Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике

Справочник поликлинического врача №07 2008 - Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике

Номера страниц в выпуске:19-23
Для цитированияСкрыть список
Т.Е.Морозова, Т.Б.Андрущишина . Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике. Справочник поликлинического врача. 2008; 07: 19-23

В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов – антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Первым представителем АРА II был саралазин – неселективный препарат, не получивший широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит – ЕХР3174) – первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь. К настоящему времени практически все разработанные «сартаны» зарегистрированы в нашей стране.
Воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
(РААС) впервые стало возможным благодаря созданию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокирующих переход ангиотензина I в ангиотензин II (АII). Однако позднее было установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), – это химазы, тканевый активатор плазминогена, эндопептидаза. Действие АРА II основано на торможении активности РААС на уровне ангиотензиновых рецепторов типа 1 (АТ1-рецепторы) посредством селективной блокады.
 В настоящее время наиболее изучены функции 3 типов рецепторов АII, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ1-рецепторы реализуются такие негативные эффекты АII, как вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. АРА II образуют с
АТ1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты А II, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-рецепторов, наоборот, ведет к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена-1.

Различия и сходство ИАПФ и АРА II
Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.
Принципиальные отличия заключаются в том, что для ИАПФ характерно подавление активности АПФ со снижением содержания А II и повышением уровней брадикинина и простагландинов в плазме крови, а АРА II дают альтернативный путь воздействия на РААС на рецепторном уровне. Длительное применение ИАПФ может также приводить к активации других путей образования А II, не связанных с АПФ. В результате ИАПФ не в состоянии полностью устранить эффекты А II, что может быть причиной их недостаточной эффективности. АРА II селективно воздействуют только на АТ1- рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты А II, не подавляя активности АТ2-рецепторов. Кроме того, они не влияют на систему брадикинина и других пептидов.
 Еще одно важное различие между ИАПФ и АРА II сводится к тому, что ИАПФ блокируют образование А II и тем самым ослабляют его как негативные, опосредуемые через АТ1-рецепторы, так и физиологические, опосредуемые через АТ2-рецепторы, эффекты. Напротив, АРА II, селективно блокируя АТ1-рецепторы, усиливают антипролиферацию и дополнительную вазодилатацию, косвенно стимулируя АТ2-рецепторы за счет повышения уровня А II в условиях блокады рецепторов типа 1. Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия АРА II связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные – со стимуляцией АТ2-рецепторов.
АРА II различаются между собой по химической структуре, фармакокинетическим характеристикам (по наличию или отсутствию активных метаболитов), по механизму связывания.

Группы АРА II по химической структуре

  •  Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан
  •  Небифениловые производные тетразола: телмисартан
  •  Небифениловые нететразолы: эпросартан
  •  Негетероциклические соединения: валсартан

Валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан являются активными лекарствами; кандесартан и лозартан становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Кроме того, у лозартана также есть активный метаболит ЕХР3174, который обладает более сильным и продолжительным действием.
По способности связываться с рецепторами АРА II разделяются на конкурентные и неконкурентные. В экспериментальных данных показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан являются конкурентными антагонистами АТ1 рецепторов. Это значит, что при повышении уровня А II в организме (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови – ОЦК) эти препараты теряют связь с рецепторами АТ1.
АРА II способны проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Церебропротективное действие АРА II, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, уровень которого в условиях блокады рецепторов АТ1 повышается. Способность проникать через гематоэнцефалический барьер связана с липофильными свойствами АРА II (наиболее липофильные – эпросартан, кандесартан).
Необходимо отметить уникальное и чрезвычайно важное с клинической точки зрения свойство лозартана, которое заключается в его способности увеличивать экскрецию мочевой кислоты и снижать уровень гиперурикемии. Гиперурикемия – частый симптом, который отмечается у больных артериальной гипертензией (АГ), кроме того, вторичная гиперурикемия и обострение подагры могут появляться на фоне приема диуретиков.
Первоначально АРА II разрабатывались как препараты для лечения больных АГ. Результаты большого количества контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что АРА II обладают примерно одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с тиазидными или тиазидоподобными диуретиками (гидрохлоротиазидом, индапамидом), которые не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II. Также потенцируют антигипертензивный эффект АРА II антагонисты кальция. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: АРА II + диуретик, АРА II + антагонист кальция.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (2007 г.) для лечения больных АГ целесообразно использовать пять групп препаратов: бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ИАПФ и АРА II. Как показали результаты длительных клинических исследований у больных АГ, АРА II по своей антигипертензивной эффективности не уступают другим антигипертензивным препаратам, в частности тиазидным диуретикам (25 мг гидрохлоротиазида в сутки), бета-адреноблокаторам (50–100 мг атенолола в сутки), антагонистам кальция (5–10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина ретард в сутки), ИАПФ (10–20 мг эналаприла или 10–40 мг лизиноприла в сутки) в сочетании с хорошим профилем безопасности. Частота развития нежелательных побочных реакций при приеме АРА II гораздо ниже, чем при приеме ИАПФ (1–2% против 10–30% соответственно).
Все АРА II при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают артериальное давление (АД) на протяжении 24 ч, что подтверждается результатами суточного мониторирования АД. Лозартан иногда приходится назначать 2 раза в сутки. Кандесартан обладает сверхдлительным антигипертензивным действием – до 36–48 ч. Максимальный антигипертензивный эффект АРА II достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии.
Долгосрочное использование АРА II у больных АГ оказывает благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней и реализует важную на сегодняшний день концепцию органопротекции. Так, при длительном применении они вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой при диабетической нефропатии; не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут также повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Клиническая значимость особенностей фармакодинамики АРА II, их возможные преимущества по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в частности с ИАПФ, продолжают изучаться в долгосрочных исследованиях у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доказательная база, позволившая расширить и уточнить показания для применения АРА II, к настоящему времени включает десятки крупномасштабных исследований. Доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с различными сопутствующими состояниями: ELITE [пожилые больные с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)], RENAAL (больные АГ в сочетании с сахарным диабетом), VALUE (АГ с высоким сердечно-сосудистым риском), CHARM и VALIANT (ХСН).
Одним из широко используемых сегодня в клинической практике и хорошо изученных АРА II является лозартан. Его эффективность и безопасность доказаны в большом количестве крупных рандомизированных клинических исследований у больных АГ в разных клинических ситуациях: и с различными факторами риска, с субклиническим поражением органов-мишеней, в частности с ГМЛЖ, у пациентов пожилого возраста с ХСН, при постинфарктном кардиосклерозе, при диабетической и недиабетической нефропатии.
Доказанное положительное влияние АРА II на сердечно-сосудистый риск и органопротективные свойства позволили в значительной степени пересмотреть отношение к данному классу препаратов и расширить круг клинических состояний, при которых они могут быть препаратами выбора.

Показания для предпочтительного назначения АРА II при АГ
• АГ с признаками ГМЛЖ;
• АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка;
• АГ в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза);
• АГ с признаками нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
• АГ у больных с постинфарктным кардиосклерозом;
• АГ у больных с пароксизмами мерцательной аритмии;
• АГ у больных с метаболическим синдромом;
• АГ у больных сахарным диабетом;
• АГ или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель);
• ХСН в составе комплексной терапии.

АРА II обладают высоким профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты, такие как слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота), в большинстве случаев не являются серьезными и, как правило, не требуют отмены препарата (по результатам крупных многоцентровых исследований отмена приема АРА II требуется в среднем у 2,3% пациентов). Сухой кашель при применении АРА II встречается лишь в 0,5–0,8% случаев. Гипотония после приема первой дозы для данной группы препаратов не характерна. Внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертонии.

Противопоказания  для назначения АРА II
Индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, детский возраст, беременность и грудное вскармливание, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий (стеноз артерии единственной функционирующей почки), первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии).

Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II являются препаратами выбора для лечения как неосложненной АГ, так и АГ с высоким сердечно-сосудистым риском, т. е. при наличии различных факторов риска, субклинического поражения органов-мишеней, при ишемической болезни сердца, ХСН, метаболическом синдроме, сахарном диабете, нарушениях функции почек. Эффективность АРА II в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и хорошая переносимость доказаны в ходе завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований данной группы лекарственных средств у больных различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что расширяет показания для их практического использования.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 671
Предыдущая статьяПрименение нитратов у больных с ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии
Следующая статьяТуберкулезный плеврит

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир