Алгоритм назначения статинов

Справочник поликлинического врача №07 2008 - Алгоритм назначения статинов

Номера страниц в выпуске:8-14
Для цитированияСкрыть список
Д.А.Затейщиков . Алгоритм назначения статинов. Справочник поликлинического врача. 2008; 07: 8-14

В настоящее время в развитых странах у кардиологов не осталось сомнений в целесообразности назначения статинов самому широкому кругу больных и лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых эпизодов. Действительно, в последние годы опубликованы данные сразу нескольких очень больших исследований, которые однозначно говорят о снижении смертности (как сердечно-сосудистой, так и общей) на фоне лечения этими лекарствами. Кроме того, у препаратов этого класса описано много дополнительных эффектов, которые могут использоваться самостоятельно. Это, например, значимое антиишемическое действие, наблюдаемое при длительном приеме статинов. Противовоспалительные эффекты этих лекарств столь велики, что  появились попытки лечить с их помощью, например, ревматоидный артрит. Есть сообщения о клинической эффективности статинов при демиелинизирующих заболеваниях.
В то же время, несмотря на широкое применение статинов, целевые уровни липидов (прежде всего атерогенных фракций) достигаются далеко не всегда. Одновременно, с коррекцией именно этого фактора риска связывается снижение осложнений коронарного атеросклероза. Попытки комбинировать статины с другими гиполипидемическими препаратами не  всегда удачны, так как могут приводить к развитию выраженных побочных эффектов (как это было в случае с церивастатином, который в комбинации с фибратами привел к большому количеству случаев рабдомиолиза). Есть данные о совместном использовании статинов и никотиновой кислоты. Однако сама никотиновая кислота обладает весьма широким спектром побочных эффектов.
В настоящей статье мы рассмотрим те аргументы, которые позволяют принять решение о назначении статина, выбрать конкретный препарат и его дозировку.

Можно ли остановить атерогенез?
Один из основных вопросов, задаваемых врачу больным, у которого выявлен атеросклероз, – можно ли заставить этот процесс повернуть вспять? До последнего времени это оставалось лишь мечтой. В лучшем случае речь шла о замедлении процесса атерогенеза.

Исследование REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
В этом исследовании было сопоставлено действие 40 мг правастатина и 80 мг аторвастатина в сутки на динамику атеросклеротического поражения коронарного русла по изменению объема коронарной атеромы на фоне лечения (Nissen 2004). Из 2163 скринированных больных были рандомизированы и получили исследуемый препарат 654 пациента. Из них 502 больным удалось выполнить внутрисосудистое ультразвуковое исследование (УЗИ) удовлетворительного качества исходно и через 18 мес терапии исследуемыми препаратами, при этом 249 вошли в группу лечения правастатином и  253 – в группу лечения аторвастатином.  Начальный  уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в обеих группах составил 150,2 мг/дл (3,89 моль/л).  На фоне правастатина уровень ЛПНП снизился до 110 мг/дл (2,85 ммоль/л), а  на фоне аторвастатина  до 79 мг/дл (2,09 ммоль/л). Достоверность различий в динамике липидов оказалась высокодостоверной (р<0,001). Различным оказалось и действие на уровень С-реактивного белка (СРБ). На фоне правастатина уровень СРБ снизился на 5,2%, а на фоне  аторвастатина – на 36,4% (р<0,001).
Степень изменения объема атеромы была достоверно меньшей на фоне лечения аторвастатином (р=0,02). На фоне правастатина атеросклеротическое поражение продолжало прогрессировать (на 2,7%, р=0,001), тогда как за то же время в группе аторвастатина атеросклеротическое повреждение не прогрессировало. Итак, применение максимальной дозы аторвастатина способно практически остановить развитие атеросклеротического поражения коронарного русла.

Исследование METEOR (Measu-ring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin)
Исследование METEOR было посвящено изучению возможности с помощью розувастатина воздействовать на атеросклеротическое субклиническое поражение сонных артерий (толщина комплекса интима–медиа от 1,2 до 3,5 мм) у пациентов, имеющих десятилетний  суммарный риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого события менее 10%. Всего в исследование было включено 984 больных, в том числе 702 в группу получавших 40 мг розувастатина ежедневно и 282 – в группу плацебо. Через 2 года наблюдения была достигнута существенная разница: в группе получавших розувастатин атеросклероз сонных артерий практически не прогрессировал, а в некоторых сегментах (с максимальной толщиной интимы–медии в общей сонной артерии) отмечено достоверное обратное развитие атеросклероза. В группе же плацебо наблюдалось  значимое прогрессирование атеросклероза.  Несмотря на применение относительно большой дозы розувастатина – 40 мг – переносимость препарата оказалась весьма хорошей и не отличалась от группы плацебо (Crouse, 2007).

Исследование ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) – регрессия коронарного атеросклероза возможна!
До настоящего времени самые впечатляющие результаты получены в исследовании ASTEROID. В нем изучалось влияние розувастатина на течение атеросклероза коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) с использованием внутрисосудистого УЗИ и количественной коронарной ангиографии. Количественная ангиография, использованная в значительном количестве «старых» исследований, имеет ряд ограничений, главное из которых – отсутствие информации о строении стенки сосуда. Это влечет за собой возможность ошибочных суждений, поскольку все расчеты основаны на измерении внутреннего диаметра артерии и степени его сужения. При этом полностью теряется информация, касающаяся тех бляшек, которые растут экстравазально. Внутрисосудистое УЗИ позволяет рассмотреть структуру стенки сосуда и сделать его поперечный ультразвуковой «срез».
Целью исследования была оценка динамики объема атеросклеротического поражения коронарных артерий на фоне лечения 40 мг розувастатина ежедневно. У больных при этом не должно было быть показаний для хирургической коррекции коронарного атеросклероза. Следует отметить, что исследование было спланировано и началось еще до публикации данных исследования COURAGE, в котором было продемонстрировано, что выживаемость больных после ангиопластики не зависит от факта проведения ангиопластики, если больной лечится в соответствие с рекомендациями. По-видимому, если бы это исследование планировалось сегодня, показания к включению в него были бы более широкими. В проекте ASTEROID с помощью внутрисосудистого  УЗИ изучена динамика процесса на протяжении 104 нед наблюдения у 349 больных, а у 292 из них удалось провести также количественную ангиографию. Последняя выполнялась для того, чтобы результаты этого исследования могли бы быть сопоставлены со «старыми» проектами. В результате уменьшение абсолютного объема бляшки отмечено у 78% больных. Это произошло на фоне выраженного снижения уровня холестерина ЛПНП (на 53%) и значительного повышения холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – на 15%. Аналогичные данные были получены и при оценке с помощью количественной ангиографии. Если построить график зависимости степени изменения бляшки от достигнутого уровня ЛПНП, то окажется, что для остановки атерогенеза следует достигать уровня этого показателя не выше 1,8 ммоль/л.  Если же мы хотим развернуть процесс вспять, то снижать уровень ЛПНП надо до 1,6 ммоль/л, как это было сделано в исследовании ASTEROID (Nissen, 2006).

Концепция «чем ниже, тем лучше»
В июле 2004 г. в журнале Circulation (Grundy 2004) были опубликованы поправки к третьему сообщению Национальной образовательной программы США по снижению холестерина. На основании опубликованных в последнее время исследований было принято решение существенно ужесточить требования к уровню ЛПНП в крови.
Предложено выделить четыре группы риска в отношении развития коронарной смерти в течение ближайших 10 лет. К группе высокого риска отнесены состояния, соответствующие риску инфаркта или коронарной смерти более чем в 20% случаев за последующие 10 лет. Это наличие ИБС и инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, процедуры реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование  или ангиопластика), признаки значимой ишемии миокарда. Кроме того, к такому риску ведет наличие у больного так называемых эквивалентов ИБС по риску. Это клинически значимый некоронарный атеросклероз, диабет или сочетание факторов риска, при которых риск более 20%. 
У этой группы уровень ЛПНП должен быть ниже 100 мг/дл. Однако существуют данные, что такой целью может быть снижение ЛПНП ниже 70 мг/дл, особенно у больных с очень высоким риском (перенесших острый коронарный синдром). Если ЛПНП у этих больных больше либо равен 100 мг/дл, одновременно с изменением образа жизни требуется назначение гиполипидемической терапии. Если же исходный уровень ЛПНП меньше 100 мг/дл, существуют доказательства того, что терапия статинами также показана. Высокий уровень триглицеридов или низкий уровень ЛПВП является показанием для дополнительного назначения фибратов или никотиновой кислоты. При этом если уровень триглицеридов выше 200 мг/дл, то одной из целей терапии является достижение уровня атерогенных фракций холестерина (холестерин всех фракций, за исключением ЛПВП)  менее 130 мг/дл (на 30 мг/дл выше целевого уровня ЛПНП).
Следующая градация – высокий-промежуточный риск – сочетание 2   факторов риска и более, при которых  инфаркт миокарда или коронарная смерть встречается с частотой 10–20% за последующие 10 лет.
К такому риску приводит сочетание курения, повышение артериального давления (АД) более 140/90 мм рт. ст., потребность в гипотензивной терапии, низкий уровень ЛПВП (<40 мг/дл), отягощенная наследственность (преждевременная манифестация ИБС у родственников первой линии родства – ранее 55 лет у мужчин и  ранее 65 лет у женщин), возраст (мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет).
Риск на основании этих факторов рассчитывается при помощи специальных программ-калькуляторов (в Интернете такой калькулятор находится по адресу www.nhlbi.gov/guidelines/cholesterol).
Промежуточный риск – сочетание двух факторов риска и более, при которых рассчитанный с помощью калькулятора 10-летний риск менее 10%.
В случае, когда в группах высокого и промежуточного риска гиполипидемические препараты применяются, уровень ЛПНП должен снижаться по крайней мере на 30–40%.
Важно, чтобы всем больным проводилась также активная коррекция образа жизни и терапия, направленная на снижение массы тела в случае ожирения, лечение метаболического синдрома, увеличение физической активности, снижение повышенного уровня триглицеридов или повышения сниженного уровня ЛПВП.
Наконец, в случае если у человека имеется 1 фактор риска или таких факторов вообще нет, рассчитывать риск ИБС не следует, такие больные относятся к группе низкого риска.
Европейские рекомендации и рекомендации, созданные в нашей стране, основываются не на расчете риска осложнений коронарного атеросклероза, а используют представления о суммарном риске сердечно-сосудистых заболеваний, к которому, прежде всего в дополнение к коронарному, относится риск инсульта. В Европейских рекомендациях целевые уровни липидов аналогичных тем, которые используются в США (Graham, 2007).

Что важнее – выраженное снижение уровня холестерина или выраженная блокада метаболизма мевалоновой кислоты?
Значительное количество эффектов статинов, не связанных со снижением атерогенных липопротеинов, заставляет всерьез обсуждать вопрос о том, что важнее – действие на синтез холестерина или другие последствия блокады метаболизма мевалоновой кислоты.
Наибольшее внимание привлекает противовоспалительное действие статинов. Участие реакций воспаления в атерогенезе на сегодняшний день считается доказанным. Выявлено, что прогноз при атеросклеротическом поражении различной локализации можно в значительной степени уточнить, измеряя уровень  маркеров воспаления в системном кровотоке. Наиболее часто для этого используют измерение СРБ с помощью высокочувствительной методики. На основании данных крупных эпидемиологических исследований уровень СРБ  предложено разделить на три диапазона: низкий – менее 1,0 мг/л, средний – 1,0–3,0 мг/л и высокий – более 3,0 мг/л. В то же время, если уровень СРБ превышает 10 мг/л, это свидетельствует о наличии причин для системной воспалительной реакции, такой как инфекция, травма и т.п. Для оценки риска атеросклероза этот анализ следует повторить через 2 нед после купирования этих состояний.
СРБ – негликозилированный  белок мол. массой 118 000 Да, состоящий из 5 симметричных нековалентно связанных протомеров. Ген СРБ картирован в 1-й хромосоме. Основным регулятором синтеза СРБ считается интерлейкин-6; показано, однако, и влияние фактора некроза опухоли и интерлейкина-1. Найдено, что стимулом, провоцирующим синтез СРБ, могут быть окисленные липопротеины. До недавнего времени считалось, что СРБ синтезируется гепатоцитами, однако в последнее время обнаружено, что он может синтезироваться и в атеросклеротических бляшках, в первую очередь в гладкомышечных клетках и моноцитах. Кроме того, этот белок может  синтезироваться в почках, нервной ткани и альвеолярных макрофагах.
В последнее время появились сведения, что СРБ не только маркер воспалительного процесса при атеросклерозе, но и сам является активным участником атеротромбоза.
Воздействие СРБ на клетки эндотелия приводит к снижению активности эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшению синтеза простациклина, увеличению продукции ингибитора активатора плазминогена первого типа, эндотелина-1, интерлейкинов-6 и -8, некоторых молекул клеточной адгезии, провоцирующих миграцию макрофагов в субэндотелиальный слой.
Потенциально проатерогенное действие СРБ на гладкомышечные клетки проявляется в ускорении их пролиферации, в  увеличении экспрессии рецепторов первого типа к ангиотензину, увеличении уровня индуцибельной NO-синтетазы. Последняя синтезирует оксид азота, расходуемый в основном на образование весьма агрессивного радикала – пероксинитрита.
Наконец, макрофаги под действием СРБ более активно продуцируют свободные радикалы, цитокины (интерлейкин-1 и -6, фактор некроза опухолей), тканевый фактор и т.п. (Jialal, 2004).
Итак, все перечисленные наблюдения свидетельствуют, что СРБ не только маркер повышенного риска вследствие развития воспаления в стенке сосуда, но и непосредственный участник процессов атерогенеза. Поэтому снижение его уровня – одна из ключевых целей патогенетического лечения атеротромбоза.
К настоящему времени опубликовано несколько работ по сопоставлению действия разных режимов приема статинов на уровень СРБ. У 110 больных в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сопоставили интенсивную гиполипидемическую терапию аторвастатином (доза 10–80 мг) и целевым уровнем снижения ЛПНП ниже 2,1 ммоль/л с менее интенсивной гиполипидемической терапией ловастатином в дозе 5–10 мг и целевым уровнем ЛПНП ниже 3,4 ммоль/л. В группе интенсивной терапии было достигнуто достоверное снижение СРБ (с 2,6 до 1,7 мг/л, р=0,002), тогда как в группе менее интенсивной терапии подобные результаты не получены. Другими словами, между действием на липиды и на маркеры воспаления у статинов существует параллелизм.

Исследование PROVE-IT – TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)
В исследовании также было сопоставлено действие аторвастатина (80 мг) для более интенсивного снижения уровня ЛПНП до 70 мг/дл (1,81 ммоль/л)  и правастатина (40 мг), приводящего к «стандартному» снижению ЛПНП менее чем 100 мг/дл (2,59 ммоль/л)  (Cannon, 2004).
В исследование было рандомизировано 4162 больных – мужчин и женщин в старше 18 лет, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома (как с подъемом сегмента ST, так и без него) либо перенесших эпизод нестабильной стенокардии высокого риска в течение 10 дней до включения. Уровень общего холестерина (ОХ) не должен был быть выше 240 мг/дл (6,21 ммоль/л), если больные не получали статины до того. Если ранее больные получали статины, уровень ОХ не должен был превышать 200 мг/дл (5,18 ммоль/л). В исследование не включались больные, получавшие ранее статины в дозе 80 мг, а также те пациенты, которые получали лекарства, метаболизируемые цитохромом Р-450-3А4.
В группу лечения правастатином было включено 2063 больных, а в группу аторвастатина – 2099. Группы были полностью сопоставимы по всем основным клиническим характеристикам,  за исключением частоты встречаемости периферического атеросклероза, который чаще отмечался среди больных, включенных в группу правастатина (р=0,03).  Кроме того, в этом же исследовании изучалась эффективность месячного курса антибактериального препарата гатифлоксацина (результаты этой части протокола пока не опубликованы). Срок наблюдения составил от 18 до 36 мес (в среднем 24 мес). После того как было зафиксировано 925 конечных точек, исследование было остановлено.
Фиксировали смерть от любых причин, инфаркт миокарда, документированную нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации, реваскуляризацию (ангиопластику или аортокоронарное шунтирование), проведенную позднее чем через 30 дней после рандомизации, и инсульт.
Достоверное различие в уровне ЛППН отмечалось уже с  30-го дня лечения. На фоне правастатина средний уровень ЛПНП был равен 95 мг/дл (2,46 ммоль/л), а в группе больных, леченных аторвастатином, – 62 мг/дл (1,60 ммоль/л). Различия между группами по степени снижения ЛПНП оказались высокодостоверными (р<0,001). У больных, ранее получавших статины, на фоне правастатина дополнительного снижения ЛПНП не отмечено, тогда как на фоне аторвастатина уровень ЛПНП снизился еще на 32%. Среди больных, ранее не принимавших статины, при лечении правастатином уровень ЛПНП снизился на 22%, а на фоне аторвастатина – на 51%. В то же время уровень холестерина ЛПВП достоверно больше увеличился в группе леченных правастатином по сравнению с группой аторвастатина (8,1% против 6,5%, р<0,001).
Высокодостоверными оказались и различия в степени снижения СРБ, хотя его значения достоверно снизились в обеих группах. Однако на фоне правастатина его уровень оказался равным 2,1 мг/л, тогда как на фоне аторвастатина –  1,3 мг/л. Исходный его уровень при этом составил  12,3 мг/л  в обеих группах.
Основной  результат исследования – меньшая на 16% (р=0,005) частота развития конечных точек на фоне приема аторвастатина. В течение 2 лет наблюдения в группе пациентов, леченных правастатином, частота развития неблагоприятных исходов составила 26,3%, а в группе леченных аторвастатином – 22,4%.  Различия между группами стали отмечаться на 30-й день лечения и сохранялись на всем протяжении исследования.
На фоне лечения аторвастатином достоверно меньшей оказалась частота развития нестабильной стенокардии, требовавшей госпитализации (29% снижения риска, р=0,02), необходимость  в проведении реваскуляризации (14% снижения риска, р=0,04). Снижение риска (однако статистически незначимое) отмечалось и в отношении риска смерти от любых причин (28% снижения риска, р=0,07), и суммарной конечной точки – смерть плюс инфаркт миокарда – 18% снижения риска, р=0,06. Инсульт в обеих группах встречался редко, и значимой разницы получено не было. 
Преимущества аторвастатина наиболее явными оказались у больных с исходным уровнем ЛПНП более 125 мг/дл (34% снижения риска) по сравнению с пациентами, у которых исходный уровень ЛПНП был меньшим – 125 мг/дл (7% снижения риска). Эта разница  оказалась достоверной (р=0,02).  Значимой была разница между больными, получавшими до рандомизации статины и не получавшими их. Более выраженным было преимущество аторвастатина у больных, ранее   не получавших статины.
До последнего времени оставался открытым вопрос, имеет ли смысл назначение статинов тем людям, у которых нет признаков ИБС, уровень атерогенных фракций липидов нормальный, но имеются повышенные показатели СРБ. Компания "АстраЗенека" 31 марта 2008 г. объявила о досрочном прекращении исследования JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin).  Исследование было остановлено в связи с «определенной очевидностью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди больных, получавших розувастатин по сравнению с плацебо».
Исследование JUPITER имело своей целью изучение возможности осуществления с помощью розувастатина первичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди лиц, имеющих признак внутрисосудистого воспаления – повышенный уровень СРБ более 2 мг/л. Всего в исследование было включено 17 802 человека, разделенных на две группы – получавших плацебо и 20 мг розувастатина. Наблюдение предполагалось осуществлять в течение 4 лет, однако достоверный результат был достигнут существенно раньше. Подробности этого исследования будут опубликованы осенью 2008 г. Однако уже сегодня можно сказать, что получено серьезное подтверждение двух важных моментов. Во-первых, необходимо повсеместно внедрять количественное измерение СРБ с использованием высокочувствительных методик, а, во-вторых, показанием для назначения статина (розувастатина) может быть изолированное повышение этого показателя.

Розувастатин – наиболее эффективный статин
Розувастатин – полностью синтетический препарат, разрешенный для клинического применения в 2003 г.
После однократного приема розувастатина  его максимальная концентрация отмечается примерно через 5 ч. Препарат имеет самый длительный период полувыведения – 19 ч. Это может быть связано с феноменом тонкокишечно-печеночной рециркуляции, продемонстрированной в эксперименте. Примерно 88% лекарства обратимо связано с белками плазмы крови, преимущественно альбумином.
На фармакокинетические характеристики розувастатина не влияет возраст, пол, время приема лекарства или сопутствующий прием пищи, а также наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности.
Показано, что 90% препарата выделяется с фекальными массами, а 10% с мочой. Метаболизируется лишь 10% розувастатина, его главный метаболит – N-десметилрозувастатин примерно в 2 раза менее активен, чем основное вещество. В отличие от остальных статинов розувастатин минимально взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р-450, в связи с чем вероятность взаимодействия со многими  лекарствами небольшая. При изучении ингибирующего влияния розувастатина на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 никакого взаимодействия не обнаружено. Лишь в отношении изофермента 2С9 обнаружено снижение его активности на 10%. При совместном назначении розувастатина с флюконазоном (мощным ингибитором изофермента 2С9) отмечено лишь небольшое увеличение концентрации розувастатина.
Клиническая эффективность розувастатина интенсивно изучается в большом количестве исследований. Программа этих исследований компанией-производителем названа GALAXY. В рамках этой программы исследуется действие розувастатина на липиды, маркеры воспаления, динамику атеросклеротического процесса и на так называемые фиксированные (или «твердые») конечные точки.  Программа исследований охватывает большую часть состояний, при которых применяются в настоящее время статины.
Исследование POLARIS: сопоставление эффективности и безопасности 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина
В этом сравнительном исследовании выборка из 871 больного из группы высокого риска осложнений атеросклероза и имевших повышенный уровень холестерина ЛПНП (4,1–6,5 ммоль/л) была рандомизирована на две группы. В первой назначался аторвастатин, начальная доза составила 40 мг, затем при необходимости она увеличивалась до 80 мг в сутки. Аналогично назначали и розувастатин: сначала 20 мг, затем при необходимости – 40 мг в сутки. Если же уровень ЛПНП снижался менее 1,3 ммоль/л, доза статина уменьшалась вдвое. Лечение продолжали 26 нед. Степень снижения ЛПНП на фоне применения розувастатина была достоверно большей – 56,7% против 52%, большим оказалось и количество больных, липиды которых достигли целевой  уровень – 80% против 72%; холестерин ЛПВП увеличился на 9,2% против 4,4%. При всем этом показатели безопасности на фоне обоих лекарств не различались (Leiter, 2007).

Исследование MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy)
В это открытое рандомизированное исследование был включен 3161 больной с гиперлипидемией (Schus-ter, 2004). Его целью было сопоставление эффективности снижения ЛПНП  на фоне розувастатина с аторвастатином и другими статинами. Главным критерием оценки эффективности было достижение целевого уровня ЛПНП. Первые 8 нед больные получали розувастатин (10 мг), или аторвастатин (10 или 20 мг), либо симвастатин (20 мг), либо правастатин (40 мг). Следующие 8 нед те больные, которые были рандомизированы в группу розувастатина, продолжили его прием. Пациентов, рандомизированных в группу аторвастатина (10 мг), переводили на прием розувастатина (10 мг) или оставляли на аторвастатине в той же дозе.
Испытуемых, принимавших аторвастатин в дозе 20 мг, на 8-й неделе либо оставляли на том же препарате в той же дозе, либо переводили на прием розувастатина в дозе 10 или 20 мг.
Аналогичным образом больных, принимавших симвастатин или правастатин, в половине случаев оставляли на исходном препарате, другую половину переводили на прием розувастатина в дозе 10 мг.
Результатом исследования явилась демонстрация существенного преимущества розувастатина по действию на липиды. Целевой уровень ЛННП на фоне 10 мг розувастатина достигался у 86% больных в сравнении с 80% на фоне 10 мг аторвастатина (р<0,05). При этом 10 мг розувастатина действовали так же эффективно, как и 20 мг аторвастатина. Степень снижения ЛПНП на фоне 10 мг розувастатина составила 47% и была больше, чем на фоне 10 мг (37%) и 20 мг (44%)  аторвастатина (р<0,001).  Достоверно большим оказался уровень ЛПВП на фоне розувастатина, чем на фоне аторвастатина. Преимущества розувастатина были выявлены и по отношению к другим статинам.
В настоящее время розувастатин рекомендовано использовать в дозировках от 5 до 40 мг в сутки. Эти дозировки снижают уровень ЛПНП на 40–60%, т.е. в значительно большей степени, чем аналогичные дозы других статинов. Кроме того, что очень важно, отмечается достоверное увеличение ЛПВП на 14% и снижение триглицеридов на 28%.
Еще одно, на этот раз наблюдательное, исследование было опубликовано в 2007 г. Из электронной базы данных больных отобрали те случаи, когда пациенту меняли статин предыдущей генерации на розувастатин.  Сопоставление проводили с теми больными, кому ранее назначенный статин меняли на симвастатин.  Таких «переключений» было обнаружено 277, из них на розувастатин – 155 и на симвастатин – 122. Пациенты оказались идентичными по исходным характеристикам и начальному уровню холестерина ЛПНП (146 мг/дл). «Переключение» на розувастатин привело к более выраженному снижению ЛПНП (на 18,4%), чем перевод на симвастатин (на 5,8%, р=0,0003). Эти закономерности сохранялись и для подгруппы лиц, ранее принимавших аторвастатин (Fox, 2007).

Действие розувастатина у больных с низким уровнем ЛПВП
Снижение уровня атерогенных фракций холестерина (прежде всего холестерина ЛПНП) крайне важная, однако не единственная цель лечения. У значительного числа больных уровень потенциально антиатерогенной фракции липопротеинов – ЛПВП – снижен.
На Европейском кардиологическом конгрессе в 2004 г. были объявлены результаты огромного популяционного исследования INTER-HEART. В этом исследовании было показано, что 9 потенциально модифицируемых факторов риска на 90% определяют риск развития инфаркта миокарда, при этом наиболее значимым является соотношение АпоВ/АпоА1. На втором месте по значимости стоит курение, затем диабет, гипертония, абдоминальный тип ожирения, психосоциальные факторы, количество потребляемых фруктов и овощей, гиподинамия и потребление алкоголя (Yusuf, 2004).
Тот факт, что наиболее значимым было именно отношение АпоВ – единственного белка, входящего в состав ЛПНП,  к АпоА1-апобелку ЛПВП, дополнительно указывает на особую значимость его уровня в крови.
Главный конкурент розувастатина – аторвастатин, весьма незначительно влияет на уровень ЛПВП. Более того, парадоксально, с увеличением дозировки аторвастатина степень изменения ЛПВП минимизируется.
Противоположным образом ведет себя розувастатин. В исследовании STELLAR (Jones, 2003)  продемонстрировано, что уже  на фоне 10 мг этого препарата появляются различия в действии на ЛПВП по сравнению с 10 мг аторвастатина. На фоне 20 мг эти различия становятся высокодостоверными.
На фоне 10 мг розувастатина отмечается снижение уровня АпоВ на 38%, увеличение АпоА1 на 5%, результирующее уменьшение отношения АпоВ/АпоА1 составляет 40%.
В уже цитированном исследовании ASTEROID были получены данные, указывающие, что на фоне 40 мг розувастатина степень прироста холестерина ЛПВП может достигать 15% (!).

Розувастатин у больных с гипертриглицеридемией
Препарат обладает достаточно выраженным гипотриглицеридемическим действием, доказанным у больных с исходным уровенем триглицеридов в диапазоне от 300 до 800 мг/дл (Hunninghake, 2004). На 156 таких больных в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что через 6 нед лечения отмечается значительное снижение триглицеридов на 37–40% с одновременным уменьшением холестерина всех атерогенных фракций на 42–51%. У этих же больных отмечалось и увеличение уровня ЛПВП на 6–18%.
Это выраженное преимущество розувастатина позволяет надеяться на то, что введение лекарства в клиническую практику существенно уменьшит потребность в комбинированной терапии статинами и фибратами.

Проблема безопасности статинов
Проблема безопасности лечения – ключевой вопрос применения любого лекарства. Однако особенную важность она приобретает при введении  в клиническую практику препарата, который будут принимать очень большие группы людей. Внимание к безопасности больного при применении статинов было привлечено, когда с рынка был снят церивастатин, бесконтрольное назначение которого привело к большому числу фатальных осложнений.
Появление нового лекарства из этого класса – розувастатина – возродило к жизни дискуссию о целесообразности регистрации нового лекарства, когда значительное количество статинов уже существует.
Не случайно поэтому препарат подвергался весьма тщательному изучению с точки зрения его безопасности. Одним из последствий этой проверки явилась некоторая задержка с выходом лекарства на рынок. В результате на сегодня можно смело утверждать, что при соблюдении дозировки и правил назначения препарата его применение по крайней мере так же безопасно, как и применение других статинов.
В последнее время получено большое количество новых данных, свидетельствующих в пользу того, что розувастатин является весьма безопасным лекарством.

Исследование CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure): данные по безопасности розувастатина
Исследование CORONA, спланированное таким образом, чтобы подтвердить или опровергнуть возможность применения статинов для повышения выживаемости пожилых больных с сердечной недостаточностью, показало отрицательный результат. В исследование было включено 5011 больных  c сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС и имевших на момент включения возраст более 60 лет. Кроме того, больные не должны были иметь определенных показаний для применения статинов. Слепым способом больные были разделены на две группы: 2514 больных получали 10 мг розувастатина, 2497 – плацебо. Остальное лечение проводили по усмотрению лечащих врачей согласно современным рекомендациям. Смертность больных с сердечной недостаточностью на фоне применения розувастатина не уменьшилась. В то же время частота развития инфарктов миокарда и инсультов в обеих группах оказалась неожиданно маленькой, а основной причиной смерти, очевидно, были фатальные аритмии у больных с выраженной сократительной недостаточностью. Частота госпитализаций по поводу ухудшения сердечной недостаточности и других кардиологических поводов была достоверно меньшей на фоне применения розувастатина. Наиболее волновавший всех вопрос, который в этом исследовании, пожалуй, стоял на первом месте, – это вопрос безопасности. Ранее многие кардиологи были уверены, что назначение статинов при сердечной недостаточности может привести к увеличению побочных эффектов из-за того, что многие органы (прежде всего печень и почки) скомпрометированы основным заболеванием. Исследование CORONA дает на этот вопрос однозначный ответ – назначение розувастатина у этой категории больных было так же безопасно, как и назначение плацебо. Более того, частота отмены лекарства из-за любого побочного действия в группе плацебо оказалась достоверно выше(!).
Таким образом, основной вывод исследования заключается в следующем:  при необходимости больному с сердечной недостаточностью может быть назначен розувастатин, для которого подтверждена высокая степень безопасности (Kjekshus, 2007).
Данные, указывающие на благоприятное соотношение эффективности и безопасности розувастатина, привели исследователей к идее попробовать назначить это лекарство тем больным, назначение которым других статинов привело к развитию побочных эффектов.  В исследование вошел 51 больной, у которого на фоне приема статинов развивалась миалгия или повышение уровня трансаминаз. Розувастатин этим больным назначался через день в средней дозе 5,6 мг. Такое лечение привело к снижению ЛПНП на 34,5%. У 14 (27,5%) больных  назначение розувастатина привело к возобновлению симптомов непереносимости статинов. Таким образом, назначение розувастатина через день является альтернативой для 2/3 больных, имеющих признаки непереносимости других статинов (Backes, 2008).

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 2683
Предыдущая статьяГиперкальциемия и гиперкальциемический криз
Следующая статьяПрименение нитратов у больных с ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир