, 117].
В недавнем исследовании было показано, что ВТД препятствует проникновению протонов внутрь H. pylori, что сохраняет рН цитоплазмы бактерии в пределах, благоприятных для метаболической активности и деления. В свою очередь, это делает ее уязвимой для действия антибиотиков, активных в отношении делящихся микроорганизмов [118].
Антибактериальное действие ВТД, абсолютное отсутствие резистентности H. pylori к этому препарату, возможность преодоления устойчивости данного микроорганизма к антибиотикам при применении висмута определяют его важное место в современных схемах антихеликобактерной терапии. Включение ВТД позволяет повысить эффективность схем эрадикации на 20–30% [119–122].

Заключение

Цитопротективный эффект ВТД является многофакторным и реализуется как через стимуляцию продукции ПГ, так и через ПГ-независимые механизмы. Ниже суммированы его основные компоненты:
• стимуляция продукции ПГЕ2;
• стимуляция секреции бикарбонатов эпителиоцитами слизистой оболочки желудка;
• образование комплексов с муцинами пристеночной слизи, затрудняющих обратную диффузию ионов водорода;
• увеличение толщины, улучшение качественного состава и протективных характеристик пристеночной слизи;
• образование защитной пленки на поверхности дефектов слизистой оболочки;
• связывание, предохранение от разрушения и аккумуляция в области дефектов слизистой оболочки ЭФР;
• индукция пролиферации эпителиоцитов желудка через митогенактивируемые протеинкиназные каскады;
• усиление кровотока в слизистой оболочке желудка;
• антиоксидантное и противовоспалительное действие;
• подавление активности пепсина, связывание желчных кислот.
Цитопротективные возможности ВТД могут найти применение как при заболеваниях, ассоциированных с H. pylori, так и при нехеликобактерном хроническом гастрите, НПВП-гастропатии и идиопатической ЯБ. Высокая активность гастрита (инфильтрация слизистой оболочки нейтрофильными лейкоцитами) вне зависимости от его этиологии может рассматриваться в качестве основания к применению ВТД [109]. При хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута до 4–8 нед для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка [123, 124].
Исследование свойств соединений висмута не прекращается. В частности выявлено, что висмут проникает в клетки слизистой оболочки желудка и взаимодействует с целым рядом внутриклеточных белков. Такие эффекты могут модулировать процессы цитопротекции слизистой оболочки и требуют дальнейшего изучения [125].

Сведения об авторах
Самсонов Алексей Андреевич – д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Голубев Николай Николаевич – канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог ФГБУ «Поликлиника №3» 
УД Президента РФ. E-mail: nngolubev@mail.ru
Андреев Николай Германович – канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Щербакова Наталья Алексеевна – аспирант каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»
Список исп. литературыСкрыть список
1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971; 231 (25): 232–5.
2. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C, Hanchar AJ. Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl, and thermal injury. Gastroenterology 1979; 77 (3): 433–43.
3. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through "adaptive cytoprotection" mediated by prostaglandins. Am J Physiol 1983; 245 (1): G113–21.
4. Mozsik G. Gastric cytoprotection 30 years after its discovery by André Robert: a personal perspective. Inflammopharmacology 2010; 18 (5): 209–21.
5. Tarnawski A, Ahluwalia A, Jones MK. Gastric cytoprotection beyond prostaglandins: cellular and molecular mechanisms of gastroprotective and ulcer healing actions of antacids. Curr Pharm Des 2013; 19 (1): 126–32.
6. Wagstaff AJ, Benfield P, Monk JP. Colloidal bismuth subcitrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use in peptic ulcer disease. Drugs 1988; 36 (2): 132–57.
7. Kusters JG, van Vliet AHM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev 2006; 19 (3): 449–90.
8. Kao CY, Sheu BS, Wu JJ. Helicobacter pylori infection: An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis. Biomed J 2016; 39 (1): 14–23.
9. Martinsen TC, Bergh K, Waldum HL. Gastric juice: a barrier against infectious diseases. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005; 96 (2): 94–102.
10. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2017; 152 (4): 706–15.
11. Trifan A, Stanciu C, Girleanu I et al. Proton pump inhibitors therapy and risk of Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2017; 23 (35): 6500–15.
12. Lichtenberger LM. Gastroduodenal mucosal defense. Curr Opin Gastroenterol 1999; 15 (6): 463–72.
13. Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology 2008; 135 (1): 41–60.
14. Allen A, Flemstrom G. Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier: protection against acid and pepsin. Am J Physiol Cell Physiol 2005; 288 (1): C1–19.
15. Hills BA, Butler BD, Lichtenberger LM. Gastric mucosal barrier: hydrophobic lining to the lumen of the stomach. Am J Physiol 1983: 244: G561–G568.
16. Atuma C, Strugala V, Allen A et al. The adherent gastric mucus gel layer: thickness and physical state in vivo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280: G922–G929.
17. Ho SB, Takamura K, Anway R et al. The adherent gastric mucous layer is composed of alternating layers of MUC5AC and MUC6 mucin proteins. Dig Dis Sci 2004; 49: 1598–606.
18. Taylor C, Allen A, Dettmar PW, Pearson JP. The gel matrix of gastric mucus is maintained by a complex interplay of transient and nontransient associations. Biomacromolecules 2003; 4: 922–7.
19. Bell AE, Sellers LA, Allen A et al. Properties of gastric and duodenal mucus: effect of proteolysis, disulfide reduction, bile, acid, ethanol, and hypertonicity on mucus gel structure. Gastroenterology 1985; 88 (1, part 2): 269–80.
20. Newton J, Jordan N, Oliver L et al. Helicobacter pylori in vivo causes structural changes in the adherent gastric mucus layer but barrier function is not compromised. Gut 1998; 43: 470–5.
21. Sidebotham RL, Batten JJ, Karim QN et al. Breakdown of gastric mucus in presence of Helicobacter pylori. J Clin Pathol 1991; 44 (1): 52–7.
22. Niv Y. Helicobacter pylori and gastric mucin expression: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2015; 21 (31): 9430–6.
23. Wong WM, Poulsom R, Wright NA. Trefoil peptides. Gut 1999; 44: 890–5.
24. Aihara E, Engevik KA, Montrose MH. Trefoil factor peptides and gastrointestinal function. Annu Rev Physiol 2017; 79: 357–80.
25. Phillipson M, Atuma C, Henriksnas J, Holm L. The importance of mucus layers and bicarbonate transport in preservation of gastric juxtamucosal pH. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2002; 282 (2): G2119.
26. Hunt RH, Camilleri M, Crowe SE et al. The stomach in health and disease. Gut 2015; 64 (10): 1650–68.
27. Yandrapu H, Sarosiek J. Protective factors of the gastric and duodenal mucosa: an overview. Curr Gastroenterol Rep 2015; 17 (6): 24. DOI: 10.1007/s11894-015-0452-2
28. Lee H-J, Ock CY, Kim S-J, Hahm K-B. Heat shock protein: hard worker or bad offender for gastric diseases. Int J Proteomics 2010. DOI: 10.1155/2010/259163
29. Chiou SK, Tanigawa T, Akahoshi T et al. Survivin: a novel target for indomethacin-induced gastric injury. Gastroenterology. 2005; 128 (1): 63–73.
30. Thim L, Madsen F, Poulsen SS. Effect of trefoil factors on the viscoelastic properties of mucus gels. Eur J Clin Invest 2002; 32 (7): 519–27.
31. Palileo C, Kaunitz JD. Gastrointestinal defense mechanisms. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27 (6): 543–8. DOI: 10.1097/MOG.0b013e32834b3fcb
32. Hoffmann W. Current Status on Stem Cells and Cancers of the Gastric Epithelium. Int J Mol Sci 2015; 16 (8): 19153–69.
33. Bartfeld S, Koo BK. Adult gastric stem cells and their niches. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2017; 6 (2),: e261.
34. Jones MK, Tomikawa M, Mohajer B, Tarnawski AS. Gastrointestinal mucosal regeneration: role of growth factors. Front Biosci 1999; 4: D303–9.
35. Tarnawski A, Szabo IL, Husain SS, Soreghan B. Regeneration of gastric mucosa during ulcer healing is triggered by growth factors and signal transduction pathways. J Physiol Paris 2001; 95 (1–6): 337–44.
36. Kosone T, Takagi H, Kakizaki S et al. Integrative roles of transforming growth factor-alpha in the cytoprotection mechanisms of gastric mucosal injury. BMC Gastroenterol 2006; 6: 22. DOI: 10.1186/1471-230X-6-22
37. Nguyen T, Chai J, Li A et al. Novel roles of local insulin-like growth factor-1 activation in gastric ulcer healing: promotes actin polymerization, cell proliferation, re-epithelialization, and induces cyclooxygenase-2 in a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent manner. Am
J Pathol 2007; 170 (4): 1219–28.
38. Gannon B, Browning J, O’Brien P, Rogers P. Mucosal microvascular architecture of the fundus and body of the human stomach. Gastroenterology 1984; 86: 866–75.
39. Kawano S, Tsuji S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review in gastric mucosal injury and protection. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15 (Suppl.): D1–6.
40. Tarnawski AS, Ahluwalia A, Jones MK. The mechanisms of gastric mucosal injury: focus on microvascular endothelium as a key target. Curr Med Chem 2012; 19 (1): 4–15.
41. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ et al. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation. J Physiol Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 5): 33–55.
42. Niv Y, Banic M. Gastric barrier function and toxic damage. Dig Dis 2014; 32 (3): 235–42.
43. Takahashi M, Maeda S, Ogura K et al. The possible role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in gastric ulcer healing: effect of sofalcone on VEGF release in vitro. J Clin Gastroenterol 1998; 27 (Suppl. 1): S178–82.
44. Miura S, Tatsuguchi A, Wada K et al. Cyclooxygenase-2-regulated vascular endothelial growth factor release in gastric fibroblasts. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287 (2): G444–51.
45. Martin GR, Wallace JL. Gastrointestinal inflammation: a central component of mucosal defense and repair. Exp Biol Med (Maywood) 2006; 231 (2): 130–7.
46. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol Rev 2008; 88 (4): 1547–65.
47. Schubert ML, Peura DA. Control of gastric acid secretion in health and disease. Gastroenterology 2008; 134 (7): 1842–60.
48. Alzahrani S, Lina TT, Gonzalez J et al. Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cells. World J Gastroenterol 2014; 20 (36): 12767–80.
49. Wallace JL, McKnight GW. The mucoid cap over superficial gastric damage in the rat. A high-pH microenvironment dissipated by nonsteroidal antiinflammatory drugs and endothelin. Gastroenterology 1990; 99: 295–304.
50. Tarnawski AS. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing. Dig Dis Sci 2005; 59 (Suppl. 1): S24–33.
51. Tarnawski AS, Ahluwalia A. Molecular mechanisms of epithelial regeneration and neovascularization during healing of gastric and esophageal ulcers. Update. Curr Medicinal Chem 2012; 19 (1): 16–27.
52. Tarnawski AS, Ahluwalia A, Jones MK. Angiogenesis in gastric mucosa: an important component of gastric erosion and ulcer healing and its impairment in aging. J Gastroenterol Hepatol 2014; 29 (Suppl. 4): 112–23.
53. Tarnawski A, Stachura J, Krause WJ et al. Quality of gastric ulcer healing – a new, emerging concept. J Clin Gastroenterol 1991; 13 (1): S42–7.
54. Tarnawski A, Douglass TG, Stachura J, Krause WJ. Quality of gastric ulcer healing: histological and ultrastructural assessment. Aliment Pharmacol Therap 1991;
5 (Suppl. 1): 79–90.
55. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология. Роль методов патогенетической терапии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2006; 5: 40–9. / Aruin L.I. Kachestvo zazhivleniia gastroduodenal'nykh iazv: funktsional'naia morfologiia. Rol' metodov patogeneticheskoi terapii. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2006; 5: 40–9. [in Russian]
56. Arakawa T, Watanabe T, Tanigawa T et al. Quality of ulcer healing in gastrointestinal tract: its pathophysiology and clinical relevance. World J Gastroenterol 2012; 18 (35): 4811–22.
57. Arakawa T, Higuchi K et al. Prostaglandins in the stomach: an update. J Clin Gastroenterol 1998; 27 (Suppl. 1): S1–11.
58. Kobayashi K, Arakawa T, Nakamura H et al. Protective action of endogenous prostacyclin (PGI2) and prostaglandin E2 (PGE2) in endoscopic polypectomy-induced human ulcers. Gastroenterol Jpn 1982; 17 (5): 430–3.
59. Arakawa T, Watanabe T, Fukuda T et al. Indomethacin treatment during initial period of acetic acid-induced rat gastric ulcer healing promotes persistent polymorphonuclear cell-infiltration and increases future ulcer recurrence. Possible mediation of prostaglandins. Dig Dis Sci 1996; 41 (10): 2055–61.
60. Jones MK, Kawanaka H, Baatar D et al. Gene therapy for gastric ulcers with single local injection of naked DNA encoding VEGF and angiopoietin-1. Gastroenterology 2001; 121 (5): 1040–7.
61. Arakawa T, Kobayashi K. Quality of ulcer healing – a new concept to rank healed peptic ulcers. Gastroenterol Jpn 1993; 28 (Suppl. 5): 158–62.
62. Nebiki H, Arakawa T, Higuchi K, Kobayashi K. Quality of ulcer healing influences the relapse of gastric ulcers in humans. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12 (2): 109–14.
63. Arakawa T, Watanabe T, Fukuda T et al. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process. Dig Dis Sci 1998; 43 (Suppl. 9): 61S–66S.
64. Ливзан М.А., Кононов А.В., Мозговой С.И. Течение хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori в постэрадикационном периоде. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2007; 5: 116–23. / Livzan M.A., Kononov A.V., Mozgovoi S.I. Techenie khronicheskogo gastrita, assotsiirovannogo s Helicobacter pylori v posteradikatsionnom periode. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2007; 5: 116–23. [in Russian]
65. Musumba C, Jorgensen A, Sutton L et al. The relative contribution of NSAIDs and Helicobacter pylori to the etiology of endoscopically-diagnosed peptic ulcer disease: observations from a tertiary referral hospital in the UK between 2005 and 2010. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (1): 48–56.
66. Genta RM, Sonnenberg A. Helicobacter-negative gastritis: a distinct entity unrelated to Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (2): 218–26.
67. Chung CS, Chiang TH, Lee YC. A systematic approach for the diagnosis and treatment of idiopathic peptic ulcers. Korean J Intern Med 2015; 30 (5): 559–70.
68. Shiota S, Thrift AP, Green L et al. Clinical manifestations of Helicobacter pylori-negative gastritis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15 (7): 1037–46.
69. Szabo S. “Gastric cytoprotection” is still relevant. Gastroenterol Hepatol 2014; 29 (Suppl. 4): 124–32.
70. Hall DW, van den Hoven WE. Protective properties of colloidal bismuth subcitrate on gastric mucosa. Scand J Gastroenterol Suppl 1986; 122: 11–3.
71. Konturek SJ, Radecki T, Piastucki I et al. Gastrocytoprotection by colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) and sucralfate. Role of endogenous prostaglandins. Gut 1987; 28 (2): 201–5.
72. Hinsull SM, Bellamy D. Effect of repeated colloidal bismuth subcitrate treatment on the response of the rat gastric mucosa to the presence of luminal ethanol. Gut 1990; 31 (4): 389–96.
73. Van den Hoven WE, Birtwhistle RD, Hall DW. Morphologic evaluation of gastric mucosal protection by colloidal bismuth subcitrate (De-Nol). Int J Tissue React 1988; 10 (5): 297–304.
74. Winters C, Hinsull SM, Gregory Z. A scanning electron microscopic morphological and semi-quantitative evaluation of rat stomach treated with colloidal bismuth subcitrate and alcohol. Scanning Microsc 1991; 5 (2): 541–7.
75. Konturek SJ, Bilski J, Kwiecien N et al. De-Nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism. Gut 1987; 28 (12): 1557–63.
76. Konturek SJ, Kwiecien N, Obtulowicz W et al. Effects of protective drugs on gastric alkaline secretion in man. Scand J Gastroenterol 1987; 22 (9): 1059–63.
77. Mertz-Nielsen A, Steenberg P, Neumark T et al. Colloidal bismuth subcitrate causes sustained release of gastric mucosal prostaglandin E2. Aliment Pharmacol Ther 1991; 5 (2): 127–33.
78. Estela R, Feller A, Backhouse C et al. Effects of colloidal bismuth subcitrate and aluminum hydroxide on gastric and duodenal levels of prostaglandin E2. Rev Med Chil 1984; 112 (10): 975–81.
79. Wagstaff AJ, Benfield P, Monk JP. Colloidal bismuth subcitrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use in peptic ulcer disease. Drugs 1988; 36 (2): 132–57.
80. Crampton JR, Gibbons LC, Rees WD. Effect of certain ulcer-healing agents on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion. Scand J Gastroenterol 1986; 21 (Suppl. 125): 113–8.
81. Shorrock CJ, Crampton JR, Gibbons LC, Rees WD. Effect of bismuth subcitrate on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion. Gut 1989; 30 (7): 917–21.
82. Lee SP. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate: diffusion barrier to hydrochloric acid. Scand J Gastroenterol Suppl 1982; 80: 17–21.
83. Tasman-Jones C, Maher C, Thomsen L et al. Mucosal defenses and gastroduodenal disease. Digestion 1987; 37 (Suppl. 2): 1–7.
84. Piotrowski J, Bilski J, Nishikawa H et al. Enhancement in gastric mucus gel qualities with colloidal bismuth subcitrate administration. Eur J Pharmacol 1990; 184 (1): 55–63.
85. Hollanders D, Morrissey SM, Mehta J. Mucus secretion in gastric ulcer patients treated with tripotassium dicitrato bismuthate (De-Nol). Br J Clin Pract 1983; 37 (3): 112–4.
86. Weiss G, Kallmeyer JC. Pilot trial of a colloidal bismuth preparation in the treatment of peptic ulcer. S Afr Med J 1968; 42 (13): 317–20.
87. Koo J, Ho J, Lam SK et al. Selective coating of gastric ulcer by tripotassium dicitrato bismuthate in the rat. Gastroenterology 1982; 82: 864–70.
88. Soutar RL, Coghill SB. Interaction of tripotassium dicitrato bismuthate with macrophages in the rat and in vitro. Gastroenterology 1986; 91 (1): 84–93.
89. Konturek SJ, Dembinski A, Warzecha Z et al. Epidermal growth factor (EGF) in the gastroprotective and ulcer healing actions of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) in rats. Gut 1988; 29 (7): 894–902.
90. Slomiany BL, Nishikawa H, Bilski J, Slomiany A. Colloidal bismuth subcitrate inhibits peptic degradation of gastric mucus and epidermal growth factor in vitro. Am
J Gastroenterol 1990; 85 (4): 390–3.
91. Konturek JW, Brzozowski T, Konturek SJ. Epidermal growth factor in protection, repair, and healing of gastroduodenal mucosa. J Clin Gastroenterol 1991; 13 (Suppl. 1): S88–97.
92. Konturek JW, Brzozowski T, Konturek SJ. Epidermal growth factor in protection, repair, and healing of gastroduodenal mucosa. J Clin Gastroenterol 1991; 13 (Suppl. 1): S88–97.
93. Eleftheriadis E, Kotzampassi K, Tzartinoglou E et al. Colloidal bismuth subcitrate-induced changes on gastric mucosal hemodynamics in the rat: gastric mucosal blood flow after CBS treatment. Gastroenterol Jpn 1991; 26 (3): 283–6.
94. Bagchi D, McGinn TR, Ye X et al. Mechanism of gastroprotection by bismuth subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells. Dig Dis Sci 1999; 44 (12): 2419–28.
95. Bagchi D, Carryl OR, Tran MX et al. Protection against chemically-induced oxidative gastrointestinal tissue injury in rats by bismuth salts. Dig Dis Sci 1997; 42 (9): 1890–900.
96. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol Rev 2008; 88 (4): 1547–65.
97. Ahmed A, Salmon PR, Cairns CR et al. Eicosanoid synthesis in duodenal ulcer disease: decrease in leukotriene C4 by colloidal bismuth subcitrate. Gut 1992; 33 (2): 159–63.
98. Rokkas T, Pursey C, Uzoechina E et al. Non-ulcer dyspepsia and short term De-Nol therapy: a placebo controlled trial with particular reference to the role of Campylobacter pylori. Gut 1988; 29 (10): 1386–91.
99. Loffeld RJ, Potters HV, Stobberingh E et al. Campylobacter associated gastritis in patients with non-ulcer dyspepsia: a double blind placebo controlled trial with colloidal bismuth subcitrate. Gut 1989; 30 (9): 1206–12.
100. Kang JY, Tay HH, Wee A, Guan R et al. Effect of colloidal bismuth subcitrate on symptoms and gastric histology in non-ulcer dyspepsia. A double blind placebo controlled study. Gut 1990; 31 (4): 476–80.
101. Goh KL, Parasakthi N, Peh SC et al. Helicobacter pylori infection and non-ulcer dyspepsia: the effect of treatment with colloidal bismuth subcitrate. Scand J Gastroenterol 1991; 26 (11): 1123–31.
102. Vaira D, Holton J, Ainley C et al. Double blind trial of colloidal bismuth subcitrate versus placebo in Helicobacter pylori positive patients with non-ulcer dyspepsia. Ital J Gastroenterol 1992; 24 (7): 400–4.
103. Fischbach LA, Correa P, Ramirez H et al. Anti-inflammatory and tissue protectant drug effects: results from a randomized placebo-controlled trial of gastritis patients at high risk for gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15 (6): 831–41.
104. Кононов А.В., Мозговой С.И., Рыбкина Л.Б. и др. Оценка цитопротективного влияния висмута трикалия дицитрата на слизистую оболочку желудка при эрадикации H. pylori. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2014; 24 (6): 21–8. / Kononov A.V., Mozgovoi S.I., Rybkina L.B. i dr. Otsenka tsitoprotektivnogo vliianiia vismuta trikaliia ditsitrata na slizistuiu obolochku zheludka pri eradikatsii H. pylori. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2014; 24 (6): 21–8. [in Russian]
105. Рыбкина Л.Б., Назаров А.Н., Владимирова А.В. Клинико-морфологическое обоснование продолженной терапии препаратом висмута трикалия дицитратом при хроническом Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите с синдромом диспепсии. Молодой ученый. 2015; 22 (102): 285–95. / Rybkina L.B., Nazarov A.N., Vladimirova A.V. Kliniko-morfologicheskoe obosnovanie prodolzhennoi terapii preparatom vismuta trikaliia ditsitratom pri khronicheskom Helicobacter pylori-assotsiirovannom gastrite s sindromom dispepsii. Molodoi uchenyi. 2015; 22 (102): 285–95. [in Russian]
106. Бордин Д.С., Машарова А.А., Хомерики С.Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 5: 99–106. / Bordin D.S., Masharova A.A., Khomeriki S.G. Khronicheskii gastrit: sovremennyi vzgliad na staruiu problemu. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2012; 5: 99–106. [in Russian]
107. Handa O, Naito Y, Yoshikawa T. Redox biology and gastric carcinogenesis: the role of Helicobacter pylori. Redox Rep 2011; 16 (1): 1–7.
108. Kalisperati P, Spanou E, Pateras IS et al. Inflammation, DNA damage, Helicobacter pylori and gastric tumorigenesis. Front Genet 2017; 8: 20. DOI: 10.3389/fgene.2017.00020
109. Кононов А.В. Роль патологоанатомического заключения «Хронический гастрит» в системе персонифицированной канцерпревенции. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2018; 28 (4): 91–101. / Kononov A.V. Rol' patologoanatomicheskogo zakliucheniia "Khronicheskii gastrit" v sisteme personifitsirovannoi kantserpreventsii. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2018; 28 (4): 91–101. [in Russian]
110. Lee SP. The mode of action of colloidal bismuth subcitrate. Scand J Gastroenterol Suppl 1991; 185: 1–6.
111. Beil W, Bierbaum S, Sewing KF. Studies on the mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate. II. Interaction with pepsin. Pharmacology 1993; 47 (2): 141–4.
112. Baron JH, Barr J, Batten J et al. Acid, pepsin, and mucus secretion in patients with gastric and duodenal ulcer before and after colloidal bismuth subcitrate (De-Nol). Gut 1986; 27 (5): 486–90.
113. Marshall BJ, Armstrong JA, Francis GJ et al. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonization and gastritis. Digestion 1987; 37 (Suppl. 2): 16–30.
114. Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut 2016; 65 (5): 870–8.
115. Goodwin CS, Armstrong JA, Cooper M. Colloidal bismuth subcitrate inhibits the adherence of H. pylori to epithelial cells. Ital J Gastroenterology 1991; 23 (Suppl. 2): 40.
116. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии. Лечащий врач. 2014; 4: 73–9. / Maev I.V., Ku­cheriavyi Yu.A., Andreev D.N. Aktual'nye vozmozhnosti optimizatsii antikhelikobakternoi terapii. Lechashchii vrach. 2014; 4: 73–9. [in Russian]
117. Ge R, Chen Z, Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update. Metallomics 2012; 4 (3): 239–43.
118. Marcus EA, Sachs G, Scott DR. Colloidal bismuth subcitrate impedes proton entry into Helicobacter pylori and increases the efficacy of growth-dependent antibiotics. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 922–33.
119. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016; 66: 6–30.
120. Graham DY, Dore MP. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Rev Anti Infect Ther 2016; 14 (6): 577–85.
121. Gisbert JP, McNicholl AG. Optimization strategies aimed to increase the efficacy of H. pylori eradication therapies. Helicobacter 2017; e12392.
122. Graham DY, Dore MP, Lu H. Understanding treatment guidelines with bismuth and non-bismuth quadruple Helicobacter pylori eradication therapies. Expert Rev Anti Infect Ther 2018; 16 (9): 679–87.
123. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2012; 22 (1): 87–9. / Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. Rekomendatsii Rossiiskoi Gastroenterologicheskoi Assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu infektsii Helicobacter pylori u vzroslykh. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2012; 22 (1): 87–9. [in Russian]
124. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулганиева Д.И. и др. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2017; 2 (138): 3–21. / Lazebnik L.B., Tkachenko E.I., Abdulganieva D.I. i dr. VI Natsional'nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu kislotozavisimykh i assotsiirovannykh s Helicobacter pylori zabolevanii (VI Moskovskie soglasheniia). Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2017; 2 (138): 3–21. [in Russian]
125. Sun H. Biological Chemistry of Arsenic, Antimony and Bismuth. USA, NJ: John Wiley & Sons: Hoboken, 2011.
Количество просмотров: 149
Предыдущая статьяКомплексный подход к контролю боли у пациентов с синдромом раздраженного кишечника
Следующая статьяОсложнения сахарного диабета: современное состояние проблемы

Поделиться ссылкой на выделенное