Применение статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени: плейотропные эффекты и современные данные доказательной медицины.

Справочник поликлинического врача №06 2019 - Применение статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени: плейотропные эффекты и современные данные доказательной медицины.

Для цитированияСкрыть список
М.В. Леонова . Применение статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени: плейотропные эффекты и современные данные доказательной медицины. . Справочник поликлинического врача. 2019; 06: 

Применение статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени: плейотропные эффекты и современные данные доказательной медицины. Обзор доказательной базы

Эффективность применения статинов при первичной и вторичной профилактике атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и смертности доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [1, 2]. Однако назначение статинов пациентам с хроническими заболеваниями печени нередко вызывает беспокойство врачей, что снижает частоту их применения из-за возможного лекарственного повреждения печени.

Токсичность статинов на печень является редким явлением [3], что подтверждено данными метаанализа 13 крупных РКИ.
2004 г.
49 390 пациентов с дислипидемией, принимавших статины в низких и средних дозах для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты: доля пациентов с нарушениями функции печени была низкой в группе статинов (1,14% против 1,05% на плацебо), и риск развития гепатотоксичности на фоне применения статинов не получил статистической значимости [4].

Декларация целевой группы по изучению безопасности статинов
Национальной липидной ассоциации США (National Lipid Association) 2014 г. гласит:
• повышение уровня трансаминаз на фоне терапии статинами не связано
с повреждением печени (гепатотоксичностью);
• применение статинов не сопровождается прогрессированием хронических заболеваний печени;
• статины могут применяться при компенсированном циррозе и неалкогольной жировой болезни печени – НАЖБП (стеатогепатозе);
• статины остаются противопоказаны только в случаях острого поражения печени [3].


Механизмы плейотропных эффектов
статинов на печень
Экспериментальные исследования статинов in vitro и in vivo показали:
• благоприятное влияние на функцию эндотелия сосудов, ангиогенез;
• снижение прогрессирования портальной гипертензии;
• защитное действие при фиброзе печени.

Статины оказывают влияние на:
• Kruppel-подобный фактор 2 – ключевой компонент эндотелия печени, играющий важную роль в фиброзе и эндотелиальной дисфункции [5];
• эндотелиальную NO-синтазу (eNOS);
• тромбомодулин;
• C-натрийуретический пептид.

Подтвержденные эффекты для симвастатина, аторвастатина, ловастатина, флувастатина [6]
Статины: • дезактивируют звездчатые клетки печени; • активируют синусоидальные эндотелиальные клетки печени; • способствуют вазопротекции; • ингибируют образование коллагена; • ингибируют пролиферацию миофибробластов, обеспечивая гепатопротекцию.

Статины и НАЖБП
Существует опасение, что у пациентов с НАЖБП или неалкогольным стеатогепатитом и гиперлипидемией, которых лечат статинами, может развиться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке или дальнейшее увеличение уже повышенных ферментов печени из-за возможного повреждения печени. Безопасность статинов при НАЖБП рассматривалась в многочисленных исследованиях. Влияние статинов на развитие и прогрессирование заболевания изучалось из-за связи НАЖБП с метаболическим синдромом и дислипидемией. Показано, что: • статины замедляют прогрессирование и развитие неалкогольного стеатогепатита; • терапия статинами способствует уменьшению стеатоза печени за счет снижения уровня ЛПНП, активации γ-PPAR-рецепторов и α-окисления и последующего подавления активности провоспалительных медиаторов.

Доказательная база

Роттердамское исследование: распространенность НАЖБП у пациентов, принимающих статины, в сравнении с неиспользованием (n=2578)
Результат: прием статинов не связан с повышенной распространенностью стеатоза печени. При более длительном применении (более 2 лет) распространенность стеатоза печени достоверно снижалась, особенно в группе пациентов с повышенным индексом массы тела [7].

Когортное исследование. Связь с повреждением печени и риском развития стеатогепатита (n=1201)
Получали статины 108 пациентов. До исследования: биопсия печени по подозрению на неалкогольный стеатогепатит [8]. Был проведен ретроспективный анализ «случай–контроль» для 100 пациентов статиновой группы и 100 пациентов контрольной группы.
Проведена корректировка по:
возрасту;
полу;
индексу массы тела;
наличию диабета;
наличию генетических факторов риска.
Результат: применение статинов показало защитный эффект и связано со сниженным риском развития стеатоза, стеатогепатита и фиброза стадии F2–F4.

1-й Кокрейновский метаанализ клинических исследований (до 2013 г.) у пациентов с НАЖБП и стеатогепатитом: полезные и вредные эффекты статинов [9]
Два исследования с применением симвастатина (n=16) и аторвастатита (n=189).
Длительность: 12 мес. Результаты: выявлены снижение уровня аминотрансфераз (хотя не достигло статистической значимости), улучшение биохимических и ультразвуковых признаков НАЖБП, отсутствие значительного влияния на гистологию печени; не получено данных по влиянию на смертность.

Несколько исследований по влиянию статинов на липидный профиль и трансаминазы у пациентов с НАЖБП [10]
Длительность: 6–12 мес.
Результаты: хороший липидснижающий эффект; применение статинов не приводило к повышению уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза – АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ, γ-глутамилтрансфераза); результаты биопсии печени показали достоверное снижение признаков НАЖБП.

Два небольших пилотных исследования по эффективности розувастатина (n=19) и питавастатина (n=20) [11, 12]
Диагноз: дислипидемиея + неалкогольный стеатогепатит.
Критерии включения: диагноз, подтвержденный биопсией печени.
1. Длительность: 24 мес.
Результаты: прием розувастатина 2,5 мг/сут достоверно снижал показатели липидограммы и уровень трансаминаз. Улучшение показателей активности НАЖБП и стадии фиброза наблюдалось у 33,3% пациентов [11].
2. Длительность: 12 мес.
Результаты: лечение питавастатином 2 мг/сут достоверно снижало уровень липидов и трансаминаз. Показатель активности НАЖБП и стадия фиброза существенно не изменились во всей группе, но они улучшились у 54 из 42% пациентов соответственно [12].

Post-hoc-анализ трех РКИ с применением аторвастатина в дозе до 80 мг/сут (n>11 тыс.)
Диагноз: НАЖБП.
Результаты: получены данные о благоприятном влиянии на течение НАЖБП и стеатогепатита в виде нормализации ферментов печени и улучшения ультразвуковых признаков [13].
Лечение статинами снизило вдвое заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени на фоне терапии статинами и на 2/3 сердечно-сосудистые исходы по сравнению с пациентами с НАЖБП, которые не принимали статины из-за неоправданного страха повреждения печени.
При исследовании биопсии почти у 500 пациентов выявлено, что лечение статинами оказывало защитное действие при стеатозе, стеатогепатите и фиброзе.

Метаанализ 6 клинических и когортных наблюдательных исследований по оценке влияния статинов на гистологическую картину (n=111) [14]
Диагноз: НАЖБП и стеатогепатит.
Контроль: биопсия печени в динамике.
Оценивали: степень и активность стеатоза; стадию фиброза; липидный профиль (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, липопротеиды высокой плоскости, трансаминазы АЛТ и АСТ).
Длительность: 12 мес.
Результаты и выводы: использование статинов может снизить степень стеатогепатита, но не стадию фиброза при НАЖБП. При сравнении гистологических параметров до и после лечения обнаружено значительное изменение маркеров стеатоза (р=0,013) и стеатогепатита (р=0,004), что сопровождалось значимым снижением атерогенных липопротеидов и ферментов печени (р<0,001).

Статины и цирроз печени
Накапливается все больше клинических данных о том, что статины могут обеспечивать определенный защитный эффект не только от фиброзного стеатогепатита, но также от развития цирроза и связанных с ним осложнений, таких как прогрессирование портальной гипертензии, печеночная декомпенсация и гепатоцеллюлярная карцинома.


Крупный метаанализ из 10 исследований (1 РКИ и 9 наблюдательных исследований) [15]
259 453 пациента с хроническими заболеваниями печени: 54 441 – принимали статины, 205 012 – не принимали статины.
Результаты: риск прогрессирования фиброза печени на фоне приема статинов снижен на 51%, а на фоне вирусного гепатита С – на 44%. В трех исследованиях изучалась частота развития печеночной декомпенсации при циррозе: абсолютная частота снизилась в 3 раза у принимавших статины (1,6% против 4,8%), и снижение относительного риска (ОР) составило 46%. Кроме того, в 4 исследованиях прослежена связь приема статинов со смертностью среди пациентов с хроническими заболеваниями печени, и выявлено значимое снижение риска смерти на 37% (р=0,63; р=0,01).

Метаанализ из 13 исследований (3 РКИ и 10 когортных исследований по оценке влияния статинов на развитие цирроза печени и связанных с ним осложнений у пациентов с циррозом и без) [16]
21 058 взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени. В общей группе 46% пациентов получали терапию статинами.
Результаты
Группа без цирроза: применение статинов связано с меньшим риском развития цирроза или прогрессирования фиброза.
Группа с циррозом: на фоне терапии статинами отмечено значимое снижение риска прогрессирования цирроза и развития печеночной декомпенсации на 46% и риска смертности – на 46%.
В трех РКИ проведен анализ связи применения статинов с развитием варикозного кровотечения или прогрессирования портальной гипертензии и получен более низкий риск этих осложнений.
Специальный метаанализ 10 исследований по оценке эффективности применения статинов при циррозе, обусловленного вирусом (n=123 445) [17]
Диагноз: хронический вирусный гепатит.
Результаты: использование статинов сопровождалось статистически значимым снижением на 51% риска вирусного цирроза, а также снижением риска декомпенсации цирроза на 51%.

Эффект влияния статинов на портальную гипертензию у пациентов с циррозом печени изучался в отдельных исследованиях.
Показано, что статины могут значительно улучшить портальную гемодинамику за счет снижения внутрипеченочной резистентности, градиента печеночного венозного давления и улучшения перфузии печени у пациентов с циррозом печени.
Почему статины?
Основные факторы, приводящие к портальной гипертензии:
• Изменения внутрипеченочной микроциркуляции.
• Повышенное внутрипеченочное сосудистое сопротивление.

Оксид азота (NO) – основной модулятор тонуса сосудов в печени и висцеральной области; снижение его продукции в синусоидальных эндотелиальных клетках оказывает провоспалительное и профибротическое действие на печень. В отличие от других препаратов с вазодилатирующими эффектами статины воздействуют на дисфункцию внутрипеченочного эндотелия и увеличивают локальную доставку NO без системной вазодилатации.

Двойное слепое РКИ по применению симвастатитна у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией (n=55) [18]
Диагноз (критерии отбора): цирроз печени и портальная гипертензия (градиент печеночного венозного давления ≥12 мм рт. ст.).
Дозировка: 20–40 мг/сут.
Длительность: 1 мес.
Результаты: применение статинов приводило к достоверному снижению величины градиента печеночного венозного давления на 8,3%, причем как у пациентов, которые получали β-адреноблокаторы (β-АБ), так и у не получавших β-АБ.

РКИ по длительному лечению статинами (n=34) [19]
Диагноз: тяжелая портальная гипертензия.
Длительность: 3 мес.
Препарат/дозировка: симвастатин 40 мг/сут.
Результаты: в группе пациентов, получавших препарат, отмечалось клинически значимое снижение величины градиента печеночного венозного давления на 8,3%,
и у 55% пациентов градиент снизился до нормального значения (≤12 мм рт. ст.).
Клинически значимый эффект наблюдался даже
у пациентов с предшествующими эпизодами кровотечения из варикозного расширения вен.

Многоцентровое РКИ по возможности предотвращения повторных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода на фоне применения симвастатина [20]
158 пациентов с циррозом получали профилактику повторных кровотечений β-АБ.
Длительность: 24 мес
Результаты: несмотря на сопоставимую частоту повторных кровотечений (35% в группе симвастатина
и 28% в группе плацебо), выживаемость пациентов
была выше на терапии статином: смертность в группе
со статином составила 9%, тогда как в группе β-АБ – 22%.

Пилотное исследование с применением аторвастатина у пациентов с циррозом и портальной гипертензией [21]
23 пациента с циррозом и портальной гипертензией.
1-я группа: пропранолол 40 мг/сут.
2-я группа: аторвастатин 20 мг/сут + пропранолол.
Длительность: 1 мес.
Результаты: через 1 мес у пациентов во 2-й группе отмечалось более выраженное снижение величины градиента печеночного венозного давления по сравнению с 1-й группой, при этом нормализация величины градиента определялась у 63,6 и 33,3% пациентов в группах соответственно.
В ходе дальнейшего наблюдения в течение 1 года частота повторных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода также была меньшей
у пациентов в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (36,3% против 41,7%).

Статины и гепатоцеллюлярная карцинома
Защитное действие статинов на прогрессирование НАЖБП распространяется также и против гепатоцеллюлярной карциномы – главного неблагоприятного исхода НАЖБП.

Крупное эпидемиологическое когортное исследование в Тайване: исследование потенциального риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [22]
18 080 пациентов с НАЖБП без цирроза.
Длительность: с 1998 по 2012 г. (Национальная база данных медицинского страхования).
Результаты: при средней продолжительности наблюдения 6,3 года
в когорте расчеты 10-летней совокупной частоты развития карциномы показали 2,73%.
Статины применялись у 35% пациентов с НАЖБП и в этой группе отмечался наименьший риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с пациентами, не получавшими терапию статинами.

Когортное исследование в Северной Корее (n=514 866) [23]
Были отобраны:
• 1642 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой
• 8210 пациентов группы контроля
Длительность: в среднем 7,5 года.
Результаты: статины использовались в 6,8% случаев, скорректированный ОР развития гепатоцеллюлярной карциномы был низким и составил 0,44.

Объединенный метаанализ 10 исследований (7 наблюдательных
и 3 РКИ) по оценке влияния терапии статинами на риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (n=1 459 417) [24]
Результаты: в группе пациентов, принимавших статины, скорректированный риск развития карциномы был существенно снижен и составил ОР 0,63 (р=0,01), в том числе по наблюдательным исследованиям – ОР 0,60 (р=0,01) и по РКИ – ОР 0,95 (статистически недостоверно).

На основе стратифицированного анализа по национальности доказано, что использование статинов связано со значительным снижением риска карциномы как в исследованиях азиатской популяции (на 48%), так и в популяции западных стран (на 33%).

Выводы
Структура использования статинов у пациентов с хроническими заболеваниями печени в последние годы меняется, что обусловлено новыми данными доклинических и клинических исследований. Первоначально статины считались вредными препаратами для печени, но современные данные свидетельствуют о том, что они могут оказывать положительное влияние на некоторые заболевания печени, а также потенциально – положительное защитное влияние на прогрессию и осложнения цирроза печени.
Все приведенные выше данные свидетельствуют о том, что статины можно безопасно использовать для лечения гиперлипидемии у пациентов с НАЖБП. Риск серьезных повреждений печени от статинов довольно редок, и пациенты с НАЖБП и гиперлипидемией не подвержены повышенному риску гепатотоксичности статинов. Поэтому наличие НАЖБП или неалкогольного стеатогепатита не должно удерживать врачей от использования статинов у пациентов с гиперлипидемией.

Помните! Декомпенсированный цирроз или острая печеночная недостаточность – противопоказания к использованию статинов [25].
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 49
Предыдущая статьяИнсульт и депрессия. Как помочь пациенту?
Следующая статьяИзменения органа зрения, кожи и слизистых оболочек при заболеваниях почек и мочевых путей

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир